VI SESSIONE SABATO 18 OTTOBRE 2008

LETTURA GENETICA E CARDIOLOGIA PROSSIMO FUTUROC.FERNANDEZ (PALERMO)

PRESENTA M. PICCIONI (Roma)

GENETICA

LA SCIENZA DEL GENE

QUALUNQUE REALTA’ CHEQUALUNQUE REALTA’ CHE

MODIFICA IN SENSO PEGGIORATIVO LE MODIFICA IN SENSO PEGGIORATIVO LE FUNZIONI DEL MIOCARDIOFUNZIONI DEL MIOCARDIO

CARDIOLOGIA : LA SCIENZA DEL CUORE

CARDIOPATIA

CERCHIAMO DI DEFINIRE IL CERCHIAMO DI DEFINIRE IL “GENE”“GENE”

Mendel (1822-1884) evidenzia i “Fattori ereditari” Gli elementi che trasmettono i caratteri ereditari degli organismi a riproduzione sessuta ove sono a coppia: un gene dal genitore maschio, un gene dal genitore femmina

COSA E’ IN CONCRETO IL COSA E’ IN CONCRETO IL “GENE” ?“GENE” ?

E’ UN SEGMENTO DI DNA E’ UN SEGMENTO DI DNA (ACIDO (ACIDO DESOSSI/ RIBO/NUCLEINICO)DESOSSI/ RIBO/NUCLEINICO) CON PIU’ CON PIU’

DI 1000 PAIA DI BASI DI 1000 PAIA DI BASI ENTRO IL CROMOSOMAENTRO IL CROMOSOMA

COSA E’ IL DNA ?COSA E’ IL DNA ?Patrimonio Genetico o GenomaPatrimonio Genetico o Genoma

E’ una lunga molecola chimica formata da 4 diverse unità definite basi. Una catena di DNA è collegata con una seconda catena di DNA in doppia elica Le basi sono :

Adenina (A) Rigorosamente Guanina (G) accoppiate

Citosina (C) su filamenti Tiamina (T) opposti

COSA E’ IL CROMOSOMACOSA E’ IL CROMOSOMA ?? E’ la struttura intranucleare sede del DNA e

di proteine che contengono i geni In ogni cellula del nostro organismo vi sono

23 coppie di cromosomi : 46 in totale.

Uno ereditato dal padre Uno ereditato dalla madre !

Il cromosoma contiene migliaia di geni: principali unità funzionali del DNA

La forma del Cromosoma ha due braccia : uno più lungo (q) ed uno “p” quello corto

Ogni anomalia della sequenza di posizionamenti del DNA nel cromosoma da luogo a determinate anomalie o malattie

Questa microentità (sequenza del DNA nel Cromosoma)

contiene le istruzioni per tutte le

cellule: dalla nascita (embriogenesi) alla morte !

IL GENOMAIL GENOMA ??

E’ TUTTO IL DNA CHE E’ RACCHIUSO IN 23 PAIA DI CROMOSOMI SITUATI NEL NUCLEO DEI MITOCONDRI VERE CENTRALI ENERGE-TICHE DELLA CELLULA

LE PROTEINELE PROTEINE

Sono le parti essenziali dei tessuti

“ i mattoni “ o aminoacidi la loro sequenza è

determinata dalla sequenza del gene nel DNA

LA CONOSCENZA DI QUESTE SEQUENZE NELLE CELLULE SI E’ REALIZZATA CON

l’ H G P

Human Genome Project

Contiene una copia dell’intero genoma “ le istruzioni per costruire l’essere umano ”

Il NUCLEO CELLULARE

(È un compartimento separato della cellula !)

contiene 2 metri di DNA con dentro le 23 coppie di cromosomi

IL GENE Il Gene contiene un segmento di DNA copiato in una molecola di RNA da dove deriva una proteina

LA CELLULA UMANA

PERCHE’ IL “GENE” E’ COSI PERCHE’ IL “GENE” E’ COSI IMPORTANTE ?IMPORTANTE ?

Perché governa le proteine tramite le

istruzioni contenute in un codice alfabetico di quattro lettere : A-G-C-T

Una assenza o un errore ortografico determinano l’anomalia proteica e quindi ….

La malattia

Vi sono poi i Geni “Candidati”

Geni codificati in modo

relativamente……anomalo che daranno vita ad una futura malattia. Costituiscono oggi il

MARKER ANTICIPATO DI MALATTIA

Oggi tramite le mappe dell’ HGP conosciamo oltre 5000 malattie ereditarie (Errori ortografici trasmessi da uno dei genitori)

Ma vi sono anche : 1) l’interazione tra patrimonio

genetico ed ambiente esterno e la

2) “ Labilità individuale ”

IL PROGETTO GENOMAIL PROGETTO GENOMA

Obiettivi :• Identificare i 35.000 geni presenti nel DNA

umano• Determinare le sequenze dei tre miliardi di

coppie di basi del DNA• Immettere le informazioni in database• Sviluppare strumenti informatici per

l’analisi dei dati cosi ottenuti• Evidenziare i problemi etici, legali, sociali

Le sequenze fin’ora individuate dal HGP nell’uomo ad oggi sono

CIRCA 3 BILIONI

3.000.000.000.000.000.000….

Tutto quanto fin qui esposto non è più utopia ma realtà ed è stato realizzato grazie anche ai processi informatici !

La mutazione di una sola lettera del DNA può causare la modifica di uno uno dei 140 aminoacidi che costituiscono una Proteina chiave :

da ciò può originare la malattia !

Da quanto fin qui detto si passa al

FUTURO !

La terapia genetica : cioè la sostituzione di un gene anomalo con uno regolare

AZIONE DELLE ATIPIE DEI GENI AZIONE DELLE ATIPIE DEI GENI SUL S.C.V.SUL S.C.V.

Su tutte le malattie ereditarie Sulla sintetasi dell’ON (NOS)Sull’equilibrio del peptide natriureticoSugli enzimi antiossidantiSul pro-angiogenic Factor (VEGF)Sul fibroblast Factor (FGF)

FARMACOGENETICA

E’ lo studio dei caratteri ereditari nella variazione della risposta inter-individuale ai farmaci

FARNACOGENOMICA

E’ lo studio del ruolo dell’intero genoma nella variazione della risposta inter-individuale ai farmaci

•NON E’ VERO CHE IL RICERCATORE INSEGUE LA VERITA’; E’ LA VERITA’ CHE INSEGUE IL RICERCATORE

Crollo del concetto di “cuore organo post-mitotico ! ” con patrimonio miocitico statico

Il miocita è in costante rinnovamento.

E’ capace di rigenerarsi in dipendenza di numerosi e complessi fattoriAnversa P, Nadal B 2002 Nature

Le ricerche del gruppo di lavoro del Cardiovascular Research Institute hanno aperto una nuova visione sulla fisiologia della struttura cellulare miocardica aiutandoci a capire meglio perché il cuore si ammala e l’organismo umano cerca di combattere la malattia.

Circ Res. 2004; 94 - Int J Cardiol 2004; 95

Circulation 2004;109 - Circulation; 2004 ; 110

ELEMENTI FONDAMENTALI

1. Apoptosi (morte cellulare programmata)

2. Attività delle cellule staminali (CSCs)

3. Telomere e Telomerasi

4. L’IGF1 (Insuline GrowFactor - Somatomelina)

5. Sintesi proteica intranucleare (SPI)

APOPTOSI O MORTE CELLULARE PROGRAMMATA

Fenomeno diverso dalla necrosi cellulare, favorisce la rigenerazione cellulare secondo il programma genetico proprio di ogni singola cellula, sostituendo le cellule anziane o defedate o malate con cellule nuove.

J Clin. Invest. 2003 III : 1497 - 1504

L’APOPTOSI POCO INTENSA CONTRIBUISCE ALLO SVILUPPO DELLA CARDIOMIOPATIA DILATATIVA.

L’ALTA APOPTOSI E’ ELEMENTO DI DIFESA NELL’IMA E NELLO SOMPESO CARDIACO

CELLULE

STAMINALI

Sono cellule primitive con notevoli capacità di differenziazione e autorinnovamento in tipi di cellule diverse, collocate prevalentemente all’apice e negli atri, quasi a costituire un “magazzino di cellule di riserva”

(MIMETISMO

TISSUTALE)

La cellula staminale emigra dai “magazzini di riserva” sia per riparare i danni (stress ossidativo - ischemia - necrosi) sia per stimolare il rinnovamento del miocita anziano

TELOMERE

E’ una struttura “specializzata” sita nella parte terminale del DNA, l’elica del cromosoma; lo protegge dall’accorciamento e restituisce alle cellule la capacità di riprodursi.

L’enzima responsabile della corretta funzione biologica del telomere è la telomerasi, ma si riduce col progredire dell’età !

L’ IGF-1 promuove la divisione cellulare, potenzia la neoformazione dei miociti, ne contrasta l’invecchiamento ma sempre su base genetica

Symp Quant Biol. 2002;67:507-518

SINTESI PROTEICA INTRANUCLEARE

Ruolo molto importante hanno le proteine intranucleari che modulano la rigenerazione del miocita sofferente in parziale contrasto con l’azione svolta dall’IGF-1 e dagli altri fattori da modulo genetico non noto

Tesi conclusive

Il miocita cardiaco sano o malato è coadiuvato da svariate entità capaci di regolare la sua crescita e la sua differenziazione cellulare sempre in base al suo corredo genetico!

INTANTO:

A) Fare sempre l’accurata anamnesi familiare: ramo materno e paterno, fratelli e sorelle

B) utilizzare sempre le nuove scoperte di genetica applicata

C) non dimenticare che il Dna dell’individuo diviene ogni

giorno di più un marker diagnostico sempre più utile

4. Alcune riflessioni:uno sguardo al futuro

• I pazienti non rispondono allo stesso modo allo stesso farmaco, e alcuni sviluppano reazioni avverse imprevedibili

• La farmacogenomica può ricercare nel genoma i codici di risposta ai farmaci, consentendo di escludere dai trials e dal

trattamento i pazienti non

responsivi e quelli a rischio

di reazioni avverse

4. Alcune riflessioni: uno sguardo al futuro

Da McLeod & Evans. Annu Rev Pharmacol & Toxicol 2001; 41: 101-21

LE PRIME ESPERIENZE PRATICHE DELL’ALGORITMO DI GENES-WORK

(Columbia University)

Dall’organismo viene estratto l’Rna “messagero” (mRna) che da la misura dell’attività del gene. Poi viene colorato con un composto fluorescente e posto su di una griglia di sequenze di Dna.

Le molecole di mRna trovano le sequenze complementari, uguali a quelle che le hanno originate e vi aderiscono.

Sulla griglia compare un insieme di punti più o meno fluorescenti, a secondo della qualità di mRna che si è identificato e che ha aderito.

LE CONCLUSIONI ALLA MIA LETTURA

1) l’ARGOMENTO E’ IN FIERI

2) VI SONO MOLTE TITUBANZE

3) LA RICERCA E’ IN COSTANTE

EVOLUZIONE MA

4) I RISULTATI POTRANNO

MODIFICARE I NOSTRI MODELLI

DI INTERVENTO SUL PAZIENTE

IL NUOVO MODELLOIL NUOVO MODELLO• E’ necessario pensare alla

malattia quale entita’ che non nasce dall’esterno dell’uomo ma che parte da lui

• In lui vi sono le componenti genetiche capaci di generarla coadiuvate dai fattoriambientali !

IX SESSIONE DOMENICA 15 MARZO L’IRRUZIONE DELLA GENETICA NELLA EZIOLOGIA DELLE MALATTIE DEL MIOCARDIO: COSA IL CARDIOLOGO DEVE SAPERE

G. SINAGRA (TRIESTE)

GENOTYPE KNOWLEDGE IS A FUNDAMENTAL ADVANCE IN MEDICINE AND IN PARTICULAR IN THE FIELD OF CARDIOMIOPATHIES

J of CARDIO MED 2008,9-6;546-554