1
FARMACOLOGIAdei
FARMACI ANTIBLASTICI
Dr.ssa Paola Lameri - Servizio di Farmacia
Lodi, 03/02/2014; 18/03/2014
VSVS
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
1)1) IINTRODUZIONENTRODUZIONE
2) Meccanismo d’azione2) Meccanismo d’azione
3) Tossicità3) Tossicità
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
NEOPLASIA, TUMORE, CANCROindicano indistintamente la presenza di una
massa di cellule cheproliferano in modo incontrollato
e che presentano un grado più o meno elevato di fedeltà rispetto ai loro
precursori normali
NEOPLASIA: tumore che non presenta una lesione morfologica distinguibile (es Leucemia)
TUMORE: massa solida a localizzazione precisa
CANCRO: tumore maligno
2
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
creano danni irreversibili al DNA
Attivazione di onco-geni
Inattivazione di geni onco-soppressori
Inattivazione dei geni coinvolti nella riparazione del DNA
Sostanze pro cancerogene
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Soppressione di meccanismidi controllo di duplicazione cellulare
Proliferazione Proliferazione cellularecellulare
non controllatanon controllata
La terapia con chemioterapici antiblasticiè in continua espansione;
comporta dei rischi per i pazienti
e per ilpersonale professionalmente esposto
a questi farmaci
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
3
CHEMIOTERAPIA
Termine coniato all’inizio del 1900 per indicare una terapia medica che utilizza farmaci chimici di sintesi
Oggi utilizzato anche per gli antibiotici e per tutti i composti
antitumorali
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Scopi della chemioterapia
• guarire la malattia
• ridurre la possibilità di recidiva
• ridurre il volume tumorale
• prolungare la sopravvivenza (palliativa)
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Quandosi attua la chemioterapia:
• da sola• prima dell’intervento chirurgico
(neoadiuvante)
• dopo (adiuvante)
• durante la radioterapia (chemioradioterapia)
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
4
Il trattamento chemioterapico può consistere nella somministrazione
di un solo farmacooppure
di più farmaciscelti tra una gammadi circa 60 farmaci
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
La scelta del trattamento da adottare dipende da molti fattori:
• caratteristiche istologiche del tessuto neoplastico
• stadio del tumore
• condizioni cliniche del paziente
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Come si somministrano i farmaci:
• ENDOVENOSO (assorbimento completo)
• ORALE
• INTRAMUSCOLO(limitata a pochi poiché irritanti o necrotizzanti)
• SOTTOCUTE • ENDOVESCICALE• intratecale• intracavitaria• topica
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
5
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
1)1) IntroduzioneIntroduzione
2)2) MMECCANISMO ECCANISMO DD’AZIONE’AZIONE
3) Tossicità3) Tossicità
La maggior parte dei chemioterapici citotossici
agisce alterando il processo di divisione e di riproduzione
cellulare
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Il ciclo cellulareIl ciclo cellulare::
M
G1G2
S
mitosi
sintesi DNA
intervalloprereplicativo
quiescenza
intervallopremitotico
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
G0
6
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
bleomicina
vinorelbinavincristinadocetaxelpaclitaxel
AGENTI CICLO NON SPECIFICINITROSUREEcarmustinalomustina
ANTIMETABOLITImetotrexatefluorouracilefludarabinagemcitabina
asparaginasi
AGENTI CICLO SPECIFICI MA NON FASE SPECIFICI
ALCHILANTI e SIMIL-ciclofosfamideifosfamidecarboplatinocisplatinodacarbazina
ANTIBIOTICI epirubicinadoxorubicinaidarubicinamitomicinamitoxantrone
AGENTI CICLO e FASE SPECIFICI
irinotecantopotecanetoposide
Classificazione secondo l’attività sul ciclo cellulare:Classificazione secondo l’attività sul ciclo cellulare:
M
G1G2
S
G0
7
MECCANISMO D’AZIONE
interazione diretta con il DNAazione indipendente dal tempo di esposizione delle cellule,dipendente dalle concentrazioni ematiche dell’antitumorale
ev rapida morte cellulare
interferenza con la sintesi dei precursori del DNA
azione dipendente dal tempo di esposizione perché
> tempo di contatto + cellule attraversano la fasein cui la via metabolica è bloccata
infusione continua morte cellulare
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Classificazione secondo il meccanismo d’azione rilevante:
Agenti alchilanti
Antimetaboliti
Antimitotici
Antibiotici antitumorali
Ormoni antitumorali
Modificatori della risposta biologica
Antiangiogenetici
tradizionali
recenti
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Sono composti altamente reattivi, formano legami covalenti
crociati tra i due filamenti del DNA
impedendo la sintesi di DNA, RNA e proteine.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNA
AGENTI ALCHILANTI
8
CICLOFOSFAMIDE - IFOSFAMIDE - DACARBAZINA - MECLORETAMINACLORAMBUCILE - MELFALAN - BUSULFAN
PROCARBAZINA - TEMOZOLAMIDE - NITROSUREE
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNA
AGENTI ALCHILANTI
Provocano spesso alterazioni dellafunzionalità testicolare ed ovarica.
Disturbi gastrointestinali importanti. Grave mielodepressione
CICLOFOSFAMIDE - IFOSFAMIDE - DACARBAZINA - MECLORETAMINACLORAMBUCILE - MELFALAN - BUSULFAN
PROCARBAZINA - TEMOZOLAMIDE - NITROSUREE
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNA
AGENTI ALCHILANTI
CLORAMBUCILECLORAMBUCILEMELFALANMELFALAN
E’ un profarmaco la cui attivazione richiedediversi passaggicon formazione di metaboliti tossici.
Tossicità dose-limitante: neutropeniaNausea e vomito anche importanti. Alopecia reversibile
(ricrescita con colore e consistenza diversa)Cistite emorragica. EV-OS
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNA
AGENTI ALCHILANTI
CICLOFOSFAMIDECICLOFOSFAMIDE
9
COMPOSTI DEL PLATINO
Escreto principalmente dal rene è altamente nefrotossico, richiede massiccia idratazione. Nausea e vomito marcati. Ototossicità anche irreversibile
EV
Agiscono con meccanismo simile a quello degli alchilanti
Non utilizzare dispositivi contenenti alluminio
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNA CISPLATINOCISPLATINO
COMPOSTI DEL PLATINO
CARBOPLATINO : analogo al cisplatino, meno nefrotossico più mielotossico. EV
OXALIPLATINO : ottimo sinergismo con il 5-fluorouracile nel carcinoma colon-retto. Neuropatia periferica.
EV
Agiscono con meccanismo simile a quello degli alchilanti
Non utilizzare dispositivi contenenti alluminio
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNA CARBOPLATINOCARBOPLATINOOXALIPLATINOOXALIPLATINO
INIBITORI DELLA TOPOISOMERASI
Topoisomerasi I e II sono enzimi che rompono e ricongiungono i filamenti di DNA durante la duplicazione.
Gli inibitori bloccando tale attività, impediscono la sintesi del DNA.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNATOPOTECANTOPOTECANIRINOTECANIRINOTECANETOPOSIDEETOPOSIDE
10
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
EPIRUBICINA, DOXORUBICINA, DAUNORUBICINAchiamate anche ANTRACICLINEsono antibiotici citotossici. EV Cardiotossicità e mielotossicità effetti gastrointestinali, anoressia, alopecia, infezioni. Lo stravaso può causare grave danno tissutale
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNADOXORUBICINADOXORUBICINADAUNORUBICINADAUNORUBICINAEPIRUBICINAEPIRUBICINAMITOMICINAMITOMICINA
BLOCCO SINTESIDNA e RNA
INIBITORI DELLA TOPOISOMERASIe INTERCALANTI DEL DNA
EPIRUBICINA EPIRUBICINA effeff.collaterali.collaterali
Somministrazione endovescicalesolo una piccola percentuale del principio attivo viene riassorbita dopo
instillazione endovescicale
� infiammazione della vescica
� sensazione di bruciore e evacuazione frequente (pollachiuria)
� ematuria, poliuria
� problemi di cateterizzazione (l'ostruzione uretrale causata da l'ostruzione uretrale causata da grossi tumorigrossi tumori intravescicaliintravescicali))
� cistite chimica o batterica
BCGBCG ((Bacillo Bacillo Calmuette GuerinCalmuette Guerin))
effeff.collaterali.collaterali
Somministrazione endovescicaleCirca il 90% manifesta sintomi irritativi locali a carico della Circa il 90% manifesta sintomi irritativi locali a carico della vescica.vescica.
�� pollachiuriapollachiuria e disuriae disuria
�� cistite e reazioni infiammatorie tipiche (granulomi) cistite e reazioni infiammatorie tipiche (granulomi)
�� malessere, rialzo termico lievemalessere, rialzo termico lieve--medio e/o sintomimedio e/o sintomi similsimil--influenzali influenzali (febbre, brividi, malessere e mialgia). Questi sintomi compaiono(febbre, brividi, malessere e mialgia). Questi sintomi compaiono in in genere entro 4 ore dopogenere entro 4 ore dopo l'instillazionel'instillazione e durano per 24e durano per 24--48 ore.48 ore.
Tuttavia, spesso, non è possibile distinguere queste semplici reTuttavia, spesso, non è possibile distinguere queste semplici reazioni azioni
febbrili da un'incipiente infezione sistemica da BCG e in tal cafebbrili da un'incipiente infezione sistemica da BCG e in tal caso il so il
trattamento antitrattamento anti--tubercolare può essere indicato.tubercolare può essere indicato.
�� i sintomi scompaiono entro 2 giorni dopoi sintomi scompaiono entro 2 giorni dopo l'instillazionel'instillazione e la cistite e la cistite non richiede trattamento. Durante il trattamento di mantenimentonon richiede trattamento. Durante il trattamento di mantenimentocon BCG, i sintomi di cistite possono essere più pronunciati e con BCG, i sintomi di cistite possono essere più pronunciati e duraturi.duraturi.
11
MitomicinaMitomicina effeff.collaterali.collaterali
Somministrazione endovescicalesolo una piccola percentuale del principio attivo viene riassorbita dopo
instillazione endovescicale
�� contrazione della vescica , calcinosi, perforazione della vesciccontrazione della vescica , calcinosi, perforazione della vescica, a, necrosi della vescica e necrosi del penenecrosi della vescica e necrosi del pene
�� disuria e poliuriadisuria e poliuria
MitomycinMitomycin C deve essere pertanto iniettata con cautelaC deve essere pertanto iniettata con cautela
Strutturalmente simili a precursori metabolici richiesti nella biosintesi degli acidi nucleici, interferiscono nel processo di produzionedelle basi azotate necessarie per la sintesi di DNA e RNA.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
ANTIMETABOLITI
Danno diretto al DNA
Sintesi delle purine Sintesi delle pirimidine
Ribonucleotidi
Deossiribonucleotidi
DNA
RNA
PROTEINE
ANALOGHIANALOGHI
ACIDO FOLICOACIDO FOLICO
ANALOGHIANALOGHI
PURINICIPURINICI
ANALOGHIANALOGHI
PIRIMIDINICIPIRIMIDINICI
ANALOGHIACIDO FOLICO
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
ANTIMETABOLITI
Danno diretto al DNA
12
METOTREXATE
Effetti tossici: mielotossicità,danni importanti a livello gastroenterico(mucosite, diarrea, sanguinamento)induzione di aborti nel I trimestre di gravidanza.
ANTIDOTO: folato ridotto (acido folinico)
EV-OS-IM-INTRATECALE-ENDORACHIDEA
Immodificato nelle urine 40-90%
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Danno diretto al DNAMETOTREXATEMETOTREXATEPEMETREXEDPEMETREXEDRALITREXEDRALITREXED
indicazioni oncologicheindicato nell‘artrite reumatoide,artrite psoriasica.
ANALOGHIPURINICI/PIRIMIDINICI
FLUOROURACILE
simile alla base uracile (RNA) e timina (DNA).Agisce nella fase S del cicloquindi anche in protocolli che prevedono l’I.C.
Effetti tossici: mielodepressione,mucosite e diarrea (anche fulminante)a secondo dello schema
EV - Topico
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
ANTIMETABOLITI
Danno diretto al DNA
CAPECITABINA
è un precursore della forma citotossica del 5-fluorouracile attivata attraverso diversi sistemi enzimatici.
Interferisce con la sintesi DNA e RNA, con la sintesi delle proteine
portando a morte cellulare
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
ANALOGHIPURINICI/PIRIMIDINICI
ANTIMETABOLITI
Danno diretto al DNA
13
ANALOGHIPURINICI/PIRIMIDINICI
5 FLUOROURACILE - FLOXURIDINA - CITARABINA
TEGAFUR - GEMCITABINA - CAPECITABINA
MERCAPTOPURINA - TIOGUANINA - PENTOSTATINA
CLADRIBINA - FLUDARABINA
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
ANTIMETABOLITI
Danno diretto al DNA
ANALOGHIPURINICI/PIRIMIDINICI
5 FLUOROURACILE - FLOXURIDINA - CITARABINA
TEGAFUR - GEMCITABINA - CAPECITABINA
MERCAPTOPURINA - TIOGUANINA - PENTOSTATINA
CLADRIBINA - FLUDARABINA
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
ANTIMETABOLITI
Danno diretto al DNA
Il fuso mitoticoIl fuso mitotico
prevengono la formazioneo bloccano la funzione
del fuso mitoticoportando a morte la cellula.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
AntimitoticiAntimitotici
14
AntimitoticiAntimitotici
VINCRISTINA - VINBLASTINAVINDESINA - VINORELBINA
sono alcaloidi estratti dalla Pervinca
ALCALOIDI DELLA VINCA
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
PACLITAXEL - DOCETAXELderivati da specie diverse di Taxus.
Effetto tossico limitante: neutropenia.Danno spesso reazioni di ipersensibilità.
Incompatibili con il PVC.
TASSANI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
AntimitoticiAntimitotici
Chemioterapia tradizionaleChemioterapia tradizionale�meccanismo d’azione citotossico�danneggiano il DNA di tutte le cellule in maniera ASPECIFICA�danneggiano anche le cellule normali che si che si moltiplicano attivamente moltiplicano attivamente e soprattutto:
MUCOSAMUCOSA DELL'APPARATO DIGERENTE:DELL'APPARATO DIGERENTE:
MIDOLLO OSSEO:MIDOLLO OSSEO:
BULBI PILIFERI:BULBI PILIFERI:
Tutti gli effetti collaterali sopra menzionati, compresa la caduTutti gli effetti collaterali sopra menzionati, compresa la caduta dei capelli, ta dei capelli, sono reversibili, cioè passano completamente al termine del tratsono reversibili, cioè passano completamente al termine del trattamento.tamento.
nausea, vomito,nausea, vomito,diarrea, diarrea, mucositemucosite
anemia,anemia,diminuzione dei globuli bianchi e piastrinediminuzione dei globuli bianchi e piastrine
caduta dei capellicaduta dei capelli
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
15
La maggior parte dei nuovi farmaci antitumorali agisce con meccanismi
completamente innovativi.
Nascono da un approccio farmacogenomico: dalla scoperta della struttura alterata viene individuata una terapia personalizzata.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
NUOVI FARMACI ANTITUMORALINUOVI FARMACI ANTITUMORALI
Sono molecole in grado di colpire preferenzialmente,se non addirittura esclusivamente, le cellule maligne.
La farmacogenomica consente di mettere a punto farmaci dotati di maggiore specificità, bassa tossicità ed aumento dell’indice terapeutico.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Farmaci a bersaglio molecolareFarmaci a bersaglio molecolare ((Target Target therapytherapy))
Il bersaglio può essereun recettore presente sulla superficie o all’interno della cellula neoplastica
Farmaci a bersaglio molecolareFarmaci a bersaglio molecolare ((Target Target therapytherapy))
�‘farmaci intelligenti’ selettivi su meccanismi tipici delle cellule tumorali�possono essere somministrati anche per periodi prolungati con effetti tossici cumulativi e poco conosciuti soprattutto nel lungo periodo.
Strettamente monitorati e sorvegliati sul piano delle tossicitàStrettamente monitorati e sorvegliati sul piano delle tossicitàfinché sono inclusi in studi di registrazione finché sono inclusi in studi di registrazione
Tossicità in parte comuni a quelli dei chemioterapici tradizionali,e in parte peculiari a seconda del recettore interessato
TOSSICITA’ CUTANEA TOSSICITA’ CUTANEA
CARDIOTOSSICITA’CARDIOTOSSICITA’
Anticorpi Anticorpi monoclonalimonoclonali che inibiscono che inibiscono EGFREGFR((fattore crescita epidermico espresso sulla superficie di alcuni tipi di tumore ma anche su cellule della cute)
Associata a inibitori del VEGFAssociata a inibitori del VEGF
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
16
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
IL FARMACO GIUSTO IL FARMACO GIUSTO ALLA DOSE GIUSTA PER ALLA DOSE GIUSTA PER IL PAZIENTE GIUSTOIL PAZIENTE GIUSTO
Il potenziale della Il potenziale della farmacogenomicafarmacogenomicaMedicina predittiva e terapia personalizzataMedicina predittiva e terapia personalizzata
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Profilo genetico per:risposta favorevolePrognosi favorevole Profilo genetico per:
risposta NON favorevolePrognosi NON favorevole
Profilo genetico per:tossicità aumentata
TRATTAMENTO CON FARMACI
A DOSI CONVENZIONALI
TRATTAMENTO CON FARMACI CONVENZIONALI
A DOSI NON STANDARDO FARMACI ALTERNATIVI
Anticorpi monoclonali
TRASTUZUMAB: carcinoma mammario HER2+
RITUXIMAB: linfoma non-Hodgkin CD 20 +
CETUXIMAB: carcinoma del colon-retto (espressione del recettore per il fattore di crescita epidermico (EGFR) e con gene KRAS non mutato (wild-type) GEFITINIB: NSCLC mutazione attivante l'EGFR-TK
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
17
Farmaci antiangiogenetici
Inibiscono la vascolarizzazione del tumore, l’apporto di nutrienti ed ossigeno
alla massa tumorale risulta ridottae quindi la crescita inibita.
• TALIDOMIDE
• BEVACIZUMAB
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
1)1) IntroduzioneIntroduzione
2) Meccanismo d’azione2) Meccanismo d’azione
3) 3) TTOSSICITA’OSSICITA’
ChemioterapiaChemioterapiatradizionaletradizionale
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
I farmaci I farmaci citotossicicitotossici non riescononon riesconoa distinguere traa distinguere tra
il DNA di una cellula maligna eil DNA di una cellula maligna eil DNA di una cellula normaleil DNA di una cellula normale
18
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
I farmaci I farmaci citotossicicitotossici non riescononon riesconoa distinguere traa distinguere tra
il DNA di una cellula maligna eil DNA di una cellula maligna eil DNA di una cellula normaleil DNA di una cellula normale
PRIMA DOPO
AGEN
TE
AGEN
TE
CITO
TOSS
ICO
CITO
TOSS
ICO
DANNI AL
DANNI AL DNADNA
ELEVATA TOSSICITA’ELEVATA TOSSICITA’VERSO TUTTI I TESSUTIVERSO TUTTI I TESSUTI
IN RAPIDA PROLIFERAZIONEIN RAPIDA PROLIFERAZIONE
• midollo osseo
• tessuto epiteliale
• follicoli dei capelli
• apparato riproduttivo
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
M
G1G2
S
I farmaci I farmaci citotossicicitotossici non riescononon riesconoa distinguere traa distinguere tra
il DNA di una cellula maligna eil DNA di una cellula maligna eil DNA di una cellula normaleil DNA di una cellula normale
DEPRESSIONE DEL MIDOLLO OSSEO
La mieolosoppressione èla complicazione più importantee spesso il principale fattore dose-limitante.
Eccezioni: vincristina e bleomicinaLeucopenia nadir 10-14 giorni,
recupero entro 21,normalità 28 giorni.
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
19
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
DEPRESSIONE DEL MIDOLLO OSSEOIn maniera più o meno selettiva, tutte e tre le linee ematopoietiche sono compromesse:
• globuli rossi, • globuli bianchi
• piastrine
MIDOLLO OSSEO EMOPOIETICOneutrofiliT1/2 6-8 ore
piastrineT1/2 5-7 giorni
globuli rossiT1/2 50-65 giorni
NEUTROPENIA TROMBOCITOPENIA ANEMIA
INFEZIONI EMORRAGIE
HAND-FOOTSYNDROME
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
TOSSICITA’ VERSO IL TESSUTO EPITELIALE
STOMATITEDA AraC
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
TOSSICITA’ VERSO IL TESSUTO EPITELIALE
20
ALOPECIA
Ridotta con:epirubicina, fluorauracile, mitoxantrone, vinorelbina
Grave con:ciclofosfamide, doxorubicina, paclitaxel, vincristina
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
TOSSICITA’ AI FOLLICOLI PILIFERI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
TOSSICITA’ VERSO L’APPARATO RIPRODUTTIVO
Riguarda pazienti che effettuano cicli chemioterapici in età riproduttiva
Le ovaie sono costituite da una riserva di follicoli primari non rinnovabili e da stromaLa chemioterapia produce danni alle ovaie associati a:• marcata perdita di follicoli primari• fibrosi dello stroma
RIDOTTARIDOTTARISERVA RIPRODUTTIVARISERVA RIPRODUTTIVA
EFFETTIEFFETTIENDOCRINIENDOCRINI
IRREGOLARITA’ MESTRUALIIRREGOLARITA’ MESTRUALI--AMENORREAAMENORREAMENOPAUSA PRECOCE MENOPAUSA PRECOCE
INFERTILITA’INFERTILITA’
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
TOSSICITA’ VERSO L’APPARATO RIPRODUTTIVO
Riguarda pazienti che effettuano cicli chemioterapici in età riproduttiva
In parte deriva dalla pregressa patologia tumorale che causa alterazione della funzione gonadica attraverso:• alterazioni ormonali• alterazioni metaboliche• stress - malnutrizione - febbre
I farmaci chemioterapiciad azione diretta sul DNA portano a
danneggiamento del materiale genetico
AUMENTO PROBABILITA’ DI AUMENTO PROBABILITA’ DI INFERTILITA’INFERTILITA’
21
FARMACI MAGGIORMENTE IMPLICATI:FARMACI MAGGIORMENTE IMPLICATI:agenti alchilanti, antimetaboliti, nitrosouree
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
TOSSICITA’ VERSO L’APPARATO RIPRODUTTIVO
Riguarda pazienti che effettuano cicli chemioterapici in età riproduttiva
Oktaya and Sonmezer,Current Opinion in Obstetrics and Gynecology2008, 20:408–415
Dohle,International Journal of Urology2010, 17:327–331
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
I FARMACI CHEMIOTERAPICI INDUCONO
NAUSEA e VOMITO
Potenziale Potenziale emetizzanteemetizzante dei principali farmaci antitumorali dei principali farmaci antitumorali usati singolarmenteusati singolarmente
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Molto alto(>90%)
Alto(60-90%)
Moderato(30-60%)
Basso(<30%)
cisplatino carboplatino adriamicina bleomicina
dacarbazina ciclofosfamide epirubicina docetaxel
citarabina* ifosfamide etoposide
ciclofosfamide* mitomicina fluorouracile
melfalan* mitoxantrone irinotecan
topotecan paclitaxel
vinblastina
vinorelbina* ad alte dosi
22
Farmaco Insorgenza(ore)
Durata(ore)
adriamicina 1-3 4-24
carboplatino 1-6 4-24
ciclofosfamide 4-8 4-24
cisplatino 1-4 12-96
citarabina 1-3 3-8
dacarbazina 1-3 1-8
etoposide 3-8 1-4
fluorouracile 3-6 2-12
ifosfamide 2-3 4-24
mitomicina 1-2 3-4
mitoxantrone 2-6 6-24
paclitaxel 4-8 1-2
Insorgenza e durata dell’emesi
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
1)1) IntroduzioneIntroduzione
2) Meccanismo d’azione2) Meccanismo d’azione
3) 3) TTOSSICITA’OSSICITA’
VSVS
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
VSVS
GLI EFFETTI TOSSICICUI VA INCONTRO UN PAZIENTE ONCOLOGICO
NON DEVONONON DEVONOESSERE CONFUSI CON I RISCHI
CUI SONO SOGGETTIGLI OPERATORI CHE MANIPOLANO
23
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Enorme distanza trale dosi terapeutiche
e quelle derivatedall’esposizione professionale
Campioni positivi di farmaci aerodispersie manifestazioni tossiche negli operatori sono sempre riferite alla inosservanza di
procedure di sicurezza
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
CDC (http://www.cdc.gov/)
24
POSSIBILI EFFETTIdell’ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
EFFETTI ACUTI
• dermatiti
• reazioni di tipo allergico
• perdita di capelli
• mal di testa
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
POSSIBILI EFFETTIdell’ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
EFFETTI CRONICI
• effetti sul fegato, rene, sistema immunitario
• effetti sulla capacità riproduttiva
• cancerogenesi
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
POSSIBILI EFFETTIdell’ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N°3 Anno 2002
Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo
Il questionario, autocompilato, si prefiggeva di rilevare:• la percezione del rischio dell’esposizione professionale,• il grado di conoscenza della pericolosità delle sostanze
presenti in ambito ospedaliero,• nel caso di contaminazioni accidentali, le modalità
dell’incidente, le protezioni utilizzate e il nome dei farmaci antiblastici con cui si era entrati in contatto
Lo studio si proponeva di verificare se nella pratica lavorativa si verificassero incidenti con CA.
Indagine postale che ha coinvolto un campione casuale di infermieri ospedalieri di Roma e di Viterbo.
25
POSSIBILI EFFETTIdell’ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N°3 Anno 2002
Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo
Tra i 511 infermieri che hanno partecipato allo studio, 270 (52,8%) hanno riferito di fare uso professionale di sostanze antiblastiche e 53 (19,6%) hanno dichiarato di avere subìto contaminazioni accidentali da antiblastici.
Gli infermieri contaminati accidentalmente svolgevano perlopiù mansioni a diretto contatto con gli antiblastici, non solo durante le fasi di allestimento, distribuzione e somministrazione, ma anche nel corso di attività a rischio indiretto di contaminazione, come la sostituzione della biancheria, la pulizia dei locali adibiti alla manipolazione e allo smaltimento dei rifiuti contaminati.
POSSIBILI EFFETTIdell’ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N°3 Anno 2002
Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo
Gli incidenti riportati dagli infermieri sono avvenuti per contatto con il farmaco, durante la preparazione e/o la somministrazione, per rottura del flacone, della siringa o dei guanti di protezione o per la fuoriuscitadel liquido dalla valvola del gocciolatore della flebo; in un solo caso per il cattivo funzionamento della cappa.
POSSIBILI EFFETTIdell’ESPOSIZIONE PROFESSIONALE
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Petrelli, Contaminazioni accidentali da antiblastici in ambiente lavorativo, Notiziario dell’Istituto Superiore di Sanità Vol 15 N°3 Anno 2002
Studio italiano condotto da ISS sugli ospedali di Roma e Viterbo
La maggior parte dei rispondenti ha lavato la parte dopo il contatto; 5 hanno riferito di aver riportato: ecchimosi sottounguale e scollamento dell’unghia, cheratocongiuntivite, escoriazione cutanea, eritema del dorso della mano, danno anatomo-funzionale permanente a un dito della mano.
26
I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
IARC (http://www.iarc.fr)
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
IARC (http://www.iarc.fr)
I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’
NTP (http://ntp.niehs.nih.gov/)
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
27
NTP (http://ntp.niehs.nih.gov/)
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
CCTN (http://www.iss.it/bdca/)
Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
CCTN (http://www.iss.it/bdca/)
Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
28
CCTN (http://www.iss.it/bdca/)
Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
CCTN (http://www.iss.it/bdca/)
Commissione Consultiva Tossicologica Nazionale
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
Esposizione professionale a chemioterapici antiblastici:rischi per la riproduzione e strategie per la prevenzione
ISTITUTO SUPERIORE DI SANITÀ, a cura di Grazia Petrelli e Silvana Palmi, Rapporti ISTISAN 02/16, 2002
I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’
29
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’
Gruppo 1: cancerogeni per l'uomo
BusulfanCiclofosfamideClorambucilEstrogeniMelphalanMOPPTreosulfan
Gruppo 2: probabilmente cancerogeni per l'uomo
· con maggior evidenzaAdriamicinaBCNU (carmustina)CisplatinoCCNU (lomustina)ProcarbazinaCitarabina
Fosfinsolfuro (Tiotepa)
· con minore evidenzaBleomicinaDacarbazinaDaunomicina
FARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICIFARMACOLOGIA DEI FARMACI ANTIBLASTICI
I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI I CHEMIOTERAPICI ANTIBLASTICI SONO STATI VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’VALUTATI PER LA LORO CANCEROGENICITA’
Top Related