Dott. Maurizio SalamoneBiologo, Responsabile scientifico Metagenics Italia srl

e malattie oncologiche

Ancona 24 Giugno 2017Università Politecnica delle Marche

Rachitismo carenziale (raro ma in aumento nei paesi europei).

Con 25(OH) < 10 ng/ml

Causa : mancata formazione del metabolita attivo per:

Deficit nutrizionale

Malassorbimento

Mancata fotoesposizione

Malatie epatiche croniche

Malattie renali croniche

Terapia anticonvulsivante

A.Windaus venne invitato nel 1925 dal fisiologo americanoAlfred Hess a New York per collaborare nello studio dellavitamina antirachitica

La struttura della vitamina D venne identificata nel 1930 da A.Windaus

A.Windaus

A.F. Hess

Si è dovuto però attendere sino agli anni 70 con Kodicek (1974) e De Luca e Schnoes (1976)per comprendere i meccanismi di attivazione metabolica della Vit.D.

Il recettore per 1,25-OH colecalciferolo è espresso ubiquitariamante nell’organismo

Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

Recettore per

1,25-dihydroxyvitamin VDR receptor

Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

RFLPsFok1 Bsm1,Taq1 Apa1Cdx2,poly (A)Bgl1

Polimorfismi del VDR receptor e cancro colorettale

Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2007 December ;16(12): 2752–2755. doi: 10.1158/1055-9965.EPI-07-2611.

Vitamina D – Ormone D

Pleiotropina D Agente epigenetico D

Colecalciferolo vero e proprio

• Precursore inattivo non idrossilato

Calcidiolo o 25(HO)Vit D3.

• Forma inattiva

• Usata per la misurazione dei valori sierici

Calcitriolo o 1,25(HO) Vit.D3

• Forma Biologicamente attiva

Calcitriolo o 1,25(HO) Vit.D3

• Forma Biologicamente attiva

• Attività ORMONALE

ATTIVITA’ APP. MUSCOLO-SCHELETRICO

•Aumento assorbimento intestinale di Ca

• Promozione sintesi di osteocalcina

• Attivazione degli osteoclasti attraverso RANKL

•Produzione di proteine muscolari

•Attivazione del trasporto del calcio a livello del reticolo

sarcoplasmatico

ATTIVITA’ SU SISTEMA IMMUNITARIO E CRESCITA

CELLULARE

• Regolazione paracrina della crescita cellulare (compresa

quella tumorale)

•Attivazione (Vit D dipendente dei linfociti B)

25(OH)D=25-idrossivitamina D; 1,25(OH)2D=1,25-diidrossivitamina D

Cute (80%)

Fegato

Rene

Dieta (~20%)

Vitamina D3

Vitamina D2

IntestinoOsso

ProD3 PreD3 Vitamina D3

25(OH)D

1,25(OH)2D

PTH (+)

Sole

(+) Basso PO2–4

Garantisce un

assorbimento

ottimale di

calcio e fosforo Garantisce una

mineralizzazione

ottimaleMantiene concentrazioni ottimali di calcio e

fosforo sierici

Funzioni metaboliche Funzioni neuromuscolari

Promuove la

differenziazione

cellulare

modificato da Holick MF Osteoporos Int 1998

Metabolismo della vitamina D

Nuove evidenze sulla idrossilazione extra-renale

• La scoperta che molti tessuti e cellule del corpo hanno recettori e un sistema enzimatico capace di idrossilare la 25(OH)D ha portato nuove conoscenze sulla funzione della vitamina D

• la vitamina D ha un ruolo nel mantenere una immunità innata e nel prevenire malattie come il diabete e il cancro, malattie autoimmuni, malattie infettive e cardiovascolari

25(OH) D Sierica

EXTRA-RENALE RENALE

1,25(OH)2 D Effetti Autocrini e paracrini

1,25(OH)2 D Effetti Endocrini

CalciotropiciNon calciotropici

80-95% del consumo metabolico di vit D/day

Adattato da: Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003

Fonti alimentari

di

In Italia i cibi non sono quasi mai arricchiti di Vit D.

Il contributo alimentare di Vit D è irrisorio se confrontato alle necessità metaboliche e all’apporto endogeno dopo una esposizione ai raggi solari.

< 20%

La fonte principale di vitamina D è costituita dai raggi UV B solari.

L’esposizione delle braccia e delle gambe al sole per 5’- 10’ a metà giornata neiprimi mesi estivi fornisce circa 3000 IU di vit. D₂ a un soggetto di carnagionechiara.Per questi motivi si raccomanda la ragionevole esposizione ai raggi solari el’utilizzo di Vit. D come supplemento per soddisfare il fabbisogno dell’organismo

Gli individui con pelle più alto contenuto di melanina hannosemplicemente bisogno di più tempo alla luce del sole per produrrela stessa quantità di vitamina D di individui con basso contenuto dimelanina.

% di fototrasformazione dopo 3 ore di esposizione solarenei diversi mesi dell’anno

0

2

4

6

8

10

12

Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Sett Nov Dic

Mesi dell'anno

% d

i fo

totr

asf

orm

azi

on

e

Stagione,latitudine, ora della giornata.Oltre i 35° di latitudine nord, un riferimento può essere Lampedusa ,la Vit.D che può essere sintetizzata da Novembre a Febbraio è poca o nulla

Utilizzo di filtri solariRidotta sintesi di Vit. D del 92,5% con SPF 8; del99% con SPF 15.Il fabbisogno di Vit.D varia dai 1500 UI/die( adulti sani) ai 2.300UI/die (anziani).L’alimentazione in Italia fornisce in media 300UI/die per cui quandol’esposizione solare è virtualmente assente occorrono supplementi per1.200-2000UI/die

A che serve la Vit. D ?Effetti epigenetici su oltre 2000 geni

Effetti extrascheletrici

Modulazione della risposta immunitaria

Modulazione della duplicazione

cellulare

CalcemiaFosforemia

Endotelio

Aging Infiammazione

Effetti muscolo scheletrici

Metabolismo osseo

Assorbimento del calcio

Trofismo muscolare

Are there other natural substances with sinergistig activity ?

Effetti epigenetici su oltre 2000 geni

Effetti extrascheletrici

Modulazione della risposta immunitaria

Modulazione della duplicazione

cellulare

CalcemiaFosforemia

Endotelio

Aging Infiammazione

Effetti muscolo scheletrici

Metabolismo osseo

Assorbimento del calcio

Trofismo muscolare

CurcuminaAcidi grassi ῳ3BrassicaceeEGCG, Ac Alfa lipoico

Ca, Mg, AA, Fe, Zn, SeVitamine gruppo BVit. K

Vit. C, EchinaceaCurcuminaῳ3, Vit B,

PLEIOTROPISMO ed AZIONE EPIGENETICA:Azione su oltre 2.100 geni con effetti scheletrici ed extra-scheletrici

(1)

(1) Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003

(2) Vitamin D for Health: A Global Perspective Arash Hossein-nezhad, Michael F. Holick Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic 1 July 2013 (volume 88 issue 7 Pages 720-755 DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011)

Vitamina D e sistema immunitario (1)

Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):365-79, Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Hewison M

Effects of vitamin D on innate and adaptive immunity

Schematic representation of the principal innate and adaptive immune responses to a pathogenic challenge, and the positive or negative regulation of these responses by vitamin D. TLR, toll like receptor; DC, dendritic cell, M , macrophage; T-cell, T-lymphocyte; cyto T-cell, cytotoxic T-cell; B-cell, B-lymphocyte; Treg, regulatory T-cell

Vitamina D e sistema immunitario

Miller J, Gallo RL. Vitamin D and innate immunity, Dermatol. Therapy, 2010; 23:13-22

L'omeostasi calcemica è sotto il controllo

• PTH

• Vitamina D

• Calcitonina

• Ph

• Fosforemia

• Apporto di Calcio con la nutrizione

L'omeostasi della fosforemia

Regolata dalla funzione renale

Vit D e testosterone (free and total) nell’uomo

1362 uominiProporz. Diretta fino a 75/85 nmol/lNessuna stagionalità

Valutazione dello status della Vitamina D

Lo status della vitamina D è valutato misurando la 25(OH) D sierica

La 25(OH) D sierica è la principale forma circolante e di deposito della vitamina D

EMIVITA 3 SETTIMANE

APPORTO

DIETETICOPRODUZIONE

ENDOGENAPOOL

CIRCOLANTE

E DI DEPOSITO

25(OH) D sierica

La concentrazione allo stato di equilibrio riflette le concentrazioni di Vit. D

provenienti dalla dieta e dalla produzione endogena per un arco che va da

diverse settimane ad alcuni mesi

Possiamo misurare i valori di Vit.D?

Interpretazione dei livelli ematici di 25(OH)D (1)

Misurare anche PTH !!!

Stato della Vitamina D in Italia

Kuchuk et al, JBMR, 2009

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Mesi invernali Mesi non invernali

% c

on

25

OH

D<

30

nm

o/l

Casa

Istituti

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% c

on

25

OH

D<

30

nm

ol/

l

in f

ebb

raio

-ma

rzo

Rossini et al, It J Min Elect Metab, 1990

Isaia et al, Osteoporos Int, 2003

Adami et al Bone 2009Adami et al Bone 2008 & Isaia et al OI 2003

Prevalenza della carenza di Vit D in Italia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<25nmol/l <35 nmol/l <50nmol/l <60 nmol/l <75 nmol/l

Pr

ev

ale

nc

e P

er

ce

nt

Italy Elderly Italy Young

Severe vitamin D deficiency is found in > 50% of elderly subjects and inadequate levels in >95%.Inadequate 25OHD values are found in > 50% of young “healthy” subjects.

Adami et al Bone, 2008

0

10

20

30

40

50

60

<5 5-10 . >10

serum 25 OH-vitamin D, ng/mL

Parathyroid

Hormone

pg/ml

Calcium intake, mg/d<550

550-900

>900

Esigenza di maggiori concentrazioni di 25OHD In condizioni di carente introito di Calcio

Vit. D in Gravidanza• Sempre piu’ evidenze dimostrano che la carenza di vitamina D in

gravidanza ha effetti negativi sia sulla madre che sul neonato (1)

• Un deficit di calcio e vitamina D in utero e nell’infanzia ostacola il picco di deposito di calcio nelle ossa.

• In gravidanza la prevenzione della carenza di vitamina D deve essere fatta come nelle donne non gravide (2). Le linee guida più recenti raccomandano la somministrazione di 600 UI/die di vitamina D. (3)

1) Adami “Linee Guida su prevenzione e trattamento dell’ipovitaminosi D con colecalciferolo” Reumatismo 20112) Specker B. Vitamin D requirements during pregnancy. Am J Clin Nutr 2004; 80 (6 suppl): 1740S-7S.3) Ross AC, Taylor CL, Yaktine AL, Del Valle HB, Editors; Committee to Review Dietary Reference Intakes for Vitamin D and Calcium;

Institute of Medicine. ISBN: 0-309-16395-1, 482 pages. National Academics Press 2010

Il dosaggio di vitamina D viene espresso in milligrammi di colecalciferolo (1 mg di colecalciferolo corrisponde a 40 unità internazionali, UI).

Il colecalciferolo rappresenta la migliore soluzione per la supplementazione di Vit. D a causa della sua lunga emivita e della sua forma inattiva

Immagazzinamento corporeo della Vit.D:qual’è il range di sicurezza nella supplementazione di Vit. D?

La Vitamina D viene immagazinata nel grasso corporeo dal quale viene lentamente rilasciata nella circolazione;Il principale metabolita circolante e di deposito è la 25(OH)D – Biologicamente inattivo

•Ampio range terapeutico•Sicurezza d’uso fino a 100.000 U.I. ogni 4 mesi (American Food and Nutrition Board);•Sicurezza d’uso fino a 2.000 U.I. al giorno (limite massimo per l’American Food and Nutrition Board);

•Sicurezza d’uso fino a 2.000 U.I. al giorno anche senza monitorare i livelli ematici di (25(OH)D); (*)

(*) Adami “Linee Guida su prevenzione e trattamento dell’ipovitaminosi D con colecalciferolo” Reumatismo 2011

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D. EFSA Journal 2012;10(7):2813. [45 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2813. Available online: www.efsa.europa.eu/efsajournal

Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D1 EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA)

In two studies in men, intakes between 234 and 275 μg/day were not associated with hypercalcaemia, and a no observed adverse effect level (NOAEL) of 250 μg/day was established

Upper Intake Level of vitamin D μg U.I.

Infants (0-1) 25 μg 1.000

Children (1-10) 50 μg 2.000

Adolescents (11-17) 100 μg 4.000

Adults 100 μg 4.000

Pregnant women 100 μg 4.000

Qual’è l’apporto giornaliero massimo sicuro di Vit D

Effetti della supplementazione di Vit. Dsui livelli di 25(OH)D

Quanta Vit. D abbiamo bisogno ?

Rachitismo Osteomalacia

Cancro Malattie cardiovascolari

Diabete Obesità Ipertensione e Sdr .Metabolica

Malattie neuropsicologiche

Malattie infettive

Dolori neuromuscolari

Malattie autoimmuni

Altro

Qual è il “nostro” Fabbisogno?

Perchèsviluppiamo carenza di Vit.D ?

-Latitudini olltre 35° e mesi invernali riducono la produzione endogena di Vit.D;-Uno schermo solare protezione 30 riduce fino al 90% la produzione di Vit. D;- Il grasso corporeo sequestra la Vit. D fabbisongo > 5 volte maggiori negli obesi);- Meno UV atttivi nelle aree urbane a causa di effetto schermo di O3 e i Nox;- Celiachia e MICI riducono drasticamente l’assorbimento di Vit. D dagli alimenti;

Integrazione e trattamento

Adatta a chiunque(Non è rivolta a persone con patologie o fattori di rischio)

Non richiede l’intervento di un medicoNon richiede esami di laboratorioNon presenta (generalmente) rischi di eventi avversi

Non adatto a chiunque

(E’ rivolta a persone con patologie o fattori di rischio)Richiede l’intervento di un medicoRichiede spesso esami di laboratorio per la diagnosiViene valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento

Come possiamo curare l’Ipovitaminosi D?

Somministrando Vitamina D, in modo da riempire un secchio vuoto mantenendolo, poi, pieno nel tempo!!

http://www.reumatismo.org/index.php/reuma/article/viewFile/reumatismo.2011.129/510

http://www.pacinimedicina.it/wp-content/uploads/vitaminaD_brandi_michieliDM.pdf http://www.efsa.europa.eu/it/efsajourna

l/pub/2813

Bassi livelli di vit. D si associano ad aumentata mortalità negli anziani

3 years follow-up

6 years follow-up

Johansson et al, Osteoporos Int, 2012

I Livelli di Vit. D sono correlati alla massa ossea e all’aumento del rischio di frattura del femore e di frattura non vertebrali.Tali eventi sono contrastati dalla supplementazione di almeno 800U/die di Vit. D

Serum 25 hydroxyvitamin D concentration and risk hip fracture.Cauly JA, Lacroix AZ, Wu Let al.Ann Intern med 2008; 149:242-50

Vitamina D e Massa ossea

Association between low serum 25-hydroxy-vitamin D and depression in a large sample of healthy adults:the Cooper Center Longitudinal StudyMayo Clinic Proceedings, 2011

La carenza di vitamina D è correlata allosviluppo di depressione

Livelli più alti di vitamina D erano associati ad un rischio minoredi depressione, al contrario, invece, di stati carenziali che sonorisultati associati a maggiore probabilità di depressione,soprattutto nei soggetti che in passato avevano già sofferto di talemalattia.

Ai pazienti coinvolti veniva somministrato un questionario per

valutare una possibile storia precedente di depressione evenivano valutati i seguenti parametri:• livelli sierici di 25(OH)D•sintomi depressivi, misurati mediante indice di depressioneCES-D (Center for Epidemiologic Studies DepressionScale; un punteggio uguale o superiore a 10 indicadepressione)

Un sottoespressione di VDR nelle cellule ippocampaliè stata dimostrata in pazienti con M. di Alzheimer.

In modelli animali si è dimostrata un aumento delladensità dei neuroni ippocampali.

Si è inoltre dimostrata la relazione tra ipovitaminosi De rallentamento della velocità di conduzione nervosa.

La carenza di vitamina D è correlata al declinodella fuzione cognitiva (Wilkins et al.)

Intossicazione da vitamina D: • È rara

• Puo’ causare ipercalcemia e iperfosfatemia con dosi superiori a 10.000 U.I. /die

Vitamin D and Pain

Correlazione inversa tra radiazione solare e cancro prostatico negli USA

Hanchetteand Schwartz, Cancer 70:261-9, 1992

Correlazione tra latitudine e incidenza di alcuni tumori nel mondo

Moan J et al. PNAS 105: 668-673, 2008

Correlazione tra valori ematici di 25(OH)colecalciferoloe tumori del colon retto

Gorham E., et al. J Steroid BiochemMol Biol. 97:179-94, 2005

Nature Reviews Cancer | AOP, published online 4 April 2014; doi:10.1038/nrc3691

Nature Reviews Cancer | AOP, published online 4 April 2014; doi:10.1038/nrc3691

J Clin Oncol 27:5439-5444. © 2009 by American Society of Clinical Oncology

Il ripristino dei valori ottimali di Vit.D rappresenta un

obiettivo importante e a basso costo nel trattamento di

patologie acute e cronico degenerative e per il mantenimento

dello stato di salute.

La vitamina D esercita una dimostrata funzione di regolazione

nell’espressione genica di mediatori cellulari implicati nello

sviluppo e progressione dei tumori

Non esistono ancora evidenze definitive sull’efficacia

preventiva o di trattamento con Vit. D nel paziente oncologico.

Sono necessari ulteriori studi clinici di trattamento

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Maurizio Salamone, biologistScience Manager Metagenics Italia srl.