Evaristo Ettorre

Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Nefrologiche, Respiratorie,

Anestesiologiche e Geriatriche, Policlinico Umberto I

Università “Sapienza” Roma

X Congresso Sezione SIMI Lazio Molise

La malattia di Alzheimer:

ieri oggi e domani

• Nel 2015 ci sono nel mondo 46,8 milioni di persone affette da demenza. Questa cifra è destinata quasi a raddoppiare ogni 20 anni, fino a raggiungere 74,7 milioni di persone nel 2030 e 131,5 milioni nel 2050.

•I costi globali della demenza sono cresciuti da 604 miliardi di dollari nel 2010 a 818 miliardi di dollari nel 2015, registrando quindi un aumento del 35,4%.

•I costi medici diretti rappresentano circa il 20% dei costi globali dellademenza, mentre i costi dell’assistenza formale e di quella informalerappresentano ciascuno il 40% del totale.

•Il 58% di tutte le persone con demenza vive attualmente in paesi classificatidalla Banca Mondiale come paesi a reddito medio o basso.

• Sono oltre 9,9 milioni all’anno i nuovi casi di demenza, vale a dire un nuovocaso ogni 3,2 secondi.

EPIDEMIOLOGIA

Il maggior fattore di rischio associato all'insorgenza delle

demenze è l'età.

Rapporto Moody’s 2015

EPIDEMIOLOGIA

Nonostante le preoccupanti stime su un'esplosione dei casi di demenza, il

rischio di sviluppare la malattia sembra essere in calo di ben il 20% ogni

dieci anni. Tra i fattori, non del tutto chiariti, sembra esserci l’aumento

dell'istruzione.

EPIDEMIOLOGIA

IPOTESI AMILOIDEA

EZIOPATOGENESI

Questo "paradigma" ha le sue

origini nelle forme autosomiche

dominanti della malattia,

riscontrabili nell'1-2% di tutti i

casi.

Queste forme ereditate sono

associate a mutazioni che

bloccano l'espressione dei geni

che codificano per la proteina

precursore dell'amiloide (APP),

o per gli enzimi proteolitici che

agiscono sull'APP (ad esempio

la presenilina 1 e la presenilina

2).

Tali mutazioni risultano poi

associate ad un aumento della

produzione di Aß con

conseguente comparsa precoce

(early-onset) della malattia,

come si verifica tipicamente

IPOTESI VASCOLARE

EZIOPATOGENESI

IPOTESI IMMUNO-INFIAMMATORIA-

INFETTIVOLOGICA

EZIOPATOGENESI

principali agenti infettivi potenzialmente coinvolti nell’ AD :

Infezioni fungine del SNC

HSV-1

Malattie da prioni

Chlamydophila Pneumoniae

HIV

Toxoplasma

Viroidi

Virus epatotropi

Cytomegalovirus

Criteri diagnostici e timing terapeutico

Criteri NIA-AA (2011): introduzione dei BIOMARKERS nel percorso diagnostico.

Criteri di NINCDS-ADRDA (1984) e Dubois (2007): la malattia inizia con la comparsa dei segni clinici.

DIAGNOSI

In un modello ipotetico, la positività per

alcuni biomarcatori precede l’esordio clinico

dell’AD.

DIAGNOSI

Marigliano V, Gualdi G, Servello A, Marigliano B, Volpe LD, Fioretti A, Pagliarella M, Valenti M,

Masedu F, Di Biasi C, Ettorre E, Fusetti M 2014

OBIETTIVO:L’ obiettivo di questo studio pilota è stato quello di verificare il ruolo dei test olfattometrici e della risonanza magnetica volumetrica dell’ ippocampo nel predire la conversione da MCI a demenza conclamata.

DIAGNOSI

Ippocampo normaleIppocampo atrofico

OBIETTIVO: La disfunzione olfattiva è presente sin dalle prime fasi della malattia di Alzheimer(AD). In pazienti affetti da AD, la perdita di valore olfattivo è stata correlata con l'atrofia dialcune strutture del sistema olfattivo, ma il ruolo del bulbo olfattivo rimane poco chiaro.Lo scopo del nostro lavoro è quello di verificare se i pazienti affetti da AD mostrano unariduzione statisticamente significativa del volume medio del bulbo olfattivo (OBV) rispetto aisoggetti sani.

DIAGNOSI

Diagnosi precoce di AD

implicazioni etiche,

implicazioni di sanità pubblica,

sostenibilità economica per i RCTs

Uso dei biomarcatori

quanto è realistico un utilizzo ad ampio raggio nei setting clinici?

necessità di ulteriore standardizzazione dei risultati

invasività delle procedure (rachicentesi)

DIAGNOSI

La terapia della demenza di

Alzheimer

Passato: trattamenti sintomatici

Presente: farmaci che modificano il decorso della malattia → studi clinici recenti ed in corso di sviluppo

Futuro: necessità di rivedere l’approccio terapeutico alla malattia

TERAPIA

1995 1996 1997 1998 20001999 2001

1993 1997 2000 2001

Tacrine

(Cognex)Donepezil

(Aricept)Rivastigmina

(Exelon)

Galantamina

(Reminyl)

Sviluppo dei farmaci per l’AD:

passatoL’ipotesi colinergica ha dominato durante gli anni ‘80 e

’90

I farmaci sono stati testati nella demenza conclamata o

nell’MCIAcetylcholinesterase Inhibitor Development

TERAPIA

Presente: “Nuovi farmaci”

Prevenzione secondaria e terziaria:

disease-modifying drugs

TERAPIA

Stone. et al. Frontiers in Alzheimer's disease therapeutics. 2011

TERAPIA

Diversi potenziali target terapeutici:

neurotrasmissione, alterazione ed accumulo di

proteine patologiche (tau e amiloide),

infiammazione, stress ossidativo, etc.

Sviluppo di farmaci prevalentemente basati sulle

ipotesi colinergica ed amiloidea

TERAPIA

Terapie attuali : problemi aperti

Farmaco sbagliato?

Dosaggio sbagliato?

Terapia tardiva?

Popolazione troppo

eterogenea?

Metodologia degli RCTs

(es. obiettivi)

Mancato riconoscimento

dei principali elementi

eziopatogenetici (target

sbagliato)

TERAPIA

Sviluppo dei farmaci per l’AD: nel

futuro? Utilizzo di terapie di associazione

La complessità delle patologie neurodegenerative ha

ormai dimostrato che è impensabile il binomio un

target-un farmaco; così come nel campo

dell’oncologia, i trattamenti dovranno comprendere

un cocktail di sostanze, ognuna con un diverso

bersaglio, che agiscano in sinergia tra loro ed in

sincronia con ogni fase specifica della malattia .

Attualmente viene già associato l’uso degli AChEI

con memantina, grazie ai distinti meccanismi

d’azione ed alla buona tollerabilità degli effetti

collaterali.THE NEURORECEPTORIAL NETWORK IN THE MECHANISM OF ACTION OF THE

PHARMACOLOGIC THERAPHY OF THE DEMENTIAS: LIMITS AND PERSPECTIVES

E. Ettorre, A. Vulcano, P. Andreozzi, G. Viscogliosi, A. Servello

TERAPIA

Nel 2000, col progetto CRONOS sono stati definiti i centri specialistici dedicati alla

diagnosi e all’assistenza per l’Alzheimer, denominati UVA, Unità di Valutazione

Alzheimer

L’Indagine nazionale sulle caratteristiche di UVA, Centri diurni, Residenze

sanitarie assistenziali, assistenza domiciliare integrata nel nostro Paese,

affidata dal Ministero al Centro nazionale di epidemiologia, sorveglianza e

promozione della salute, dell’Istituto Superiore di Sanità,ha censito in tutta Italia 554

UVA, 668 strutture semiresidenziali e 919 residenziali: ora i ricercatori stanno

analizzando le schede predisposte per ciascuna tipologia, per individuare prestazioni

fornite, modalità di accesso, utenti seguiti, risultati clinici e sociali.

Dopo nove anni, i risultati somigliano a quelli registrati nel 2006, quando un quarto

delle UVA era aperto una sola volta a settimana». Inoltre, stando ai dati preliminari

dell’indagine, su 95 UVA esaminate finora, il 27,3 per cento ha solo il geriatra, il 26,3

per cento solo un neurologo e appena il 6,3 per cento offre una combinazione

multidisciplinare di specialisti.

ASSISTENZA

ASSISTENZA

Programmi di prevenzione

Diagnosi precoce

Terapie di associazione

Implementazione

dell’assistenza

CONCLUSIONI

Il futuro dell’ Alzheimer…ad oggi

Evaristo Ettorre

Dipartimento di Scienze Cardiovascolari, Nefrologiche, Respiratorie,

Anestesiologiche e Geriatriche, Policlinico Umberto I

Università “Sapienza” Roma

X Congresso Sezione SIMI Lazio Molise

La malattia di Alzheimer:

ieri oggi e domani