Workshop 3: “Farmaci antiretrovirali e Sistema Sanitario Nazionale”Moderatori: M. Andreoni, A. AntinoriDiscussants: A. Lazzarin, S. Vella

Farmaci antiretrovirali e impatto sulla spesa sanitaria nazionale

G. ScroccaroDipartimento di Farmacia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona Unità di Valutazione dell’Efficacia dei Farmaci (UVEF) –Coordinamento Regionale del Farmaco

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100

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700

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1.000

1.100

Milio

ni d

i €

spesa 2009 spesa 2010

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2009 - 2010

Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMSc/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Variazione Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2008-2010

Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMSc/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

0% 10% 20% 30% 40%

L01 citostatici

J05 antivirali

L04 immusop

J01antibatterici

L03 immunostim

B03 antianemici

B05 succ sangue

B02 antiemorragici

B01 antitrombotici

Differenza % spesa 2008-2010

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2008-2010

Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMSc/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Atc4 Principio AttivoII semestre

2008I semestre

2009II semestre

2009I semestre

2010% spesa hiv 2010

% spesa cumulata hiv 2010

associazioni EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL 34.722.085 39.896.115 39.656.974 43.536.968 18,4% 18,4%

associazioniEFAVIRENZ EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL

11.304.508 21.107.855 24.446.947 29.751.589 12,6% 31,1%

IP ATAZANAVIR SOLFATO 18.276.592 21.638.533 23.642.459 26.920.782 11,4% 42,5%

altri antivirali RALTEGRAVIR POTASSICO 6.471.337 10.806.191 12.969.009 17.673.983 7,5% 50,0%

IP LOPINAVIR RITONAVIR 18.237.933 19.160.128 18.005.706 17.517.391 7,4% 57,4%

associazioni ABACAVIR SOLFATO LAMIVUDINA 11.188.694 12.440.693 12.019.869 13.252.574 5,6% 63,0%

IP DARUNAVIR ETANOLATO 5.725.452 7.285.741 7.817.792 11.462.806 4,9% 67,8%

NRTI ENTECAVIR 4.642.334 6.729.305 8.132.090 9.695.534 4,1% 72,0%

NRTI TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 8.247.147 8.578.087 7.945.257 8.434.419 3,6% 75,5%

associazioni LAMIVUDINA ZIDOVUDINA 10.816.298 9.850.702 8.689.346 8.061.222 3,4% 78,9%

NRTI ADEFOVIR DIPIVOXIL 7.878.835 7.929.371 7.372.582 6.799.465 2,9% 81,8%

NNRTI EFAVIRENZ 10.467.802 8.436.365 6.774.442 6.181.495 2,6% 84,4%

IP FOSAMPRENAVIR 6.060.495 6.465.468 6.090.094 6.017.767 2,6% 87,0%

NNRTI NEVIRAPINA 5.234.269 5.654.305 5.321.232 5.700.549 2,4% 89,4%

associazioni ABACAVIR LAMIVUDINA ZIDOVUDINA 5.908.555 5.655.010 5.009.816 4.769.881 2,0% 91,4%

NRTI LAMIVUDINA 5.590.745 5.522.947 4.804.521 4.660.481 2,0% 93,4%

altri antivirali MARAVIROC 1.821.305 2.529.193 3.273.875 4.084.492 1,7% 95,1%

IP RITONAVIR 2.281.362 2.730.171 2.539.581 2.726.500 1,2% 96,3%

NNRTI ETRAVIRINA     955.474 1.393.009 0,6% 96,9%

IP SAQUINAVIR MESILATO 1.360.841 1.323.935 1.061.904 1.080.316 0,5% 97,3%

NRTI DIDANOSINA 1.572.196 1.404.478 1.129.599 1.066.798 0,5% 97,8%

NRTI TELBIVUDINA 277.405 548.639 740.815 1.039.937 0,4% 98,2%

  Totale FARMACI HIV 184.588.253 211.402.830 213.150.388 235.987.593 100% 100%

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2008-2010:

le specialità

Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMS c/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Atc4 Principio Attivo SpecialitàII semestre

2008I semestre

2009II semestre

2009I semestre

2010% spesa hiv 2010

var % 2008 -2010

associazioniEMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL

TRUVADA 34.722.085 39.896.115 39.656.974 43.536.968 18,4% 25,4%

associazioniEFAVIRENZ EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL

ATRIPLA 11.304.508 21.107.855 24.446.947 29.751.589 12,6% 163,2%

IP ATAZANAVIR SOLFATO REYATAZ 18.276.592 21.638.533 23.642.459 26.920.782 11,4% 47,3%

altri antivirali

RALTEGRAVIR POTASSICO ISENTRESS 6.471.337 10.806.191 12.969.009 17.673.983 7,5% 173,1%

IP LOPINAVIR RITONAVIR KALETRA 18.237.933 19.160.128 18.005.706 17.517.391 7,4% -4,0%

associazioni ABACAVIR SOLFATO LAMIVUDINA KIVEXA 11.188.694 12.440.693 12.019.869 13.252.574 5,6% 18,4%

IP DARUNAVIR ETANOLATO PREZISTA 5.725.452 7.285.741 7.817.792 11.462.806 4,9% 100,2%

NRTI ENTECAVIR BARACLUDE 4.642.334 6.729.305 8.132.090 9.695.534 4,1% 108,9%

NRTI TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO VIREAD 8.247.147 8.578.087 7.945.257 8.434.419 3,6% 2,3%

associazioni LAMIVUDINA ZIDOVUDINA COMBIVIR 10.816.298 9.850.702 8.689.346 8.061.222 3,4% -25,5%

NRTI ADEFOVIR DIPIVOXIL HEPSERA 7.878.835 7.929.371 7.372.582 6.799.465 2,9% -13,7%

NNRTI EFAVIRENZ SUSTIVA 10.467.802 8.436.365 6.774.442 6.181.495 2,6% -40,9%

IP FOSAMPRENAVIR TELZIR 6.060.495 6.465.468 6.090.094 6.017.767 2,6% -0,7%

NNRTI NEVIRAPINA VIRAMUNE 5.234.269 5.654.305 5.321.232 5.700.549 2,4% 8,9%

associazioni ABACAVIR LAMIVUDINA ZIDOVUDINA TRIZIVIR 5.908.555 5.655.010 5.009.816 4.769.881 2,0% -19,3%

altri antivirali

MARAVIROC CELSENTRI 1.821.305 2.529.193 3.273.875 4.084.492 1,7% 124,3%

NRTI LAMIVUDINA EPIVIR 4.775.912 4.620.200 3.873.404 3.739.992 1,6% -21,7%

IP RITONAVIR NORVIR 2.281.362 2.730.171 2.539.581 2.726.500 1,2% 19,5%

NNRTI ETRAVIRINA INTELENCE     955.474 1.393.009 0,6%  

IP SAQUINAVIR MESILATO INVIRASE 1.360.841 1.323.935 1.061.904 1.080.316 0,5% -20,6%

   Totale farmaci HIV   184.588.253 211.402.830 213.150.388 235.987.593 100% 27,8%

Principio attivo SpecialitàCategoria

TerapeuticaIndicazioni ministeriali

Pz naive/

pretrattatiNEC?

Darunavir 400mg (AIC:15/7/2009)

Prezista®Inibitori

proteasi (IP)

pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale, usato in combinazione con altri antiretrovirali, per trattamento dell’ infezione da HIV-1

naive No

Maraviroc

(AIC: 6/4/2008)Celsentri®

Antagonisti CCR5

pazienti adulti già trattati che presentano un’infezione documentata causata solo dal virus HIV-1 CCR5-tropico

pretrattati Sì

Raltegravir

(AIC: 12/4/2008)Isentress ®

Inibitori integrasi (InSTI)

pazienti adulti già trattati con evidenza di replicazione del virus HIV-1 nonostante la terapia antiretrovirale in corso

pretrattati Sì

Efavirenz+

Emtricitabina+ Tenofovir

(AIC: 20/5/2008)

Atripla ®Antiretrovirali

assoc.

pazienti adulti con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso

pretrattati No

Atazanavir

(AIC: 12/12/2008)

Reyataz®Inibitori

proteasi (IP)pazienti adulti con infezione da HIV-1 in combinazione con altri antiretrovirali

naive No

Etravirina

(AIC: 19/6/2009)Intelence®

Inibitori non nucleosidici

(NNRTI)

pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali, affetti da virus HIV-1, usato in associazione a IP potenziato e ad altri antiretrovirali

pretrattati Si

Raltegravir

(AIC: 29/06/2010)

Isentress ®Inibitori integrasi (InSTI)

pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale naive No

Nuove entità chimiche e nuove indicazionigennaio 2008 - dicembre 2010

Trattamento dell’HIV: vecchie e nuove terapie

Costo/die NRTI

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Co

sto

/die

Stavudina

Tenofovir

Didanosina

Abacavir

Emtricitabina

Lamivudina

Zidovudina

NUOVI ANTIRETROVIRALI

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Co

sto

/die

Raltegravir

Maraviroc

Enfuvirtide

Costo/die IP

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Co

sto

/die

Darunavir400mg naiveTipranavir

Saquinavir

Ritonavir

Nelfinavir

Indinavir

Fosamprenavir

Darunavir300mgAtazanavir

Costo/die NNRTI

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Co

sto

/die Etravirina

Nevirapina

Efavirenz

Raccomandazioni Trattamento iniziale : associazione di farmaci composta da un "backbone“ di due nucleosidici/nucleotidici e da un terzo farmaco della classe degli inibitori delle proteasi (IP) o degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) oppure degli inibitori dell'integrasi (INSTI).

LG italiane utilizzo antiretrovirali (Ministero della Salute - luglio 2010)

Terapia iniziale

Costo annuo della terapia iniziale *

0

2000

4000

6000

8000

10000

Efavirenz Atazanavir/R

Darunavir/R Raltegravir

* Costo riferito al 3 ^ farmaco da aggiungere al costo del backbone

Costo dellaInnovatività ?

Raltegravir estensione nel paziente naive

ral=raltegravir; ten=tenofovir; emtri=emtricitabina; efa=efavirenz; analisi PP=per protocol; vRNA=RNA virale.

Studio di non non inferiorità raltegravir vs efavirenz

Raltegravir nel paziente naive

Eventi avversi generali : raltegravir vs. efavirenz: 16% vs 32%

Eventi avversi a carico del sistema nervoso centrale: 14% R vs 23%E

Dislipidemie : aumenti significativamente minori nel gruppo raltegravir rispetto a efavirenz:

colesterolo totale (0.55 mmol/L vs 1.82 mmol/L)

HDL (0.23 mmol/L vs 0.56 mmol/L )

LDL (0.33 mmol/L vs 0.89 mmol/L )

trigliceridi (-0.16 mmol/L vs 2.08 mmol/L)

Darunavir nel paziente naive

TEN: tenofovir; EMTRI: emtricitabina; DRV/r: darunavir potenziato ritonavir; LPV/r: lopinavir potenziato ritonavir

vRNA: RNA virale; analisi PP=per protocol; analisi ITT: intention to treat.

Studio di non inferiorità Darunavir/R verso Lopinavir/R

Darunavir nel pazienti naive

Eventi avversi seri: 7% dei pazienti di DRV/r e nel 12% di pz LPV/r 2 pz del braccio DRV/r (<1%) e 6 pz di LPV/r (2%) hanno

interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi seri Un caso di sindrome di Stevens-Johnson nel braccio DRV/r.

Dislipidemie: aumento di trigliceridi e colesterolo totale superiore

con LPV/r rispetto al DRV/r

Report Molecola

HAS-FranceScottish Med. C.

(Scozia)CADTH (Canada)

CTR Veneto

Darunavir (pz naive) Raccomandato Raccomandato RaccomandatoRaccomandato con restrizione

Maraviroc Raccomandato Non

raccomandatoRaccomandato con restrizione

Raccomandato con richiesta personalizzata

Raltegravir (pz naive) Raccomandato Raccomandato con restrizione

Non Raccomandato

Raccomandato con restrizione

Etravirina Raccomandato Raccomandato Raccomandato Raccomandato

Valutazioni di Enti regolatori su recenti approvazioni EMA

MARAVIROC

CADTH Regione Veneto

Pz. con virus HIV 1 CCR5 tropico Resistenza documentata ad almeno 1 antiretrovirale fra NRTI, NNRTI, IP

Inserito con richiesta motivata attestante la positività del test per HIV 1 CCR5 topico

Esempi di restrizioni

RALTEGRAVIR IN PZ NAIVE

Scottish Medicines Consortium Regione Veneto

Da riservarsi nei casi di:

resistenza o intolleranza documentata a inibitori nucleotidici (NNRTI) oppure IP

controindicazioni a NNRT o IP a causa di interazioni farmacologiche.

Da riservarsi nei casi di:

resistenza agli NNRTI o IP

controindicazioni a NNRT o IP a causa di interazioni farmacologiche.

Esempi di restrizioni

DARUNAVIR IN PZ NAIVE

Regione VenetoLa commissione ritiene di inserire il farmaco in prontuario per i vantaggi in termini di tollerabilità ma, considerato il costo superiore rispetto alle alternative già presenti in prontuario, si decide di riservarne l’utilizzo “nei pazienti naive con storia clinica di eventi gastrointestinali”.

Esempi di restrizioni

LG italiane utilizzo antiretrovirali (Ministero della Salute - luglio 2010)

Semplificazioni inter e intra-classe

Monoterapie

Ridurre le dosi quotidiane e la tossicità.

Costo/die IP

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Cost

o/di

e

Atazanavir Darunavir 300mg

Fosamprenavir Indinavir

Nelfinavir Ritonavir

Saquinavir Tipranavir

Darunavir 400mg naive

Costo/die NRTI

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Co

sto

/die

Zidovudina Lamivudina Emtricitabina

Abacavir Didanosina Tenofovir

Stavudina

Costo/die NNRTI

€ 0 € 10 € 20 € 30 € 40 € 50

Co

sto

/die

Efavirenz Nevirapina Etravirina

Ridurre le dosi quotidiane, la tossicità ed i costi.

Come continuare – strategie di semplificazione:

Diversi studi hanno analizzato lo switch a monoterapie con IP/r che appaiono al momento come possibili candidati a questo tipo di sceltaGli unici studi randomizzati hanno riguardato LPV/r e DRV/r. Diverse segnalazioni hanno posto l’attenzione al rischio che monoterapie con IP non possano talvolta garantire livelli farmacologici sufficienti a livello del sistema nervoso centrale e del compartimento genitale.

LG italiane utilizzo antiretrovirali (Ministero della Salute - luglio 2010)

Monoterapia

Lopinavir/ritonavir Scheda Tecnica

Indicazioni

Kaletra è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione HIV-1

Darunavir Scheda Tecnica

Indicazioni

Prezista 400 mg, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in combinazione con altri antiretrovirali, in pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale (ART).

Monoterapia: riduzione dei costi

2 NRTI+IP

LPV/R 800/200 mg QD

DRV/R 800/100 mg QD

Costo annuo dei 2NRTI: €2.000 – 5.500*

Costo annuo: €4.164

Costo annuo: €6.115

* Al costo dei 2 NNRTI bisogna aggiungere il costo dell’IP (3.650 euro / anno)

0

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Milio

ni d

i €

spesa 2009 proiezione spesa 2010

Spesa Farmaceutica Ospedaliera e monitoraggio AIFA

Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMSc/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Farmaci sottoposti a monitoraggio con Registri AIFA

Farmaci sottoposti a monitoraggio con Registri AIFA

Farmaci sottoposti a monitoraggio con Registri AIFA

Categoria ATC L01:

• 25 farmaci antineoplastici Categoria ATC L04:

• 2 farmaci per artrite reumatoide

• 2 farmaci per patologie dermatologiche

• Farmaci per psoriasi: progetto Psocare Categoria ATC J05:

• Nessun monitoraggio

Sintesi dell’intervento

Gli antiretrovirali sono la 2^ categoria di spesa in ospedale , dopo gli antitumorali

L’incremento 2008-2010 è del 28%, 2009-2010 del 10%

I nuovi farmaci sono più costosi rispetto ai precedenti

Gli studi registrativi non mostrano una maggiore efficacia (studi di NON inferiorità), ma una migliore tollerabilità

Le indicazioni inizialmente limitate al paziente resistente, si ampliano successivamente al paziente naive, ma il prezzo del farmaco non cambia

Diversamente da altre categorie ad elevata spesa per il SSN, non esistono registri AIFA

Nuove strategie (monoterapia con IP/r) sembrano efficaci e meno costose, ma sono ancora off label