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Fisiologia Umana II – Sistema Endocrino

o Ghrelina. Ormone gastrointestinale. Controlla la fame e la sazietà. Ha doppio effetto: stimola produzione di GHRH (e quindi GH) e inibisce SRIF.

Stimoli negativi, di blocco: somatostatina (SRIF). Ormone inibente il rilascio del GH, peptide ciclico di 14 AA, prodotto nell’area periventricolare anteriore dell’ipotalamo. Picchi giornalieri di circa 12 ore. Blocca GH, ma non solo: inibisce su:

o Ipofisio Reneo Apparato gastroenterico

o Aggregazione piastrinicao Pancreas (bilancia

rapporto insulina/glucagone)

Questi stimoli sono prodotti a ondate e, per risposta, anche il GH è prodotto a ondate (con picchi nelle ore notturne) → risultato della somma dei picchi. In particolare:

o SRIF regola il ritmo e la durata dei picchi.o GHRH regola l’ampiezza dei picchi.

AZIONE DI GH Funzioni dirette Funzioni mediate: risultato della mediazione di Insulin-Like Growth Factori (IGF-

1, somatomedina). Retroazione a via lunga. Inibisce la funzione di GH.Il GH in circolo è legato ad una proteina di trasporto, detta GHBP (GH binding protein). La GHBP è strutturalmente molto simile al recettore cellulare del GH e viene prodotta soprattutto a livello epatico.Una volta giunto alla cellula bersaglio, il GH interagisce con un recettore di membrana (GH-R) ed attiva una serie di segnali intracellulari mediati da tirosino-chinasi (MAPK, STAT e PI3K).I suoi bersagli sono essenzialmente vie metaboliche: prepara il terreno per la crescita. È un ormone anabolizzante. Agisce su:

Metabolismo glucidico Metabolismo lipidico Metabolismo proteico

GH deve collaborare con altri ormoni, altrimenti serve a ben poco: Ormoni tiroidei (fondamentali per la crescita corporea) Ormoni sessuali Somatomedina (IGF-1)

EFFETTI DEL GH ↑ dimensioni degli organi interni ↑ mobilizzazione dei depositi lipidici (induce lipasi ormono-sensibile con

liberazione di acidi grassi liberi (FFA)) ↑ produzione di corpi chetonici ↑ pressione arteriosa: ↑volemia per ritenzione di acqua intestinale + ritenzione

di Na+ renale

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Effetti controinsulatori: iperglicemizza, ma se troppo provoca insulinoresistenza e dunque il glucosio nel sangue, anche se molto, non può essere utilizzato.

↑ sintesi proteicaL’effetto di crescita corporea è dato più che altro dalla somatomedina (IGF-1), prodotta nel fegato.Nell’adulto il GH serve a mantenere il trofismo:

o Muscolare. Se ho poco GH ho sarcopenia.o Osseo. Se ho poco GH ho osteoporosi.

DEFICIT DI GHNanismo ipofisario: nano ben proporzionato. Semplice ridotto accrescimento staturale del bambino.Si distingue dal nanismo tiroideo perché quest’ultimo non è proporzionato: mani, piedi, testa e busto simil-normali mentre le ossa lunghe restano corte.ECCESSO DI GHSi può avere:

Gigantismo: proporzionato, l’eccesso di GH c’è stato nella fase prepuberale. Acromegalia (acro=estremità): sproporzionato, l’eccesso di GH c’è stato nella

fase postpuberale in cui le cartilagini di accrescimento si sono già saldate: crescono solo le estremità.

Gigantismo + acromegalia: eccesso di GH pre e post puberale.

2 - PROLATTINA (PRL)

Ormone peptidico di 199 amminoacidi del peso di 23 kDa.La sua funzione base è quella di stimolare la produzione di latte a livello della ghiandola mammaria, ma non solo; infatti è secreta anche nel maschio e nella femmina anche in fasi diverse dall’allattamento.Il principale tessuto bersaglio è la ghiandola mammaria (in particolare le cellule galattotrope) da cui riceve sistemi di controllo a feedback. I fattori che stimolano la sintesi di PRL sono:

Fattore di rilascio ipotalamico PRF

Sollecitazione meccanica del capezzolo (suzione)

Sonno (si ha un picco di PRL nelle prime fasi del sonno)

Stress Riflessi condizionati (alla

Pavlov)La secrezione di prolattina è sotto il tonico controllo inibitorio della dopamina.

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EFFETTI DELLA PROLATTINASi dividono in effetti “mammari” e “effetti extra-mammari”.EFFETTI “MAMMARI”

Trofismo ghiandolare (sviluppo della ghiandola mammaria) Promuove e mantiene la lattazione:

o stimola la sintesi di proteine lipidi e glucidi che vengono riversati negli alveoli e dotti mammari,

o agisce anche sul metabolismo idroelettrolitico favorendo la ritenzione di acqua.

NOTA BENE: PRL fa secernere latte, ma non lo fa espellere. L’ormone che provoca l’espulsione del latte è l’ossitocina (OXT): ↑ contrazioni della muscolatura lisca dei dotti galattofori (e dell’utero, ma qui non interessa).OXT ha effetti rapidi, PRL effetti lenti.

EFFETTI “EXTRA-MAMMARI” Modula il comportamento riproduttivo: si spiega la sua utilità nel maschio. I suoi

effetti non sono ancora chiari: nel topo ↑ libido nella femmina e ↓ libido nel maschio. Nell’uomo ↓ libido nel maschio (inibisce rilascio di GnRH e dunque ↓ testosterone) e nella femmina inibisce l’ovulazione e dà amenorrea da lattazione.

Modula l’istinto materno. Modula la risposta infiammatoria.

ECCESSO DI PROLATTINA – IPERPROLATTINEMIACausata da:

Adenoma Prolattino-secernente (causa più frequente) Deficit di controllo inibitorio dell’ipotalamo mediante secrezione di Dopamina

(adenoma non-secernente) Difetto dei meccanismi di trasporto della Dopamina Resistenza recettoriale alla Dopamina Da farmaci (es. antidepressivi)

Manifestazioni cliniche:Femmine Galattorrea (30-80%)

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Amenorrea Infertilità Diminuzione della libido

Maschi:

Galattorrea (< 30%) Impotenza Diminuzione della libido

Compressivi locali: Cefalea Emianopsia temporale Idrocefalo (raro)

Rinorrea del liquor Epilessia temporale

3 - OSSITOCINA (OXT)

L'ossitocina è un ormone peptidico di 9 amminoacidi. È prodotta dai nuclei ipotalamici:

sopraottico (principalmente) paraventricolare

Una volta secreta viene portata alla neuroipofisi (ipofisi posteriore).EFFETTI DELL’OSSITOCINAIl principale effetto dell’OXT è la contrazione della muscolatura liscia dell’utero e dei dotti galattofori.È fondamentale nel parto: agisce con feedback (+) positivo. I recettori sono nel collo dell’utero:

il bambino spinge sul collo dell’utero stimolando i recettori; fibre afferenti al SNC provocano secrezione di OXT; si ha la contrazione della muscolatura liscia uterina; il bambino spinge ulteriormente sul collo dell’utero.

Il loop si interrompe quando cessa la stimolazione dei recettori, dunque a parto avvenuto.

Le prostaglandine (PG) stimolano la produzione spontanea di OXT. Se la partoriente necessita di OXT perché avvenga il parto si preferisce provare a somministrare PG: si prova almeno 3 volte, se non basta si somministra direttamente OXT e, se nemmeno questo bastasse, si procede col cesareo.

L’ossitocina agisce anche a livello metabolico (domanda esame).Provoca:

Sul tessuto adiposo: ↑ lipolisi e ↑ β-ossidazione. Modulazione della secrezione di adipochine: ↓leptina e ↑ adiponectina.

Sul fegato: ↑sensibilità all’insulina e dunque ↑ uptake di glucosio nel muscolo scheletrico e nel fegato.

Sul pancreas: ↑ produzione di insulina e (probabilmente, ancora non è chiaro) stimola la generazione delle cellule β insulari.

4 - ORMONE ANTIDIURETICO (ADH) o VASOPRESSINA (VP)

L'ADH è un ormone peptidico di 9 amminoacidi. È prodotta dai nuclei ipotalamici:

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https://it.wikipedia.org/wiki/Ipotalamo

https://it.wikipedia.org/wiki/Amminoacidi

https://it.wikipedia.org/wiki/Peptide

https://it.wikipedia.org/wiki/Ormone

https://it.wikipedia.org/wiki/Neuroipofisi

https://it.wikipedia.org/wiki/Ipotalamo

https://it.wikipedia.org/wiki/Amminoacidi

https://it.wikipedia.org/wiki/Peptide

https://it.wikipedia.org/wiki/Ormone


sopraottico paraventricolare

Una volta secreta viene portata alla neuroipofisi (ipofisi posteriore). (PARTE IDENTICA ALL’OXT).

EFFETTI DELLA VASOPRESSINALa sua principale funzione è quella di favorire l’assorbimento facoltativo di acqua nel tubulo contorto distale (TCD) e nel dotto collettore.Il risultato finale è: ↑ volemia e, dunque, ↑ Pressione Arteriosa.

L’osmolarità è uguale in tutti i liquidi corporei ed è uguale a 300 mOsM/L, ad eccezione che nelle piramidi renali dove ci sono strati a concentrazione crescente. Da 300 mOsM/L in alto e scendendo aumenta fino a 1200 mOsM/L.

Funzione ansa di Henle: non tanto riassorbire acqua, quanto abbassare l’osmolarità da 300 a 100 mOsM/L, in modo che il riassorbimento avvenga spontaneamente (il riassorbimento facoltativo avviene solo in presenza di ADH).

L’ADH è prodotto in seguito alla stimolazione degli OSMOCETTORI in seguito a variazioni dell’osmolarità (non della concentrazione(????)), la risposta prosegue con:

Invio di afferenze all’ipotalamo; liberazione di ormone dall’adenoipofisi; ADH va alle cellule di TCD e dotto collettore e… Stimola esposizione in superficie di acquaporine (ACQ), conservate nella

membrana di vescicole intracelluari. Le ACQ sono canali attraverso cui l’acqua può liberamente spostarsi secondo gradiente.

NOTA BENE: L’aumento della Pressione Arteriosa è un effetto collaterale dell’aumento di volemia: non è il principale obiettivo dell’ADH. Il suo effetto principale è sempre la regolazione dell’osmolarità per mantenerne l’omeostasi. Il sistema deputato alla regolazione della pressione ematica è il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS).ORMONI GLANDOTROPIORMONI TIROIDEIASSE TIROIDEO – LA TIROIDEGhiandola posta nel collo, al di sotto della cartilagine tiroidea. Molto vascolarizzata (se operata sanguina molto).Dal punto di vista istologico è costituita da follicoli (unità strutturali): cavità circondate da cellule cubiche. Il contenuto dei follicoli è la colloide, costituita dalle secrezioni delle cellule ghiandolari. La colloide è costituita da tireoglobulina, prodotta dalle cellule della parete follicolare: è una proteina inattiva, funge da deposito di ormoni tiroidei. I follicoli possono essere:

Grandi: molto attivi Piccoli: poco attivi

È più grave l’iperattività follicolare o l’ipoattività follicolare? È più grave l’ipoattività; di solito causata da tiroiditi autoimmuni (tiroide soggetta a un

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https://it.wikipedia.org/wiki/Neuroipofisi


attacco da parte degli anticorpi) oppure causata da trasformazione cancerosa. Con la scintigrafia vedo bene i noduli: caldi se molto attivi, freddi se poco attivi.

Il parenchima della tiroide è costituito da due tipi cellulari: Cellule follicolari (o cellule principali): producono gli ormoni tiroidei. Cellule parafollicolari (o cellule C): producono calcitonina. Riconoscibili al MO

perché sono Chiare. Non riversano nel follicolo.Immerse nella parete posteriore della tiroide ci sono 4 piccole ghiandole ovoidali: PARATIROIDI. Pesano circa 1.5 g. Producono paratormone (PTH).ORMONI TIROIDEISono amminoacidi modificati a cui sono stati aggiunti atomi di iodio in forma di ioni ioduro (organicazione dello iodio). Questi ioni sono trasportati all’interno delle cellule ghiandolari per mezzo di un simporto con il sodio: simporto Na/I = NIS (sodium iodide symporter).

Perché il sodio si sposta? Si sposta perché spinto dai due gradienti (Δ[] e Δ elettrochimico) presenti in tutte le cellule.

Lo iodio, all’interno del citoplasma, lega la proteina pendrina che funge da trasportatore. Il processo di organicazione dello iodio avviene per mezzo della perossidasi tiroidea che fa perdere un elettrone allo iodio (da iodio atomico I a ione iodinio I+) rendendolo reattivo al legame con un residuo di Tyr della tireoglobulina. Affinché la reazione avvenga è anche necessario perossido di idrogeno H2O2, formato sulla membrana dagli enzimi DUOX1 e DUOX2. Si formano MIT e DIT a dare T3 e T4.

Se l’organismo richiede ormoni tiroidei le cellule follicolari endocitano tireoglobulina. T3 e T4 vengono liberati dalla tireoglobulina per mezzo di enzimi lisosomiali che la degradano.Presentando un doppio anello aromatico sono abbastanza lipofili per diffondere dalla membrana plasmatica. In questo modo finiscono in circolo.Qui legano a una proteina trasportatrice: thyroxine-binding protein = TBG (e in piccola parte albumina) per un doppio motivo:

Essendo molecole idrofobe necessitano di un trasportatore nel sangue Essendo molto piccole verrebbero perse a livello renale.

L’ormone T4 è quello secreto più abbondantemente, ma rappresenta la forma meno attiva, con emivita più lungo (1 settimana circa) e dunque rappresenta una sorta di “scorta circolante” di ormoni tiroidei (la scorta dura, appunto, 1 settimana circa).

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La forma più attiva è T3. Ha un’emivita piuttosto breve (circa 1 giorno). Per l’80% T4 è convertito in T3 in periferia (in loco, organo bersaglio) per rimozione di 1 Iodio.La conversione T4→T3 è catalizzata da enzimi chiamati deiodinasi che possono essere di due tipi:

Deiodinasi di tipo 1: nel fegato e nel rene. Deiodinasi di tipo 2: nel tessuto muscolare scheletrico, cuore, ipofisi e polmone.

La secrezione di ormoni tiroidei è un processo controllato da: Ormone di rilascio della tireotropina (TRH): ormone ipotalamico di 3

amminoacidi. Prodotto nella regione parvocellulare del nucleo paraventricolare in modo discontinuo. Gli stimoli per la secrezione di TRH sono: freddo, stress e ↑ prolungato di richieste energetiche dai tessuti. Stimola la secrezione ipofisaria di TSH.

Ormone tireostimolante (TSH): ormone ipofisario (con struttura molto simile a LH, FSH e HCG): presenta una secrezione pulsante di circa 2 ore con ritmo circadiano. Produzione massima alla sera. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feedback negativo riduce la secrezione di TRH.La secrezione di TSH è inibita da:

o ormoni tiroideio agonisti dopaminergicio analoghi della somatostatinao glucocorticoidi

Nel processo di produzione di T3 e T4 vengono anche prodotti: Diiodotirosina (DIT) Monoiodotirosina (MIT) T3 inversa: ormone che mette in stand-by l’organismo.

Viene dosato (non in Italia) per una corretta valutazione della funzionalità tiroidea. La T3 inversa rappresenta un modo per abbassare il metabolismo basale quando non c’è la disponibilità di cibo. E’ un sistema di adattamento evolutivo che l’uomo ha sviluppato per sopravvivere più a lungo nei periodi di digiuno prolungato consumando meno energia. La T3 inversa blocca i recettori per la T3, impedendone gli effetti metabolici e creando una situazione di ipotiroidismo funzionale (affaticamento, difficoltà a dimagrire, maggiore sensibilità al freddo, dolori muscolari, offuscamento mentale, ecc…) che non trova riscontro con bassi valori di TSH perché la normale produzione di T4 esercita comunque il meccanismo di feedback a livello ipofisario limitando la produzione di TSH. La produzione di T3 inversa è causata da deficit di iodio, selenio, da stress psicofisico e soprattutto da una significativa presenza di metalli tossici che può essere evidenziata tramite il mineralogramma. In questi casi la terapia chelante normalizza i valori di T3 inversa e migliora i segni clinici ed i sintomi dell’ipotiroidismo.

EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEIGli ormoni tiroidei agiscono su tutti i tessuti e tutti gli organi.Sono determinanti critici di:

sviluppo cerebrale e somatico del bambino7


attività metabolica dell’adultoPer questo devono essere disponibili in quantità adeguate (si spiegano le grandi quantità accumulate nella colloide). Nello specifico gli ormoni tiroidei svolgono le seguenti attività:

Azione termogenetica: regola direttamente il metabolismo basale (quantità minima di energia che occorre per restare vivi in assenza di attività motoria e mentale, a digiuno e in termoregolazione neutra = 20°C). Il consumo di ossigeno a riposo (resting energy expenditure, REE = 250 mL/min) è maggiore nel sesso maschile che in quello femminile.

o In caso di IPOTIROIDISMO: la REE è ridotta del 40% (150 mL/min)o In caso di IPERTIROIDISMO la REE può aumentare del 25 –50% (400

mL/min). L’azione termogenetica dipende da un aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale:

o ↑ attività Na+/K+ ATPasi (produzione di ADP)o Aumento degli enzimi respiratori e dei mitocondri aumento del

metabolismo basale (entità della spesa energetica di un soggetto in condizioni di riposo).

o Aumento dell’attività metabolica di tutti i tessuti (aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di utilizzazione delle sostanze energetiche).

Effetti sul metabolismo glucidico: o ↑produzione epatica di glucosio: ↑ glicogenolisi e ↑ gluconeogenesio ↑ utilizzazione del glucosio: ↑attività di enzimi coinvolti nell’ossidazione

del glucosio Lipolisi e lipogenesi.

o Lipolisi: ↑ l’attività della lipasi ormono-sensibile e ↑ la sintesi e l’ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi biliari.

o Lipogenesi: ↑ sintesi di acidi grassi (↑sintesi di enzima malico) Sintesi proteiche:

o ↑ sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni). Effetto trofico sul muscolo.

o ↑ ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari (ossa lunghe).

o Favoriscono la maturazione e l’attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-I.

o Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell’osso.o Nell’adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul

riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3.N.B. Se in eccesso gli ormoni tiroidei promuovono il CATABOLISMO delle proteine muscolari → gli aminoacidi (quelli gluconeogenici) derivanti dalla loro degradazione diventano substrato energetico.

Effetti sul sistema nervoso centrale (SNC): regolano lo sviluppo e la differenziazione del SNC (soprattutto area limbica) durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quindi assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose.

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Quali cellule sono deputate alla mielinizzazione? Cellule di Schwann nel SNP e oligodendrociti nel SNC.

Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comporta gravi ripercussioni sul SNC e può compromettere il quoziente intellettivo del soggetto.

Effetti sul sistema cardiovascolare: doppia azione: (NON HA DETTO TUTTA STA ROBA)

o Diretta: Effetti del T3 sull’espressione di geni codificanti per varie proteine a livello dei miociti cardiaci:

↑ Na+/K+ ATPasi di membrana ↑ Troponina I differente espressione delle isoforme delle catene pesanti della

miosina (↑α, ↓β) ↑ sintesi della isomiosina V1 (maggior attività ATPasica, più

veloce accorciamento delle fibre muscolari) e ↓della V3 ↑ Ca++ ATPasi sarcoplasmatica ↑ uptake di Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico

o Mediata dal sistema simpato-adrenergico: ↑ numero dei recettori β1 adrenergici → aumenta la contrattilità

cardiaca ↑ eccitabilità della miocellula ↑ consumo tissutale di O2

o Mediata dagli effetti metabolici sui vasi: aumenta ritorno venoso al cuore inducendo:

↓ resistenze periferiche (azione calorigena ed effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale (rilascio e dunque aumento diametro))

Unico effetto ipotensivo (tutti gli altri sono ipertensivi): probabilmente un tentativo della natura di compensare.

↑ volume circolante ↑ velocità di circolo

Altri effetti: o ↑ motilità intestinaleo ↑ assorbimento della vit. B12 (↑ sintesi del fattore intrinseco di Castle) e

del ferroo ↑ sintesi di eritropoietinao ↑ flusso renale e la filtrazione glomerulareo Regolano il trofismo della cute e degli annessi (nell’ipertiroidismo ho cute

pastosa)o ↑ produzione endogena di altri ormoni (GH)o Hanno un ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive

PATOLOGIE LEGATE AGLI ORMONI TIROIDEI Gozzo: AUMENTO DI VOLUME DELLA GHIANDOLA TIROIDEA per carenza o

assenza di iodio nella dieta.Può essere:

o DIFFUSO (la ghiandola aumenta globalmente di volume) oppure…

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o NODULARE (compaiono uno o più noduli aumentati di volume nel contesto della tiroide). I noduli si sentono palpando (da dietro il paziente) la tiroide.

Può essere:o EUTIROIDEO (la ghiandola funziona normalmente) oppure…o TOSSICO (la ghiandola produce TROPPI ormoni tiroidei) oppure…o associarsi ad una condizione di IPOTIROIDISMO (scarsa produzione di

ormoni tiroidei): tipo di gozzo più comune. Ipertiroidismo: ECCESSIVI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI.

Il tipico quadro clinico è caratterizzato da: o Nervosismoo Iperidrosio Gozzo

Può anche essere presente Adenoma di Plummer: nodulo che pompa ormoni

o Ipersensibilità al caloreo Tremorio Affaticabilitào Segni oculari (es. oftalmopatia di Graves, tipico esoftalmo)o Dispneao Splenomegaliao Edemi declivi (gambe gonfie)o Diarrea (per aumento della motilità intestinale: il chilo sta poco tempo

nell’intestino e l’acqua ha meno tempo per essere assorbita)o Osteoporosi (con fratture a volte spontanee) dovuta a un’aumentata

escrezione di Ca e Po Ridotta efficienza miocardica (con possibili aritmie (fibrillazione

atriale), scompenso e angina). Dovuta a: ↑ contrattilità miocardica ↑ eccitabilità miocardica ↑ frequenza cardiaca (tachicardia) ↑ ritorno venoso ↑ consumo di O2 ↓ resistenze vascolari sistemiche ↓pressione diastolica

o Effetti sul metabolismo (spiccato catabolismo e ridotta tolleranza allo sforzo):

↑ metabolismo basale ↑ appetito Intolleranza al calore Talvolta lieve aumento della temperatura corporea ↑ sintesi ma soprattutto la degradazione delle proteine ↓ proteine tissutali Il bilancio azotato diviene negativo, con calo di peso, perdita di

tessuto muscolare, debolezza ↑ sintesi ma soprattutto la degradazione dei trigliceridi e del

colesterolo (↓livelli plasmatici di colesterolo e ↑quelli dei trigliceridi)o Miopatia: Il muscolo è debole e facilmente affaticabile. È atrofico e

infiltrato da adipociti e linfociti. Vi sono anomalie dei mitocondri. L’ elettromiografia registra potenziali d’azione più brevi.

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Ipotiroidismo: BASSI LIVELLI CIRCOLANTI DI ORMONI TIROIDEI.

Possibili cause: o Ipotiroidismo con compensatorio aumento di volume della tiroide (gozzo)

per transitorio o progressivo difetto nella biosintesi di ormoni tiroideio Perdita permanente o atrofia del tessuto tiroideoo Ipotiroidismo transitorioo Ipotiroidismo centrale da insufficiente stimolazione della tiroide per

deficit ipotalamico o ipofisarioo Resistenza agli ormoni tiroidei

Il tipico quadro clinico è caratterizzato da:Ridotta efficienza miocardica, dovuta a:

↓ contrattilità miocardica ↓ eccitabilita’ miocardica ↓ frequenza cardiaca ↓ portata cardiaca ↓consumo di O2 ↑ resistenze vascolari sistemiche ↑ pressione diastolica

o Effetti sul Sistema Nervoso Centrale: nella vita fetale: grave ritardo mentale nella vita adulta: rallentamento generale delle funzioni corticali

o Effetti sulla cute: accumulo di acido ialuronico alterazione della composizione del derma ritenzione idrica induzione di edema aumento di peso

o Effetti sul muscolo (miopatia): Il muscolo è rigido e dolente, soprattutto alle basse temperature.

Il movimento è lento per un rallentamento dei tempi di contrazione La massa muscolare è ridotta, ma può aumentare a causa del mixedema. L’elettromiografia può evidenziare alterazioni dei potenziali d’azione Le fibre muscolari (prevalgono le tipo I) sono rigonfie, prive della normale

striatura, con depositi di mucina (mixedema). o Effetti sul metabolismo: Si riducono il metabolismo energetico e la

produzione di calore ↓ metabolismo basale ↓ appetito intolleranza alle basse temperature possibile lieve calo della temperatura corporea ↓ sintesi e degradazione delle proteine Il bilancio azotato è lievemente positivo ↓sintesi e la degradazione dei trigliceridi e del colesterolo ↑ plasmatici di colesterolo e ↓ quelli degli acidi grassi liberi (profilo

aterogeno)o Ridotta tolleranza allo sforzoo Facies lunare (facies mixedematosa) e sguardo assente

2 - PROLATTINA (PRL)

Ormone peptidico di 199 amminoacidi del peso di 23 kDa.La sua funzione base è quella di stimolare la produzione di latte a livello della ghiandola mammaria, ma non solo; infatti è secreta anche nel maschio e nella

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femmina anche in fasi diverse dall’allattamento.Il principale tessuto bersaglio è la ghiandola mammaria (in particolare le cellule galattotrope) da cui riceve sistemi di controllo a feedback.

I fattori che stimolano la sintesi di PRL sono:

Fattore di rilascio ipotalamico PRF

Sollecitazione meccanica del capezzolo (suzione)

Sonno (si ha un picco di PRL nelle prime fasi del sonno)

Stress Riflessi condizionati (alla

Pavlov)La secrezione di prolattina è sotto il tonico controllo inibitorio della dopamina.

EFFETTI DELLA PROLATTINASi dividono in effetti “mammari” e “effetti extra-mammari”.

EFFETTI “MAMMARI” Trofismo ghiandolare (sviluppo

della ghiandola mammaria) Promuove e mantiene la

lattazione: o stimola la sintesi di

proteine lipidi e glucidi che vengono riversati negli alveoli e dotti mammari,

o agisce anche sul metabolismo idroelettrolitico favorendo la ritenzione di acqua.

NOTA BENE: PRL fa secernere latte, ma non lo fa espellere. L’ormone che

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provoca l’espulsione del latte è l’ossitocina (OXT): ↑ contrazioni della muscolatura lisca dei dotti galattofori (e

dell’utero, ma qui non interessa).OXT ha effetti rapidi, PRL effetti lenti.

EFFETTI “EXTRA-MAMMARI” Modula il comportamento riproduttivo: si spiega la sua utilità nel maschio. I suoi

effetti non sono ancora chiari: nel topo ↑ libido nella femmina e ↓ libido nel maschio. Nell’uomo ↓ libido nel maschio (inibisce rilascio di GnRH e dunque ↓ testosterone) e nella femmina inibisce l’ovulazione e dà amenorrea da lattazione.

Modula l’istinto materno. Modula la risposta infiammatoria.

ECCESSO DI PROLATTINA – IPERPROLATTINEMIACausata da:

Adenoma Prolattino-secernente (causa più frequente) Deficit di controllo inibitorio dell’ipotalamo mediante secrezione di Dopamina

(adenoma non-secernente) Difetto dei meccanismi di trasporto della Dopamina Resistenza recettoriale alla Dopamina Da farmaci (es. antidepressivi)

Manifestazioni cliniche:Femmine

Galattorrea (30-80%) Amenorrea Infertilità Diminuzione della libido

Maschi: Galattorrea (< 30%) Impotenza Diminuzione della libido

Compressivi locali: Cefalea Emianopsia temporale Idrocefalo (raro) Rinorrea del liquor Epilessia temporale

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3 - OSSITOCINA (OXT)

L'ossitocina è un ormone peptidico di 9 amminoacidi. È prodotta dai nuclei ipotalamici:

sopraottico (principalmente) paraventricolare

Una volta secreta viene portata alla neuroipofisi (ipofisi posteriore).EFFETTI DELL’OSSITOCINAIl principale effetto dell’OXT è la contrazione della muscolatura liscia dell’utero e dei dotti galattofori.È fondamentale nel parto: agisce con feedback (+) positivo. I recettori sono nel collo dell’utero:

il bambino spinge sul collo dell’utero stimolando i recettori; fibre afferenti al SNC provocano secrezione di OXT; si ha la contrazione della muscolatura liscia uterina; il bambino spinge ulteriormente sul collo dell’utero.

Il loop si interrompe quando cessa la stimolazione dei recettori, dunque a parto avvenuto.

Le prostaglandine (PG) stimolano la produzione spontanea di OXT. Se la partoriente necessita di OXT perché avvenga il parto si preferisce provare a somministrare PG: si prova almeno 3 volte, se non basta si somministra direttamente OXT e, se nemmeno questo bastasse, si procede col cesareo.

L’ossitocina agisce anche a livello metabolico (domanda esame).Provoca:

Sul tessuto adiposo: ↑ lipolisi e ↑ β-ossidazione. Modulazione della secrezione di adipochine: ↓leptina e ↑ adiponectina.

Sul fegato: ↑sensibilità all’insulina e dunque ↑ uptake di glucosio nel muscolo scheletrico e nel fegato.

Sul pancreas: ↑ produzione di insulina e (probabilmente, ancora non è chiaro) stimola la rigenerazione delle cellule β insulari.

4 - ORMONE ANTIDIURETICO (ADH) o VASOPRESSINA (VP)

L'ADH è un ormone peptidico di 9 amminoacidi. È prodotta dai nuclei ipotalamici:

sopraottico paraventricolare

Una volta secreta viene portata alla neuroipofisi (ipofisi posteriore). (PARTE IDENTICA ALL’OXT).

EFFETTI DELLA VASOPRESSINALa sua principale funzione è quella di favorire l’assorbimento facoltativo di acqua nel tubulo contorto distale (TCD) e nel dotto collettore.Il risultato finale è: ↑ volemia e, dunque, ↑ Pressione Arteriosa.

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L’osmlarità è uguale in tutti i liquidi corporei ed è uguale a 300 mOsM/L, ad eccezione che nelle piramidi renali dove ci sono strati a concentrazione crescente. Da 300 mOsM/L in alto e scendendo aumenta fino a 1200 mOsM/L.

Funzione ansa di Henle: non tanto riassorbire acqua, quanto abbassare l’osmolarità da 300 a 100 mOsM/L, in modo che il riassorbimento avvenga spontaneamente (il riassorbimento facoltativo avviene solo in presenza di ADH).

L’ADH è prodotto in seguito alla stimolazione degli OSMOCETTORI in seguito a variazioni dell’osmolarità (non della concentrazione(????)), la risposta prosegue con:

Invio di afferenze all’ipotalamo; liberazione di ormone dall’adenoipofisi; ADH va alle cellule di TCD e dotto collettore e… Stimola esposizione in superficie di acquaporine (ACQ), conservate nella

membrana di vescicole intracelluari. Le ACQ sono canali attraverso cui l’acqua può liberamente spostarsi secondo gradiente.

NOTA BENE: L’aumento della Pressione Arteriosa è un effetto collaterale dell’aumento di volemia: non è il principale obiettivo dell’ADH. Il suo effetto principale è sempre la regolazione dell’osmolarità per mantenerne l’omeostasi. Il sistema deputato alla regolazione della pressione ematica è il sistema Renina-Angiotensina-Aldosterone (RAAS).ORMONI GLANDOTROPIORMONI TIROIDEIASSE TIROIDEO – LA TIROIDEGhiandola posta nel collo, al di sotto della cartilagine tiroidea. Molto vascolarizzata (se operata sanguina molto).Dal punto di vista istologico è costituita da follicoli (unità strutturali): cavità circondate da cellule cubiche. Il contenuto dei follicoli è la colloide, costituita dalle secrezioni delle cellule ghiandolari. La colloide è costituita da tireoglobulina, prodotta dalle cellule della parete follicolare: è una proteina inattiva, funge da deposito di ormoni tiroidei. I follicoli possono essere:

Grandi: molto attivi Piccoli: poco attivi

È più grave l’iperattività follicolare o l’ipoattività follicolare? È più grave l’ipoattività; di solito causata da tiroiditi autoimmuni (tiroide soggetta a un attacco da parte degli anticorpi) oppure causata da trasformazione cancerosa. Con la scintigrafia vedo bene i noduli: caldi se molto attivi, freddi se poco attivi.

Il parenchima della tiroide è costituito da due tipi cellulari: Cellule follicolari (o cellule principali): producono gli ormoni tiroidei. Cellule parafollicolari (o cellule C): producono calcitonina. Riconoscibili al MO

perché sono Chiare. Non riversano nel follicolo.Immerse nella parete posteriore della tiroide ci sono 4 piccole ghiandole ovoidali: PARATIROIDI. Pesano circa 1.5 g. Producono paratormone (PTH).

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ORMONI TIROIDEISono amminoacidi modificati a cui sono stati aggiunti atomi di iodio in forma di ioni ioduro (organicazione dello iodio). Questi ioni sono trasportati all’interno delle cellule ghiandolari per mezzo di un simporto con il sodio: simporto Na/I = NIS (sodium iodide symporter).

Perché il sodio si sposta? Si sposta perché spinto dai due gradienti (Δ[] e Δ elettrochimico) presenti in tutte le cellule.

Lo iodio, all’interno del citoplasma, lega la proteina pendrina che funge da trasportatore. Il processo di organicazione dello iodio avviene per mezzo della perossidasi tiroidea che fa perdere un elettrone allo iodio (da iodio atomico I a ione iodinio I+) rendendolo reattivo al legame con un residuo di Tyr della tireoglobulina. Affinché la reazione avvenga è anche necessario perossido di idrogeno H2O2, formato sulla membrana dagli enzimi DUOX1 e DUOX2. Si formano MIT e DIT a dare T3 e T4.

Se l’organismo richiede ormoni tiroidei le cellule follicolari endocitano tireoglobulina. T3 e T4 vengono liberati dalla tireoglobulina per mezzo di enzimi lisosomiali che la degradano.Presentando un doppio anello aromatico sono abbastanza lipofili per diffondere dalla membrana plasmatica. In questo modo finiscono in circolo.Qui legano a una proteina trasportatrice: thyroxine-binding protein = TBG (e in piccola parte albumina) per un doppio motivo:

Essendo molecole idrofobe necessitano di un trasportatore nel sangue Essendo molto piccole verrebbero perse a livello renale.

L’ormone T4 è quello secreto più abbondantemente, ma rappresenta la forma meno attiva, con emivita più lungo (1 settimana circa) e dunque rappresenta una sorta di “scorta circolante” di ormoni tiroidei (la scorta dura, appunto, 1 settimana circa). La forma più attiva è T3. Ha un’emivita piuttosto breve (circa 1 giorno). Per l’80% T4 è convertito in T3 in periferia (in loco, organo bersaglio) per rimozione di 1 Iodio.La conversione T4→T3 è catalizzata da enzimi chiamati deiodinasi che possono essere di due tipi:

o Deiodinasi di tipo 1: nel fegato e nel rene.o Deiodinasi di tipo 2: nel tessuto muscolare scheletrico, cuore, ipofisi e polmone.

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La secrezione di ormoni tiroidei è un processo controllato da: Ormone di rilascio della tireotropina (TRH): ormone ipotalamico di 3

amminoacidi. Prodotto nella regione parvocellulare del nucleo paraventricolare in modo discontinuo. Gli stimoli per la secrezione di TRH sono: freddo, stress e ↑ prolungato di richieste energetiche dai tessuti. Stimola la secrezione ipofisaria di TSH.

Ormone tireostimolante (TSH): ormone ipofisario (con struttura molto simile a LH, FSH e HCG): presenta una secrezione pulsante di circa 2 ore con ritmo circadiano. Produzione massima alla sera. Controlla la produzione di ormoni tiroidei da parte delle cellule follicolari tiroidee. Tramite feedback negativo riduce la secrezione di TRH.La secrezione di TSH è inibita da:

o ormoni tiroideio agonisti dopaminergicio analoghi della somatostatinao glucocorticoidi

Nel processo di produzione di T3 e T4 vengono anche prodotti: Diiodotirosina (DIT) Monoiodotirosina (MIT) T3 inversa: ormone che mette in stand-by l’organismo.

Viene dosato (non in Italia) per una corretta valutazione della funzionalità tiroidea. La T3 inversa rappresenta un modo per abbassare il metabolismo basale quando non c’è la disponibilità di cibo. E’ un sistema di adattamento evolutivo che l’uomo ha sviluppato per sopravvivere più a lungo nei periodi di digiuno prolungato consumando meno energia. La T3 inversa blocca i recettori per la T3, impedendone gli effetti metabolici e creando una situazione di ipotiroidismo funzionale (affaticamento, difficoltà a dimagrire, maggiore sensibilità al freddo, dolori muscolari, offuscamento mentale, ecc…) che non trova riscontro con bassi valori di TSH perché la normale produzione di T4 esercita comunque il meccanismo di feedback a livello ipofisario limitando la produzione di TSH. La produzione di T3 inversa è causata da deficit di iodio, selenio, da stress psicofisico e soprattutto da una significativa presenza di metalli tossici che può essere evidenziata tramite il mineralogramma. In questi casi la terapia chelante normalizza i valori di T3 inversa e migliora i segni clinici ed i sintomi dell’ipotiroidismo.

EFFETTI DEGLI ORMONI TIROIDEIGli ormoni tiroidei agiscono su tutti i tessuti e tutti gli organi.Sono determinanti critici di:

sviluppo cerebrale e somatico del bambino attività metabolica dell’adulto

Per questo devono essere disponibili in quantità adeguate (si spiegano le grandi quantità accumulate nella colloide). Nello specifico gli ormoni tiroidei svolgono le seguenti attività:

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Azione termogenetica: regola direttamente il metabolismo basale (quantità minima di energia che occorre a restare vivi in assenza di attività motoria e mentale, a digiuno e in termoregolazione neutra). Il consumo di ossigeno a riposo (resting energy expenditure, REE = 250 mL/min) è maggiore nel sesso maschile che in quello femminile.

o In caso di IPOTIROIDISMO: la REE è ridotta del 40% (150 mL/min)o In caso di IPERTIROIDISMO la REE può aumentare del 25 –50% (400

mL/min). L’azione termogenetica dipende da un aumento del metabolismo ossidativo mitocondriale:

o ↑ attività Na+/K+ ATPasi (produzione di ADP)o Aumento degli enzimi respiratori e dei mitocondri aumento del

metabolismo basale (entità della spesa energetica di un soggetto in condizioni di riposo).

o Aumento dell’attività metabolica di tutti i tessuti (aumento del consumo di O2, della produzione di calore e della velocità di utilizzazione delle sostanze energetiche).

Effetti sul metabolismo glucidico: o ↑produzione epatica di glucosio: ↑ glicogenolisi e ↑ gluconeogenesio ↑ utilizzazione del glucosio: ↑attività di enzimi coinvolti nell’ossidazione

del glucosio Lipolisi e lipogenesi.

o Lipolisi: ↑ l’attività della lipasi ormono-sensibile e ↑ la sintesi e l’ossidazione del colesterolo e la sua conversione in acidi biliari.

o Lipogenesi: ↑ sintesi di acidi grassi (↑sintesi di enzima malico) Sintesi proteiche:

o ↑ sintesi proteiche (proteine strutturali, enzimi, ormoni). Effetto trofico sul muscolo.

o ↑ ossificazione endocondrale, la crescita lineare e la maturazione dei centri epifisari (ossa lunghe).

o Favoriscono la maturazione e l’attività dei condrociti nella cartilagine della lamina di accrescimento. Gli effetti sulla crescita lineare sono in buona parte mediati dalla loro azione sulla secrezione di GH e di IGF-I.

o Hanno azione sulla matrice proteica e sulla mineralizzazione dell’osso.o Nell’adulto, accelerano il rimodellamento osseo con effetto prevalente sul

riassorbimento. Gli osteoblasti posseggono recettori per T3.N.B. Se in eccesso gli ormoni tiroidei promuovono il CATABOLISMO delle proteine muscolari → gli aminoacidi derivanti dalla loro degradazione diventano substrato energetico.

Effetti sul sistema nervoso centrale (SNC): regolano lo sviluppo e la differenziazione del SNC (soprattutto area limbica) durante la vita fetale e nelle prime settimane di vita, quindi assicurano una corretta mielinizzazione delle strutture nervose.

Quali cellule sono deputate alla mielinizzazione? Cellule di Schwann nel SNP e oligodendrociti nel SNC.

Deficit della funzionalità tiroidea in epoca precoce comporta gravi ripercussioni sul SNC e può compromettere il quoziente intellettivo del soggetto.

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Effetti sul sistema cardiovascolare: doppia azione: (NON HA DETTO TUTTA STA ROBA)

o Diretta: Effetti del T3 sull’espressione di geni codificanti per varie proteine a livello dei miociti cardiaci:

↑ Na+/K+ ATPasi di membrana ↑ Troponina I differente espressione delle isoforme delle catene pesanti della

miosina (↑α, ↓β) ↑ sintesi della isomiosina V1 (maggior attività ATPasica, più

veloce accorciamento delle fibre muscolari) e ↓della V3 ↑ Ca++ ATPasi sarcoplasmatica ↑ uptake di Ca++ dal reticolo sarcoplasmatico

o Mediata dal sistema simpato-adrenergico: ↑ numero dei recettori β1 adrenergici → aumenta la contrattilità

cardiaca ↑ eccitabilità della miocellula ↑ consumo tissutale di O2

o Mediata dagli effetti metabolici sui vasi: aumenta ritorno venoso al cuore inducendo:

↓ resistenze periferiche (azione calorigena ed effetto diretto sulla muscolatura liscia vasale (rilascio e dunque aumento diametro))

Unico effetto ipotensivo (tutti gli altri sono ipertensivi): probabilmente un tentativo della natura di compensare.

↑ volume circolante ↑ velocità di circolo

Altri effetti: o ↑ motilità intestinaleo ↑ assorbimento della vit. B12 e del ferroo ↑ sintesi di eritropoietinao ↑ flusso renale e la filtrazione glomerulareo Regolano il trofismo della cute e degli annessi (nell’ipertiroidismo ho cute

pastosa)o ↑ produzione endogena di altri ormoni (GH)o Hanno un ruolo permissivo sulle funzioni riproduttive

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ASSE IPOTALAMO – IPOFISI – CORTECCIA SURRENALE GHIANDOLA SURRENALE

La ghiandola surrenale è una ghiandola di forma piramidale posta sul

polo superiore di ciascun rene. Appare di colore giallastro in quanto presenza ricchi depositi lipidici (in particolare colesterolo, precursore degli ormoni steroidei). La surrene è strutturalmente e funzionalmente costituita da 2 ghiandole disposte in modo concentrico (corteccia del surrene e midollare del surrene). Questa disposizione particolare ha un senso: entrambe le ghiandole sono coinvolte durante gli eventi stressanti.

CORTECCIA DEL SURRENESintetizza ormoni steroidei. In profondità rispetto alla capsula surrenale si possono distinguere 3 parti (o zone) ben distinte della corteccia surrenale: z. glomerulare, z. fascicolata e z. reticolata.

La zona reticolata delimita la midollare del surrene, che produce adrenalina e noradrenalina (= epinefrina e norepinefrina = catecolamine).

Ogni zona sintetizza specifici ormoni steroidei, che si distinguono in famiglie di ormoni.

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CONTROLLO DELLA SECREZIONE DELLA CORTICALE SURRENALICA

Il secrezione della corticale del surrene è controllata da due ormoni: ORMONE DI RILASCIO DELLA CORTICOTROPINA (CRH o CRF): è

un ormone polipeptidico prodotto dalle cellule neuroendocrine del nucleo paraventricolare dell'ipotalamo, sotto il controllo di:

o Sistema limbico (sistema emozionale)o Qualche centro vegetativo (serotoninergici e noradrenergici). Es. locus

coeruleus, sostanza grigia periacqueduttale e centri analgesici (resistenza al dolore).

Il CRH è rilasciato dalle terminazioni di tali neuroni nell'eminenza mediana dell'adenoipofisi. Entra nei capillari primari del circolo portale dell'adenoipofisi, i quali lo portano alle cellule corticotrope dell'adenoipofisi. Sotto tale stimolazione dette cellule rilasciano corticotropina (ACTH) e altre sostanze biologiche (per esempio β-endorfina). Per questo motivo non è considerato un semplice fattore di rilascio, ma un vero e proprio ormone. I suoi effetti sono:

o Stimola la liberazione di ACTH;o Sul SNC: agisce sul comportamento alimentare: anoressizzante;o Stimola la locomozione;o Agisce sulle fasi del sonno.

ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH): è un ormone polipeptidico prodotto dalle cellule dell'adenoipofisi. Viene sintetizzato, previo distacco di amminoacidi, a partire dalla proteina proopiomelanocortina (POMC) previa stimolo di CRH.

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La pro-opiomelanocortina (POMC) è un proormone che con opportuni tagli di modificazione e

maturazione proteolitica origina vari tipi di ormoni peptidici. Il suo processamento avviene nel lobo anteriore dove maturano ACTH e β-lipotropina e nel lobo intermedio dove vengono sviluppati gli altri ormoni. Gli ormoni originati sono:

ACTH (ormone corticotropo o corticotropina): secreto con ritmo circadiano.

o risponde a stimoli stressogeni in pochi secondi

o stimola la secrezione di cortisolo

o inibisce l’attivazione dell’asse con feed-back negativo.

β-lipotropina; γ-lipotropina: modesta azione

lipolitica; α-MSH; β-MSH; γ-MSH: ormone melanotropo,

agisce sui melanociti cutanei, inducendo la sintesi della melanina e della pigmentazione cutanea;

β-endorfina: o modula analgesia

(cambiamenti dell’umore; sistema immunitario)

o aumenta in corso di esercizio fisico

o risponde a CRH (variazioni del centro termoregolatore; disidratazione).

ALTRI STIMOLI ALLA SINTESI DI ACTHStress psichico e fisicoEsercizioIpoglicemiaChirurgia ACTH → CorticosteroidiIpotensioneIpovolemiaCibo

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FUNZIONI DELL’ORMONE ADRENOCORTICOTROPO (ACTH): Sintesi e secrezione di glucocorticoidi da parte del surrene (agisce in

particolare sulla zona intermedia: z. fascicolata); Secrezione di androgeni surrenalici; Produzione di aldosterone (coinvolto nel sistema RAAS); Regolazione del flusso ematico; ↓ attività gastrointestinale; ↑ sintesi di adrenalina e noradrenalina (ma non direttamente: stimola MS e

tronco che a loro volta attivano l’ortosimpatico);I neuroni ortosimpatici pregangliari originano dal nucleo intermedio laterale del MS (area 10), poi trovano subito il loro ganglio (la fibra pregangliare è corta) nella catena ortosimpatica paravertebrale e qui sinaptano con ACh. Qui origina fibra postgangliare (lunga) che sinapterà con NE. N.B.!: la midollare del surrene è embriologicamente un ganglio modificato: su di lei sinapta ACh!!

Ha effetto anoressizzante; Migliora la locomozione e la sostiene mettendo a disposizione zuccheri e grassi

(↑glicemia e ↑lipolisi).GLUCOCORTICOIDI

I glucocorticoidi sono una classe di ormoni steroidei che, nell'uomo, sono

prodotti in particolare nella zona fascicolata della corticale del surrene. La secrezione di glucocorticoidi è stimolata dall'ormone adrenocorticotropo (ACTH) adenoipofisario, la cui secrezione è a sua volta stimolata dall'ormone di rilascio della corticotropina (CRH) ipotalamico. Il principale ormone glucocorticoide è il cortisolo [vedi l’immagine a sinistra] e lo stress, sia fisico che emotivo, ne induce la secrezione. Per questo motivo a concentrazione elevate essi giocano un ruolo fondamentale nell'adattamento dell'organismo allo stress.

[Da Wikipedia]

AZIONI DEI GLUCOCORTICOIDI: Metaboliche:

o ↑ glicemia, ↑ gluconeogenesi epatica e renale, ↑ glicogenosintesi epatica

o ↑ resistenza cellulare all’insulina (↓uptake tissutale di glucosio)o ↑ lipolisi o ↑ della proteolisi

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Sul tessuto connettivo: o Inibiscono la sintesi di collagene o Inibiscono la formazione del tessuto di granulazione e la cicatrizzazione

(Per questo sono impiegati per trattare le cheloidi)

Sul tessuto osseo:o Inducono riassorbimento osseo o Accelerano l’osteoporosi

Immunologiche:o Stabilizzano le membrane lisosomiali o Bloccano l’azione di molte citochine o Inibiscono la permeabilità vascolare o Inducono neutrofilia, ma bloccano diapedesi, chemotassi e fagocitosi da

parte dei PMN o Inducono linfocitopenia (T), monocitopenia, eosinopeniao Inibiscono la sintesi di anticorpio Riducono la massa linfoide e timicao Alterano la risposta di immunità ritardata → Inducono una ridotta risposta immune (per questo sono impiegati nelle terapie antirigetto)

Sul sistema cardiocircolatorio inducono:o ↑ gittata cardiaca o ↑ della risposta alle catecolamine

Sul rene inducono:o ↑ del flusso renale e della frazione di filtrazione o ↑ della clearance dell’acqua libera

Sul SNC inducono: o Instabilità emotiva, aggressività o Euforiao Psicosio Inibiscono la libidoo Inibiscono l’azione di TSH, LH, FSH

N.B.: Il cortisolo ha un effetto paracrino sulla midollare del surrene: qui induce la sintesi di adrenalina per metilazione della noradrenalina (catecolamine).

Inibisce la secrezione di ACTH per feedback negativo: si può distinguere un:

o Feedback rapido e transiente: dipende dalla velocità di aumento della [cortisolo] plasmatica (feedback differenziale).

o Feedback ritardato: dipende dalla [cortisolo] plasmatica (feedback integrale).

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FUFFA DI MOLINARI: La surrene è pigra: se somministro cortisone dall’esterno lei ne produce sempre meno: la terapia cortisonica, specie se pesante, deve essere interrotta scalando, altrimenti la surrene non ha il tempo per riprendere la sua attività endocrina e smette di funzionare (SHOCK SURRENALICO).

PATOLOGIE LEGATE ALLA SECREZIONE DELLA CORTICALE1. Condizioni patologiche critiche: condizioni che richiedono il sostegno delle

funzioni vitali con mezzi meccanici o farmaci, senza i quali sopraggiungerebbe la morte (= stress fisico acuto severo).

Si distingue una fase acuta e una fase cronica:

FASE ACUTA↑ACTH (aumenta moltissimo dopo chirurgia, trauma, sepsi, stimolato da CRF, citochine, catecolamine) causa ↑↑ CORTISOLO che causa:

o spostamento del metabolismo di carboidrati, grassi, proteineo maggiore disponibilità di energia per organi vitalio minore anabolismoo freno ad eccessive reazioni infiammatorie

FASE CRONICA↓ACTH, ma CORTISOLO persiste elevato. Questa condizione (ipercortisolismo relativo nel paziente critico) è essenziale per la stabilità emodinamica, ma può concorrere allo stato di immunosoppressione e compromettere la guarigione delle ferite o indurre miopatie.

2. Ipercortisolismo: livelli plasmatici di glucocorticoidi patologicamente elevati.Si distingue in:

Primitivo: patologia surrenalica: iperplasia/adenoma/carcinoma secernente glucocorticoidi

Secondario: patologia ipofisaria: adenoma secernente ACTH/ produzione ectopica di ACTH

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Terziario: patologia ipotalamica: eccessiva secrezione di CRF/ produzione ectopica di CRF

Iatrogeno: somministrazione di dosi elevate di glucocorticoidiQuadro clinico dell’ipercortisolismo (ricorda che i glucocorticoidi: inibiscono la sintesi delle proteine muscolari, possono accelerare la degradazione delle miofibrille e delle proteine solubili muscolari (effetti più evidenti nelle fibre di tipo II), incrementano l’attività della glicogeno sintetasi (accumulo di glicogeno), non sembrano modificare l’eccitabilità di membrana e/o l’accoppiamento eccitazione-contrazione):

o Ipertensioneo Alterata tolleranza glucidicao Irsutismo e alopeciao Cute sottileo Obesità tronculare e strie rubreo Facies lunareo Debolezza muscolareo Osteopenia/ frattureo Alterazioni del ciclo mestrualeo Cefaleao Calo della libidoo Depressioneo Edemao Acneo Gibboo Dislipidemiao Infezioni ricorrentio Ritardata guarigione delle ferite

3. Ipocortisolismo: livelli plasmatici di glucocorticoidi patologicamente bassi.Si distingue in:

Primitivo: patologia surrenalica: deficit enzimatico o distruzione della ghiandola Secondario: patologia ipofisaria: deficit di secrezione di ACTH Terziario: patologia ipotalamica: deficit di secrezione di CRF/VIP Iatrogeno: sospensione brusca di terapia con glucocorticoidi

Quadro clinico dell’ipocortisolismo:o Anoressia, nausea, vomitoo Disidratazioneo Dolore addominaleo Iperpiressiao Ipotensione arteriosa / Shock ipovolemicoo Debolezza, apatia, stato confusionale, comao Ipoglicemiao Iponatriemia (iperincrezione di ADH secondaria all’ipovolemia ed ipotensione /

difetto di aldosterone negli iposurrenalismi primari)o Iperkaliemia

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o Quadro simil-influenzale di iperpiressia con vomito associati a stato confusionale

o Manifestazioni psichiatriche (35-70%)o Sintomi neuromuscolari aspecifici

Mialgia ed ipostenia generalizzata, associata ad artralgie (enzimi muscolari serici ed EMG normali)

Contrattura in flessione degli arti inferiori Paralisi periodica iperkaliemica Regrediscono con il trattamento dell’iposurrenalismo

o Principali cause: iperpotassiemia e deplezione di potassio intracellulare riduzione del metabolismo glucidico muscolare

ALTRE ZONE CORTICALI E MIDOLLARE DEL SURRENE

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BILANCIO DELLA GLICEMIAIl bilancio della glicemia è operato dal pancreas endocrino.Il pancreas è un organo prevalentemente retroperitoneale. È un organo anficrino:

Pancreas esocrino: più del 90% delle cellule che lo compongono. Sono cellule acinose che secernono succo pancreatico riversato in dotti tributari del dotto di Wirsung.

Pancreas endocrino: circa il 10% delle cellule. È organizzato in isole (isole di Langerhans). 5 tipi cellulari: α (glucagone), β (insulina e amilina), δ (somatostatina, ormone inibente la somatotropina, azione prevalentemente paracrina), F (o PP, polipeptide pancreatico, regola motilità intestinale e secrezione succhi digestivi), ε (ghrelina → non è scritto male: GHreli… sta per Growth Hormone Releasing… . Prodotta soprattutto dalle cellule P del fondo dello stomaco).

Il pancreas endocrino secerne diversi ormoni. Quelli direttamente coinvolti nell’omeostasi glicemica sono:

Insulina, prodotta da cellule β. È l’unico ormone ipoglicemizzante ed è rilasciata in seguito ai pasti.

Glucagone, prodotto da cellule α. È un ormone iperglicemizzante (come cortisone, adrenalina, ormoni tiroidei, GH, anche se questa, a differenza del glucagone, non è la loro attività principale).

Insulina e glucagone si alternano, durante i pasti prevale insulina, durante il digiuno prevale glucagone. Hanno effetti opposti: l’insulina facilità la formazione di depositi mentre il glucagone ne facilita la demolizione e la sintesi di nuovo glucosio.N.B.: non è completamente corretto dire che se è presente insulina non è presente glucagone è viceversa. Si preferisce parlare di dominio: nel digiuno domina il glucagone mentre durante i pasti domina l’insulina.

INSULINAL’insulina è un peptide prodotto come pre-pro-ormone (preproinsulina): un piccolo pezzetto viene staccato (sequenza segnale all’N-terminale) e si forma la pro-insulina che assume l’aspetto a spirale grazie alla formazione di due ponti disolfuro, dal quale poi si staccherà un altro pezzo (Peptide C) che andrà a formare l’insulina matura. La parte attiva è l’unione del peptide A e del peptide B.

EFFETTI DELL’INSULINA

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L’insulina è un ormone anabolizzante completo, agisce principalmente su t.m. scheletrico, fegato e t. adiposo e su tutti e tre i metabolismi:

METABOLISMO GLUCIDICO:o ↑ captazione e utilizzazione del glucosioo ↑ glicogenosintesio ↓ glicogenolisi

METABOLISMO LIPIDICO:o Facilita il passaggio di FFA (acidi grassi liberi) dal sangue alle celluleo ↑ lipogenesi e l’esterificazione dei FFA in trigliceridi (estere = unione di un

acido con un alcol)o ↑produzione endogena di colesteroloo ↓ lipolisi e l’ossidazione di FFA

METABOLISMO PROTEICO:o Facilita il passaggio di aa dal sangue alle celluleo ↑sintesi proteicao ↑ la capacità dei ribosomi di sintetizzare le catene polipeptidicheo ↓ gluconeogenesi (si ottiene demolendo proteine per ottenere aa

glucogenetici)

RECETTORI DELL’INSULINATutti i recettori cellulari sono soggetti a un rimodellamento (e a una variazione del numero). Downregulation: se una cellula viene sovrastimolata da un agente o da un principio attivo questa cellula può reagire togliendo recettori dalla membrana (questo fenomeno spiega l’insulino resistenza)I recettori spesso vengono internalizzati (non degradati o demoliti) insieme a porzioni di membrana.Le cellule beta pancreatiche presentano trasportatori per il glucosio GLUT2. All’aumentare della concentrazione plasmatica di glucosio queste rilasciano insulina nel sangue in seguito al suo ingresso nella cellula.La presenza di glucosio all’interno della cellula attiva una via metabolica che porta a un’alterazione della permeabilità di membrana;

1. Se ↑ glucosio nella cellula allora ↑ ATP nella cellula.2. Si chiudono dei particolari canali del potassio (ATP dipendenti): quando sono aperti

il K (molto concentrato all’interno della cellula (150mM) rispetto l’esterno (15mM) tende ad uscire generando un gradiente di circa -70mV. Alla loro chiusura si ha l’interruzione di cariche positive che escono e dunque il potenziale si sposta verso valori meno negativi: DEPOLARIZZAZIONE).

3. Apertura del canali del Calcio voltaggio dipendenti.4. ↑[Ca2+] intracellulare: così funziona da secondo messaggero.

[Preso da Wiki, ma meglio che niente]Il calcio entra e svolge un’azione simile a quella che avviene nella sinapsi neuronale.L’insulina è contenuta in vescicole molto simili alle vescicole sinaptiche che sono trattenute da filamenti proteici, l’arrivo del calcio rompe questa rete che trattiene le

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vescicole, che così si avvicinano alla membrana, si fondono ad essa e liberano l’insulina (simile al rilascio di neurotrasmettitori).

ALTRI STIMOLI ALLA SECREZIONE DI INSULINA:Non è solo il glucosio a favorire la liberazione di insulina, la glicemia è lo stimolo principale e quello più potente. Ci sono altri stimoli come l’acetilcolina (generalmente quella derivante dall’attività parasimpatica) o ormoni gastrointestinali locali tipo la colecistochinina (CCK) oppure l’arginina e la vasopressina o anche altre sostanze come il glucagone o il GLP, oppure l’enzima PACAP (polipeptide pituitario attivante l’adenilato ciclasi).

DIABETEIl mancato controllo della glicemia porta al diabete mellito (diabete: aumento della diuresi, poliuria).Diabete mellito: presenza di glucosio nelle urine, la diuresi aumenta perché il glucosio nelle urine, per ragioni osmotiche impedisce il riassorbimento dell’acqua.

o Diabete di tipo I: diabete giovanile, causato da una inadeguata (Insufficiente) produzione di insulina; danno delle cellule beta e insufficiente produzione di insulina

o Diabete di tipo II: solitamente avviene in età avanzata, diabete da esaurimento, tipico di chi mangia molto, spesso + associato da insulino resistenza (il glucosio viene prodotto ma le cellule sono insensibili).Le cellule sensibili alla produzione di insulina sono soprattutto quelle muscolare, un diabete di tipo II spesso sorge nell’anziano in caso di sarcopenia (fisiologica perdita di massa muscolare, spesso associata all’osteoporosi; spesso associata a una presenza di molto tessuto adiposo; se si riduce la massa muscolare si riduce notevolmente il consumo di glucosio)

o Diabete gestazionale. Può portare a macrosomia fetale.Diabete insipido: mancanza di glucosio nelle urine, causato dalla carenza di ormone antidiuretico; l’assenza totale di ormone antidiuretico può portare a una diuresi giornaliera sino a 36L.

Le altre cellule particolarmente sensibili all’insulina sono le cellule adipose (sul quale agisce in maniera anabolizzante).Le cellule nervose (le maggiori consumatrici di glucosio) non necessitano di insulina per fare entrare glucosio, in quanto il neurone per ricavare la sua energia usa soprattutto glucosio; tranne che nell’ipotalamo, soprattutto i nuclei che controllano il senso di fame e sazietà dove serve l’insulina per fare entrare il glucosio nei neuroni (iperfagia: particolare comportamento diabetico)Nel caso delle cellule epatiche, anch’esse sensibili all’insulina, il glucosio è già dentro nella cellula L’insulina è indispensabile per avviare i processi di glicogeno sintesi.

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Valore medio della glicemia: 70-110 mg/dl

Un pasto ricco di carboidrati provoca un innalzamento della glicemia e di conseguenza un innalzamento dell’insulina e una riduzione del glucagone (che si protrae per almeno un paio d’ore).

Un pasto proteico provoca un mancato innalzamento della glicemia, ma l’insulina comunque viene prodotta, anche se in minor quantità; però c’è un aumento di glucagone.

Indice glicemico: la capacità che un alimento ha di innalzare la glicemia; è un valore comparativo per cui è stato scelto il saccarosio come alimento di confronto. Gli altri carboidrati vengono paragonati al saccarosio.

Gli alimenti con indice glicemico più alto e che danno un picco rapido di glicemia sono quelli più dannosi; quelli che danno un aumento lento e prolungato sono quelli che impegnano meno la secrezione pancreatica.Zuccheri semplici hanno un indice glicemico alto, zuccheri complessi hanno un indice glicemico più basso

Il diabete di tipo I colpisce in giovane età e costringe all’uso immediato di insulina, ma il più grosso problema per la salute pubblica è l’insulino resistenza che interessa persone relativamente anziane e la maggior parte delle volte in sovrappesoIn questi casi spesso l’insulina evoca una risposta biologica anormale.Le cause sono tante, ad esempio:

- Anomalie della produzione- Presenza di antagonisti dell’insulina (anticorpi anti insulina o anticorpi anti recettori

dell’insulina)- Anomalia dei tessuti e delle cellule bersaglio (mal regolazione di uno dei recettori o

difetto della via metabolica principale legata al recettore).Causa più frequente: diminuito numero di recettori

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Spesso il responsabile dell’insulino resistenza è il muscolo, il muscolo ha dei recettori per l’insulina e quando l’insulina si rega al recettore vengono esternalizzati i trasportatori per il glucosio (GLUT4)

I GLUT4 vengono internalizzati nella cellula quando si forma il complesso insulino-recettore. Si avvia una via metabolica che attiva l’esternalizzazione dei recettori e l’insulina può entrare.Nel diabetico il glucosio è sovrabbondante nel sangue e non riesce a entrare nella cellula.

Recentemente è stato associato il fenomeno dell’insulino resistenza con lo squilibrio degli acidi grassi (relazione tra presenza di acidi grassi saturi e trans e resistenza di insulina) La presenza di trigliceridi porta a una riduzione del numero di recettori dell’insulina.

CURVA FILTRAZIONE – RIASSORBIMENTO DEL GLUCOSIOIl glucosio è una molecola piccola, dunque viene filtrato e deve essere riassorbito. Il glucosio viene riassorbito nel tubulo contorto prossimale attraverso un simporto con sodioSi saturano attorno ai 180/200mg/dl di glicemia; fino a questo valore la clearance del glucosio è zero, poi comincia a non essere riassorbito e il glucosio viene escreto.

ORAL GLUCOSE TOLERANCE TEST (OGTT)La glicemia di solito si misura al mattino, dopo molte ore di digiuno.

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Magari però l’organismo richiede più tempo del normale per riportare la glicemia a valori di base dopo un pasto (Una persona riporta valori nel range normale in 2/3 h), quindi non è detto che misurando al mattino vengano rilevati tutti i problemi.Test da carico: consiste nel somministrare uno sciroppo di 75g di glucosio prima del prelievo (l’ideale sarebbe farlo ogni mezz’ora, ma delle volte si fa misurando una volta sola dopo un’ora, se rientra nei range normali bene, altrimenti si rifà un’altra prova.Teoricamente si dovrebbe fare un prelievo prima del carico e un prelievo ogni mezz’ora per due ore e mezza.Se il soggetto impiega oltre le 3 ore a riportare la glicemia a valori normali non si parla di diabete ma di intolleranza al glucosio (uno stato di pre malattia) Un diabetico moderato è una persona che ha la glicemia al di sotto della soglia renale (intorno ai 180 mg/dL) (sotto la soglia di saturazione dei meccanismi di riassorbimento) ma al di sopra dei valori normali (70-110 mg/dL)Il carico comporta un ampio sforamento al di sopra della soglia renale, in questa fase abbiamo glicosuria e il soggetto impiega molto tempo a riportare il glucosio sotto la soglia renale.Il diabetico severo è quello che viaggia normalmente sopra la soglia renale. In gravidanza si fa spesso la curva da carico (ma piccola per non stressare troppo il feto; si usano 50g invece che 75).Diabete gestazionale: nella gravidanza può accadere uno squilibrio della glicemia Una glicemia elevata provoca macrosomia fetale.

Oltre che alla curva da carico si può fare una curva da carico con pre stimolazione cortisonica (rileva uno stato di pre pre diabete, il cortisone è iperglicemizzante).

Sotto i 126 mg/dL di glucosio a digiuno è intolleranza al glucosio, sopra è diabetico.La glicemia dopo il carico se si mantiene tra i 140 e i 200 è intolleranza, se sopra i 200 è diabetico.Glicemia a random (presa a casa durante la giornata) se è sopra i 200 è sicuramente diabetico.

MISURAZIONE DELLE PROTEINE GLICATE NEL SANGUEIl glucosio, quando ha i valori normali (e ancor di più quando li supera) si lega alle proteine con cui entra in contatto attraverso un processo non enzimatico (N.B: queste rimarranno glicate fino a quando non verranno sostituite).

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Le proteine più abbondanti nel sangue sono emoglobina e albumina (le globuline non vanno bene perché sono una famiglia molto vasta).Il processo di glicazione avviene in due fasi, una prima fase veloce e reversibile, una seconda fase lenta e irreversibile.La prima reazione produce una proteina (emoglobina + glucosio forma una base di Schiff (qui si chiama atomina). Il glucosio si attacca al gruppo amminico. La seconda fase produce una chetoammina che si chiama prodotto di Amadori. In parole serie = Reazione non enzimatica di condensazione tra il gruppo aldeidico del glucosio e il gruppo amminico N-terminale delle catene b della Hb.

Siccome la quantità di una proteina glicata dipende dalla vita media della proteina nel sangue, la misurazione di proteina glicata permette di scoprire se la media della glicemia era alta o meno nelle 6/12 settimane precedenti (se ci sono dei problemi con l’emoglobina, ad esempio c’è anemia, ovviamente è inattendibile). Più aumenta la glicemia più aumenta l’emoglobina glicata.7% è il limite decisionale per dichiarare una persona diabetica e iniziare le terapie necessarie.

PEPTIDE CPiù grosso dell’insulina, gira nel sangue: mi aspetto che serva a qualcosa.Agisce sulle cellule endoteliali e non solo:

Riduce la produzione di ROS (specie reattive dell’ossigeno); aumenta l’espressione dell’enzima NOS (e quindi aumenta la produzione di ossido

nitrico da parte delle cellule endoteliali); agisce su alcune citochine infiammatorie (riduce il livello di alcune citochine pro

infiammatore come TNFα o interleuchina 1,6); riduce l’espressione delle molecole di adesione delle cellule endoteliali, quelle su

cui rotolano i globuli bianchi e si fermano per poi uscire a creare fenomeni infiammatori);

inibisce l’apoptosi.Il peptide C agisce soprattutto sulle cellule endoteliali, sulla membrana dei globuli rossi (nel mantenimento della polarità di membrana) e su alcuni leucociti (quelli che producono citochine infiammatorie) Sembra che l’assenza del peptide c sia implicato in alcune delle gravi complicanze del diabete (la presenza rallenta l’insorgenza delle complicanze del diabete)

Principali complicanze del diabete: Neuropatia diabetica: neuropatia delle fibre nervose periferiche sensitive (i pazienti

perdono la sensibilità, particolarmente quella dolorifica: mi taglio e non me ne accorgo, mi scotto e non me ne accorgo, ho un infarto e non me ne accorgo).

Glomerulopatia diabetica: insufficienza renale.

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Angiopatia diabetica: soprattutto i piccoli vasi e soprattutto gli arti inferiori (i più distanti) i tessuti sono poco ossigenati, si lesionano facilmente, si formano delle piaghe che si infettano facilmente con batteri anaerobi e capita che si debba procedere a un’amputazione.

Retinopatia diabetica: dipende da una angiopatia che colpisce i vasi retinici (porta anche a cecità).

Nella neuropatia la presenza del peptide C migliora aumentando la produzione dell’ossido nitrico attraverso la eNOS (NO sintasi endoteliale), aumenta la densità delle pompe sodio potassio, stimola la sintesi di proteine (migliora la funzione endoteliale, lo stato energetico e la produzione di fattori come LGF e il tutto sostiene il trofismo → migliorata conduzione nervosa).Il peptide C è anche utile per il trofismo stesso delle cellule beta con un meccanismo autocrino (la cellula beta produce insulina e peptide C come scarto dell’insulina).È associato a una serie di signaling intracellulari migliorando l’attività dell’insulina.Nelle cellule bersaglio l’insulina si lega al recettore (tirosin chinasico) e attiva delle vie intracellulare: in presenza di peptide C queste vie intracellulari funzionano meglio

Il valore di peptide C è 0,5/2 nanogrammi millilitro.

GLUCAGON-LIKE PEPTIDE (GLP)Gene GCG codifica per glucagone, GLP-1, GLP-2 e altre sostanze. La sostanza si chiama GLP (glucagon like peptide); sostanza simile al glucagone prodotta da cellule endocrine della mucosa intestinale, cellule enteroendocrine.Il GLP migliora l’omeostasi glicemica attraverso la stimolazione di produzione di insulina indotta dai nutrienti, e riduce la secrezione di glucagone.

AMILINAle cellule beta producono anche amilina, un messaggero che controlla la glicemia affiancandosi all’insulina.È un piccolo peptide che è stato trovato anche nel SNC dove agisce come un neuro ormone, ci sono dei recettori per l’amilina (sono anche nelle cellule periferiche tipo muscolo e adipe).L’amilina non è da sola ma affianca l’insulina che regola la glicemia facendo entrare glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo e promuovendo la glicogeno sintesi nel fegato.Funzioni dell’amilina note:agisce come un neurormone, regola lo svuotamento gastrico, blocca la produzione di glucagone nelle fasi post prandiali e collabora per mandare dei segnali sazietà.Pramlintide: analogo sintetico della amilina, rallenta lo svuotamento dello stomaco, promuove la sazietà, inibisice la secrezione di glucagoneCarbosio: inibitore dell’ultimo enzima enterico che degrada definitivamente i carboidrati e li prepara all’assorbimento

BILANCIO DEL SODIO E POTASSIO

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SODIOIl sodio è il principale elettrolita extracellulare.Le nostre cellule hanno imparato a tenere fuori il sodio, il sodio extracellulare è fondamentale per mantenere la pressione osmotica nei liquidi biologici. Probabilmente è un retaggio dell’evoluzione: gli oceani sono pieni di sodio e questo deve stare fuori.Concentrazione liquidi biologici: poco meno di 300 mOsm/L. Il sodio è fondamentale per mantenere la pressione arteriosa → (eccesso di sodio: aumento volemia e aumento pressione arteriosa).Il sodio è controllato da:

Aldosterone, mineral corticoide: prodotto dalla z. glomerulare della corticale surrenalica, promuove il riassorbimento di sodio a livello del tubulo contorto distale.

Peptide natriuretico atriale (ANP): riduce il riassorbimento e favorisce l’escrezione.

Fattori che influenzano riassorbimento del sodio: Sistema nervoso ortosimpatico: provoca vasocostrizione, si riduce la velocità di

filtrazione glomerulare, si stimola il sistema renina angiotensina aldosterone (RAAS).

La renina prodotta dalle cellule iuxtaglomerulari è un enzima che converte l’angiotensinogeno (prodotto dal fegato e circolante nel plasma) in angiotensina I (per diventare attiva deve diventare angiotensina II e questo processo avviene nel polmone a opera di un enzima che si chiama ACE) → angiotensina stimola riassorbimento di sodio e inoltre stimola aldosterone che a sua volta stimola il riassorbimento di sodio (il sodio è accompagnato dall’acqua → aumenta volemia e pressione arteriosa).

ADH e ANP

Ingestione di una grossa quantità d’acqua:o → aumento volemia e diluizione liquidi biologici. o Stimolo che inibisce la secrezione di ADH → si riduce il riassorbimento

facoltativo e si elimina più acqua (aumenta la diuresi). Se c’è una variazione della volemia dovuta per esempio a una emorragia, una

riduzione del volume plasmatico, questo stimolo scatena tre risposte: - Stimolazione di recettori di volume presenti nell’atrio destro e nelle vene - Registrata dall’apparato iuxtaglomerulare nel nefrone come una riduzione del

flusso renale- Barocettori

Vie differenti: - Aumento secrezione ADH e ormone antidiuretico → aumenta il

riassorbimento facoltativo- Apparato iuxtaglomerulare e barocettori → sistema RAAS- Sudorazione è un ulteriore meccanismo -> sudore liquido ipotonico ->

aumenta la concentrazione del plasma -> la volemia scende (si perde acqua)

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Aumento secrezione ADH, attivazione renina angiotensina, attivazione sistema simpatico renale:

Riassorbimento di acqua facoltativo Aumento del riassorbimento di sodio (scambio sodio potassio)

POTASSIOIl potassio è il principale elettrolita intracellulare. È fondamentale soprattutto per le cellule eccitabili.Ipokalemia: non è un evento così raro, ad esempio il diabetico (quando si fa l’insulina) non fa entrare solo il glucosio ma anche il potassio. Nell’ECG ho un’onda T bassissima, mentre l’onda U sale. Perché? Perché l’insulina fa entrare nella cellula sia glucosio sia potassio.Iperkalemia: Nell’ECG: onda T a punta (normalmente è arrotondata). Si allunga distanza T-R. Ad alte concentrazioni di potassio posso avere un blocco della conduzione: FIBRILLAZIONE VENTRICOLARE.

ACIDOSI METABOLICA:Quando viene un’acidosi metabolica? (acidosi: il pH del sangue scende sotto 7.4)Può essere dovuta a iper produzione di composti acidi, come i corpi chetonici.Può avvenire in seguito a diarree profuse, l’organismo perde molto bicarbonato.

L’acidosi metabolica più comune è quella di corpi chetonici nel diabetico.Un’acidosi metabolica acuta porta a una riduzione dell’escrezione di potassio, quindi c’è un accumulo di potassio nel plasma.Un’acidosi metabolica cronica porta a un aumento dell’escrezione di potassio (ovviamente una situazione cronica si istaura dopo una fase acuta: fase acuta → riduzione secrezione potassio → aumento potassio nel sangue → aumento produzione aldosterone che riassorbe sodio e elimina potassio → aumento secrezione potassio)I diuretici sono i farmaci più utilizzati nell’ipertensione.La maggior parte di questi tipi portano a una deplezione di K. Altri, spironolattoni, non fanno espellere K.

BILANCIO CALCIO-FOSFORO:Calcio e Fosforo sono ioni strettamente legati tra loro: in bilanciamento. Hanno funzione sia strutturale che regolatoria.Funzioni del calcio:

- Scheletro- Contrazione muscolare - Esocitosi - Secondo messaggero - Coagulazione del sangue

Fosforo:- Scheletro- Smalto denti - Regolazione (tutti i composti fosfatati e fosforilati)

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- Fosfoinositolo come molecola di segnalazione- Regolazione equilibrio acido base (tampone fosfato nel plasma)

Calcio: Circa tra i 1000 e i 1200 g di cacio nell’organismo, quasi tutto è nello scheletro, una parte circola e una parte all’interno delle cellule (dieta bilanciata circa 1 g al giorno di cui ne assorbiamo 0,2 g)In parte viene trasportato sotto forma di Sali, in parte legato alle proteine plasmatiche (es. albumina) e in parte in forma libera, ionizzata.Gli ormoni che regolano la calcemia (8/10 mg/dl) sono:

- Paratormone: prodotto dalle paratiroidi- Vitamina D (regola l’assorbimento del calcio dagli alimenti)- Calcitonina: prodotta dalle cellule c negli interstizi dei follicoli tiroidei

Paratormone e calcitonina agiscono su tessuti persagli specifici: osso, rene e intestino. Alla fine della giornata ci sono nell’urina circa 200 mg di calcio (quindi il bilancio dovrebbe essere in pareggio in un soggetto sano).

Transcaltachia: quando c’è un eccesso di calcio assorbito per una grande quantità di vitamina C (alta velocità di passaggio nel sangue).

La calcemia può essere regolata perché: Modifico l’assorbimento a livello intestinale; regolato da Vit. D3 (colecalciferolo).

Favorisce l’assorbimento di Ca2+: vedi aumento di calcemia postprandiale. Aumenta transcaltachia.

Incorporo o rimuovo Ca2+ dall’osso; o La calcitonina promuove la fissazione del calcio nell’osso (anche degli

ormoni prodotti dallo stesso osso o dal muscolo).o Paratormone: provoca osteolisi:

Osteoclasti→ favorisce la mobilizzazione e il riassorbimento del calcio dall’osso.Osteoblasti → favorisce la trofizzazione.

Per azione renale: il rene ne filtra circa 10 g, ma lo riassorbe (di solito) tutto.

Mentre il calcio è regolato da questi tre ormoni il fosfato è regolato dal paratormone.

L’azione di paratormone e calcitonina non sono tanto sugli osteociti, quanto più sulle cellule che rimodellano il tessuto osseo: osteoblasti e osteoclasti. In particolare:

Sugli osteoblasti: li mantiene vitali. Sugli osteoclasti: li stimola a riassorbire osso.

(Ricorda che la calcitonina deprime osteoclasti e attiva osteoblasti). Tuttavia la calcitonina non è indispensabile: non esiste una terapia sostitutiva.

Morbo di Paget: iperattività degli osteoclasti senza osteoporosi. Le ossa si rimodellano e diventano più grosse, in particolare il cranio (malattia del cappello: chi lo ha deve cambiare spesso cappello).

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VITAMINA DLa carenza di vitamina D è responsabile della pellagra.(Una delle 4 malattie che hanno martoriato il genere umano per secoli, oltre alle malattie infettive.) →Beriberi: neuropatia periferica tipica carenza del gruppo B (B1); scorbuto: carenza vitamina C; rachitismo: carenza vit. D)L’aspetto dermatologico è tutto sommato il meno grave Malattia delle quattro D:

- Dermatite- Demenza - Diarrea - Death (morte); (Decesso non era più facile??)

Esiste un recettore della vitamina D a differenza delle altre vitamine (VDR), la vitamina D ha una struttura steroidea. Il recettore è intracellulare (come in tutti gli ormoni steroidei).

Per produrre vitamina D servono radiazioni solari UVB (λ=290-315 nm), se ci sono molte radiazioni e accumuli di vitamina D nel derma, gli stessi raggi UVB la distruggono: impossibile intossicazione da vit. D3 da esposizione al sole. I raggi ultravioletti sono di tre tipi:

UVC: bloccati dallo strato di ozono. UVB: arrivano sulla terra: penetrano attraverso la cute e convertono il 7-

deidrocolesterolo in previtamina D3, che è rapidamente convertita in vitamina D3. La radiazione di UVA è abbastanza costante durante la giornata

La radiazione di UVB ha un picco a mezzogiorno: solo qui produciamo vitamina D.

Quando la vitamina D si lega al recettore citoplasmatico il complesso ligando recettore entra nel nucleo e attiva la lettura dei geni.La vitamina D si trova negli animali e pesci grassi.Tossicità della vitamina D: calcificazione dei tessuti molli e ipocalcemia (quando il paratormone crolla vuol dire che c’è troppa vitamina D).

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