Farmaci del sistema nervoso autonomo
Farmaci colinergici
Esercitano i loro effetti farmacologici sul sistema nervosoparasimpatico che utilizza Acetilcolina come mediatore chimico
L’acetilcolina (Ach) è rilasciata a livello sinaptico e interagisce con unospecifico recettore post-sinaptico
muscolatura liscia
muscolatura cardiaca
ghiandole esocrine
L’acetilcolinesterasi è l’enzima responsabile della degradazione di Achin acetato e colina
Il sistema nervoso parasimpatico innerva :
Farmaci del sistema nervoso autonomo
Farmaci colinergici
La stimolazione del sistema nervoso parasimpatico provoca:
contrazione muscolatura liscia del tratto gastrointestinale, urinario, edell’occhio
rilassamento muscolatura liscia vascolare Vasodilatazione
Farmaci del sistema nervoso autonomo
Agenti colinomimetici Agonisticolinergici
Agiscono direttamente sui recettori colinergici
Inibitori
dell’acetilcolinesterasi
Agenti
parasimpaticolitici
Composti che bloccano o inibisconole risposte del sistema nervoso
parasimatico
Recettori colinergici
• L’acetilcolina liberata nello spazio presinapticointeragisce con i recettori colinergici
• Esistono due classi recettoriali principali
Muscarinici
nicotinici
Recettori colinergici
RecettoreMuscarinico
• Presente a livello del SNC, dellamembrana del surrene, a livello deigangli autonomi e della placcamotrice
M3
M1 localizzate sulle membrane presinaptiche, neigangli autonomi e nel cervello
M2 localizzate sulle membrane postgangliari delsistema nervoso autonomo
?
Recettori colinergici
• Presente a livello del SNC, dellamembrana del surrene, a livello deigangli autonomi e della placcamotrice
RecettoreMuscarinico
• Sono recettori accoppiati a proteine G
Acetilcolina
Effettore
II
messaggero
Recettori colinergici
• Glicoproteina costituita da 4subunità distinte:α, β, γ, δ. Lastruttura del recettore è di tipopentamerico
RecettoreNicotinico
• Sono recettori classificati come recettori a canale ionico ad accessocontrollato dal ligando
• Regola il passaggio di ioni K+ e Na+
Agonisti muscarinici
L’interazione di questi farmaci con il recettoremuscarinico provoca:
•Contrazione muscolatura liscia
•vasodilatazione
•Aumento delle secrezioni ghiandolari
• Diminuzione ritmo e forza dicontrazione del cuore
H3C
O
ON
CH3CH3
CH3Acetilcolina
H2N
O
ON
CH3CH3
CH3Carbacolo
H3C
O
O
CH3N
CH3CH3
CH3Metacolina
Agonisti muscarinici
• L’enantiomero S è potente come l’acetilcolina,mentre l’enantiomero R è circa 20 volte menopotente
Relazioni struttura-attività
• L’idrolisi dell’isomero S da partedell’acetilcolinesterasi è più lenta rispetto a quelladell’acetilcolina
• L’isomero R non è idrolizzato dall’acetilcolinesterasi ma è un debole inibitorecompetitivo di questo enzima.
• La durata d’azione è più lunga di quella dell’Ach.
Modifica spaziatore etilenico
H3C
O
O
CH3N
CH3CH3
CH3Metacolina
Agonisti muscarinici
Modifica del gruppo acetossilico
H2N
O
ON
CH3CH3
CH3Carbacolo
• La sostituzione del gruppo acetossilico dell’Ach,con un raggruppamento resistente all’idrolisi
Azione farmacologica
Stabilità chimica
• Limitato al trattamento del glaucoma a causa del suo assorbimento pocoprevedibile
• Potente agonista colinergico con attivitàmuscarinica e nicotinica
SAR degli agonisti muscarinici
Tra l’atomo di ossigeno e quello di azoto dovrebbe esserci uno spaziatore di 2atomi di carbonio
L’attività è maggiore se i sostituenti alchilici sull’azoto sono dei metili
La molecola deve possedere un atomo di azoto capace di portare una caricapositiva (sale di ammonio quaternario)
Deve essere presente un ossigeno di tipo estereo capace di partecipare allaformazione di legami a idrogeno
ON R2
R1
R3
O
R
Sintesi acetilcolina
HOBr
H3CN
CH3
CH3+ HON
CH3CH3
CH3Br-
H3C
O
ON
CH3CH3
CH3 Br-
Ac2O
Sintesi carbacolo
HOCl
Cl
O
Cl+ Cl
O
OCl
H2N
O
OClNH3
H2N
O
ON
CH3CH3
CH3 Cl-
N(CH3)3
Inibitori dell’acetilcolinesterasi
Questi farmaci interferiscono con il meccanismo di terminazione dell’azionedel neurotrasmettitore.
Meccanismo d’azione dell’acetilcolinesterasi
Ach nel sito attivodell’acetilcolinesterasi
Idrolisi del legameestereo
Idrolisi dell’enzima cherigenera la forma iniziale
Il residuo amminoacidico che reagisce con il carboniocarbonilico è una serina
Inibitori reversibili dell’AchE
Sono composti capaci di acilare AchE (intermedio più stabilerispetto a quello con l’Ach) ma ancora capaci di dare rigenerazioneidrolitica
Sono substrati che si legano all’AchE con maggiore affinitàrispetto all’Ach, ma incapaci di reagire con l’enzima
Arilcarbammati (esteri dell’acido carbammico con fenoli)
Presentano una migliore affinità per l’AchE
Sono più efficaci
rispetto agli alchilcarbammati...
Inibitori reversibili dell’AchE
Sono composti capaci di acilare AchE (intermedio più stabilerispetto a quello con l’Ach) ma ancora capaci di dare rigenerazioneidrolitica
Neostigmina
Lento
Arilcarbammati
NH3C CH3CH3
O N
O
CH3
CH3
Neostigmina
N
CH3
O N
O
CH3
CH3
Piridostigmina
• Usata per il trattamento della miastenia grave
• E’ inattivo a livello centrale
• La distanza tra l’estere e il gruppo ammonicoquaternario è circa la stessa di quella trovata perl’Ach
• Sono inibitori reversibili
Sintesi neostigmina
OH
OH
OH
NH3C CH3
NH(CH3)2
∆ , PN
CH3
H3C
O
Cl+
CH3Br
NH3C CH3CH3
O N
O
CH3
CH3
Neostigmina
N
O
H3C CH3
N
O
CH3
CH3
Inibitori irreversibili dell’AchE
Sono composti capaci di agire come substrati dell’AchE e di dare unenzima acilato più stabile all’idrolisi di un estere carbossilico
Gli esteri fosforici sono più stabili all’idrolisi di molte ammidi.
‘invecchiamento’
Questi composti agisconosecondo lo stessomeccanismo degli inibitoricarbammici con ladifferenza che lascianol’enzima esterificato
Inibitori irreversibili dell’AchEE’ la scissione idrolitica del legamefosfoestereo che avviene quando l’AchE èancora fosforilata; questo porta allaformazione di un fosfato anionico che risultameno suscettibile di essere ulteriormenteidrolizzato
Invecchiamento
OR
OR
O--O
RO
RO
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