Papula:

lesione rilevata,

dura alla palpazione <1cm

Macula:

area con alterazione del colore cutaneo

piana, non palpabile, < 1cm

Vescicola:

Elemento a contenuto liquido

<0.5cm

Bolla:

Elemento a contenuto liquido

>0.5cm

Macchia:

area con alterazione del colore cutaneo

piana, non palpabile, >1cm

Nodulo:

lesione rilevata,

dura alla palpazione >1cm

Placca:

Elemento palpabile, piano, >1cm

…un viaggio nella psoriasi

• Dermopatia di tipo genetico/ambientale

• Malattia infiammatoria cronica con aspetti clinici diversi

• Si associa ad artropatia ( PsA) nel 20-30% dei casi

• Non esistono test diagnostici ematologici, biologici o sierologici

• La diagnosi viene sospettata/posta in base al quadro clinico

• Prevalenza: 2-4% della popolazione mondiale (M = F)

• Può manifestarsi a qualunque età

• Prime manifestazioni cliniche -

Due picchi :

1°) 20 – 30 anni 2°) 50 – 60

Psoriasi

Psoriasi: background genetico

Prima constatazione dell'ereditarietà della psoriasi da

parte di Lomholt (1963)

• Variazioni di frequenza in base all'etnia per cause

ambientali e genetiche

• Peso maggiore dei fattori genetici nelle forme con

esordio precoce

• Effetto del sesso del genitore affetto su sviluppo e

severità (correlazione tra età più precoce di esordio

e presenza di genitore maschio affetto)

Ereditarietà poligenica con geni multipli interagenti tra di loro e con l'ambiente

I fattori scatenanti

Traumi

Infezioni (streptococchi, HIV) Stress psico-fisici

Fattori endocrini

Fattori metabolici (ipocalcemia, dialisi) Farmaci

Principali farmaci Sali di litio Beta-bloccanti ACE-inibitori FANS Antimalarici di sintesi Steroidi (sospensione brusca) Tetracicline Gemfibrozil Sulfonamidi, sulfaniluree Sali di oro Interferon-alfa Fluoxetina IL-2 Terbinafina orale Acido valproico

Anche altri anti-ipertensivi

Il Fenomeno di Koebner

• Latenza variabile

• Trauma a livello del derma con danno

dell'epidermide

• Traumi di varia natura: meccanici

(grattamento) chirurgici

• Reazioni da contatto (allergiche o

irritative)

• Dermatosi concomitanti

Il cheratinocita nella psoriasi

• Iperproliferazione a carico non solo delle cellule

staminali ma forse anche delle cellule sovrabasali

• Maggiore resistenza ad apoptosi dei cheratinociti

ottenuti da cute psoriasica rispetto a quelli normali

• Effetto anti-apoptotico di alcune citochine

proinfiammatorie (IFN-g e IL-15) e dell'aumentata

espressione di HLA-G nell'epidermide

Il cheratinocita nella psoriasi

Rapporto cellule proliferanti/cellule non proliferanti

•circa 60% nella cute normale •circa 100% nella cute psoriasica

Ciclo cellulare medio

•311 ore nella cute normale •36 ore nella cute psoriasica

Aumentata espressione delle cheratine di tipo I (K16 e K17), non o poco espresse dalla cute normale

ipercheratosi (con paracheratosi) infiltrato prev. linfocitario

scomparsa del granuloso (nell’epidermide, anche neutrofili)

acantosi - papillomatosi

http://162.129.70.33/images/psoriasis_2_041105.jpg

Fisiopatologia della psoriasi

Caratteristiche istopatologiche principali: • iperproliferazione epidermica con differenziazione anomala • infiltrato infiammatorio dermo-epidermico

Circa 20 anni fa: IPOTESI LINFOCITARIA

I linfociti T attivati e le APC rilasciano:

TNF-, IL-6, IL-8, GM-CSF, interferone

Pathogenesis of psoriasis

pDC

Mechanical Injury

?

Myeloid DCs

Autoimmune

T cells

IFN-

IL-17

IL-22

IL-23

TNF-

Principali tipi di psoriasi

Ci sono cinque maggiori varianti cliniche di psoriasi: • psoriasi a placche: oltre 80% dei casi • psoriasi guttata: circa 10% dei casi • psoriasi inversa: si manifesta in concomitanza alla psoriasi a placche, o in maniera isolata

• psoriasi eritrodermica: meno del 3% dei casi • psoriasi pustolosa: meno del 3% dei casi

Psoriasi - segni e sintomi più

frequenti

Sin

tom

i

più

f

req

ue

nti

Desquamazione

Percentuale degli intervistati

100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0

Prurito 79%

Bruciore 21%

Senso di tensione

94%

Eritema 71%

“Sanguinamento” 29%

5%

31%

Krueger G, et al. Arch Dermatol. 2001;137:280-284.

Altri

Psoriasi: le principali comorbidità

Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione

Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca

Infiammazioni croniche: • Morbo di Crohn • Dislipidemia aterogenica • Ipertensione • Obesità • Diabete • Steatoepatiti non alcoliche • Iperomocisteinemia • Malattie cardiovascolari

Classica: artropatia psoriasica

Psoriasi artropatica

Psoriasi: le principali comorbidità

Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione

Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca

Infiammazioni croniche: • Morbo di Crohn • Dislipidemia aterogenica • Ipertensione • Obesità • Diabete • Steatoepatiti non alcoliche • Iperomocisteinemia • Malattie cardiovascolari

“Owing to its chronic and non-life threatening nature, the general population does not consider psoriasis as serious as many other medical conditions,” … the prevalence of depressive symptoms in older adults with psoriasis is commonplace …

Kulkarni A. J Drugs Dermatol (2005)

Psoriasi: le principali comorbidità

Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione

Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca

Infiammazioni croniche: • Morbo di Crohn • Dislipidemia aterogenica • Ipertensione • Obesità • Diabete • Steatoepatiti non alcoliche • Iperomocisteinemia • Malattie cardiovascolari

Psoriasi: le principali comorbidità

Patologie con impatto sulla QoL: • Ansia/depressione

Patologie autoimmuni: • Distiroidismo • “Nefropatia psoriasica” • Malattia celiaca

Infiammazioni croniche: • Dislipidemia aterogenica • Ipertensione • Obesità • Diabete • Steatoepatiti non alcoliche • Iperomocisteinemia • Malattie cardiovascolari

Psoriasi e…..

• ↑ BMI e circonferenza vita. Gisondi et al Br J Dermatol 2008

• ↑ Trigliceridi, LDL, ↓HDL. Dreiher et al Acta Derm Venereol 2008

• Diabete. Brauchli et al Br J dermatol 2008

• Rischio cardiovascolare Cohen et al JEADV 2008

• Sindrome metabolica. Gerdes et al Br J Dermatol 2008

durata e severità della psoriasi Sommer et al Arch Dermatol Res 2007

Sindrome metabolica

Iperglicemia

Trombofilia

Stress ossidativo Disfunzione endoteliale

Ipertensione Dislipidemia

Obesità

Iperuricemia

Diagnosi di SM: almeno 3 criteri (NCEP-ATP III)

- elevata circonferenza del giro vita: maggiore o uguale a 102cm negli uomini e 88cm nelle donne; - elevati livelli di trigliceridi: maggiore o uguale a 150mg/dl (1.7mmol/l); - ridotti livelli di colesterolo HDL: minore di 40mg/dl (1.03mmol/l) negli uomini e di 50mg/dl (1.3mmol/l) nelle donne; - elevata pressione sanguigna: maggiore o uguale a 130mmHg per la pressione sistolica ed 85mmHg per la pressione diastolica; - elevata glicemia a digiuno: maggiore o uguale a 100mg/dl.

• Genetica: più di 20 loci genetici psoriasi

PSORS2, PSORS3 e PSORS4, coinvolti nella SM,

diabete mellito tipo II, dislipidemia

e rischio cardiovascolare

• Ruolo dei trattamenti

• Stile di vita • Stato infiammatorio cronico

Possibile link tra psoriasi e sindrome metabolica

Sindrome metabolica Infiammazione Psoriasi

Psoriasi Infiammazione Sindrome metabolica

Sindrome metabolica

Infiammazione Psoriasi

Sindrome metabolica ??? Psoriasi

Psoriasi ??? Sindrome

metabolica

Sindrome metabolica ??? Psoriasi

Iperglicemia

Disfunzione endoteliale

Ipertensione Psoriasi

Obesità Dislipidemia

Stress ossidativo Trombofilia

INSULINO RESISTENZA

Meccanismi con cui l’insulino-resistenza determina dislipidemia

FFA

↑ VLDL e Trigliceridi

VLDL → LDL e HDL

LDL piccole e dense facilmente catabolizzate

L’insulino-resistenza è prevalentemente

associata all’incremento del

BMI

Circonferenza Vita = Indice di Adiposità Viscerale

BMI = Indice di Adiposità Totale

Peso (kg)/altezza (in metri)2

Normopeso <25

Sovrappeso >25 <30

Obesità >30

RILEVANZA PATOGENETICA DELL’OBESITA’ NELLA SINDROME PLURIMETABOLICA

Infiammazione Trombosi Ipertensione

Produce citochine infiammatorie

(IL-6, TNF-alfa) coinvolte sia

nell’aterosclerosi sia nell’insulino-resistenza

Produce PAI-1, che riduce la fibrinolisi, favorendo la trombosi

Produce angiotensinogeno ed enzima di conversione (ACE) con conseguente incremento della produzione di ATII

Psoriasi e malattia cardiovascolare

• Fattori di rischio cardiovascolare sono componenti essenziali della sindrome metabolica 3

• Maggiore prevalenza e gravità, statisticamente significative 1,2

• Aumento di eventi cardiovascolari in relazione a : – gravità della malattia 2,4

– età d’insorgenza 4

1. Ludwig RJ e coll. Br J Dermatol (2007) 156:271-6 2. Gelfand JM e coll. JAMA (2006) 296:1735-41 3. Neimann AL e coll. J Am Acad Dermatol (2006) 55:829-35 4. Mallbris L e coll. Eur J Epidemiol (2004) 19:225-30

Calcificazione delle arterie coronariche: Aumento della prevalenza (59,4% vs 28,1%) e della gravità (3,7 vs 0,0) della calcificazione delle arterie coronariche in pazienti affetti da psoriasi rispetto ai soggetti controllo

…osteoporosis could be considered an immunological disorder…

..old age is characterized by an acceleration of disease that are

increasingly attributed to inflammation (IL-6, TNF-α, IL-1)…

Dreiher et al; jidonline 2009

In menopausa livelli di ↑ TNF- α e IL-6

Osteoporosi e psoriasi

"Psoriasis and osteoporosis: data

from a Southern Italian population"

Balato N. et al, Archives of Osteoporosis 2012

Our data also showed an interesting

association between male young subjects

with psoriatic arthritis and osteopenia

Cosa c’è da fare??

1. Trattamenti topici

2. UVB fototerapia

3. PUVA terapia

4. Trattamenti sistemici

• Monoterapia, in combinazione, terapia rotazionale

Trattamenti locali

• Cheratolitici

• Corticosteroidi

• Riducenti

• Derivati della vitamina D

• Retinoidi

Quantità da applicare

Finger Tip Unit (FTU)

Quantità di prodotto applicata sulla terza

falange del II dito della mano del paziente

1 FTU= ~ 0.5 gr di prodotto

(diametro dello striscio di ~ 5 mm)

Gravità della psoriasi e terapie tradizionali

Lieve

Moderata

Severa

Terapie sistemiche • Ciclosporina

• Idrossiurea

• MTX + Acitretina

• MTX + fototerapia

• MTX

• Retinoidi orali

• Sulfasalazina

• Acido fumarico

Fototerapia • UVB, PUVA

Topici • Analoghi della vitamina D

• Steroidi

• Retinoidi

• Emollienti

Basso rischio cardiovascolare, sindrome metabolica

Alto rischio cardiovascolare, sindrome metabolica

Ciclosporina Indicazioni

Psoriasi a placche medio-grave Psoriasi pustolosa localizzata o generalizzata Psoriasi artropatica

Methotrexate

Struttura simile all’acido folico Psoriasi artropatica Psoriasi pediatrica In combinazione con farmaci biologici

Acitretina

The beneficial effect of acitretin is variable between patients. A major drawback is that it is slower than methotrexate and cyclosporin in clearing psoriasis.

Early-term side effects

Severe muco-cutaneous xerosis

Long-term side effects

• Rise in serum lipids • Hepatotoxicity • Extraosseous ossification around joints

• Teratogenicity

Unfortunately acitretin is not totally cleared from the body for a long time after discontinuing from the drug

PUVA

Indicazioni: • Psoriasi a placche • Psoriasi pustolosa localizzata • Psoriasi guttata

Eventi avversi: • Prematuro fotoinvecchiamento (lentigo, rughe, elastosi…) • Tumori cutanei

FOTOTERAPIA nb-UVB

I raggi UVB inbiscono la sintesi del DNA, determinano immunosoppressione e interagiscono con svariati mediatori a livello cutaneo. La lunghezza d’onda UV più efficace nella psoriasi senza utilizzo di psoraleni è di 311 nm (nb-UVB).

Terapia della psoriasi

con farmaci biologici

-Psoriasi cronica in placche moderata/grave

-Pazienti che non hanno risposto adeguatamente a

terapie convenzionali sistemiche

-Pazienti che hanno mostrato effetti collaterali rilevanti

a queste terapie

-Pazienti in cui sono controindicate le terapie

tradizionali

Che cosa sono i farmaci biologici?

• Molecole derivate da organismi viventi prodotte

mediante tecnologia del DNA ricombinante

• Includono anticorpi, proteine di fusione e citochine

• Interagiscono nella patogenesi della malattia con

meccanismi di blocco, con un effetto antagonista o di

tipo citotossico

• -mab: anticorpo monoclonale

-ximab: chimerico

-zumab: ridotte porzioni di proteina murina

-umab: completamente umanizzato

• -cept: recettore (proteina di fusione)

NOMENCLATURA

Farmaci Biologici

• Somministrazione iniettiva (e.v., s.c.)

• Schemi di trattamento variabili

• Efficaci nella psoriasi e/o artrite psoriasica in

differenti % di pazienti

• Tossicità d’organo non significativa

• Costi elevati

• Sicurezza a breve-medio termine comprovata

• Sicurezza a lungo-termine in corso di valutazione

• Pazienti non responsivi alle terapie convenzionali

• Nessuna evidenza di infezioni nei 3 mesi precedenti la

prima somministrazione

• Anamnesi e obiettività (Rx torace, Tine test) negative per

tubercolosi

• Valori ematologici ed immunologici nella norma ≤ 2 volte i

valori normali.

Criteri di inclusione

• Precedenti trattamenti sistemici od immunosoppressivi

• Infezioni, virali o batteriche, in atto o vaccinazioni recenti

• Anamnesi positiva per infezioni opportunistiche gravi,

neoplasie, infezioni ricorrenti o croniche, o per

immunodeficienze

Criteri di esclusione

I farmaci attualmente approvati per la terapia della

psoriasi, sono stati sviluppati per inibire due

principali targets

ANTI-IL12/IL23 ANTI-TNFα

ETANERCEPT ADALIMUMAB GOLIMUMAB INFLIXIMAB

Struttura Proteina di fusione

del recettore

umano

Anticorpo

monoclonale

umano

Anticorpo

monoclonale

totalmente umano

Anticorpo

monoclonale

chimerico

(murino/umano)

Dosaggio 50 mg 2 v/sett per

12 settimane

seguiti da 25 mg 2

v/settimana per 12

settimane

80 mg/1°

settimana

40 mg/2°

settimana

40 mg ogni 2

settimane

50 mg ogni 4

settimane

5 mg/kg al tempo

0, dopo 2 e dopo 6

settimane e,

success. ogni 8

settimane

Emivita 2,9 giorni (70h) 12-14 giorni (336h) 12 – 15 giorni 9,5 giorni (228h)

Somministrazione sc sc sc ev

Agenti anti-TNF-α

Anti IL-12/IL-23

USTEKINUMAB

Struttura Anticorpo

monoclonale

contro la subunità

p40 dell’IL-12 e 23

Dosaggio 45 mg (peso <100

Kg) o 90 mg (peso

>100 Kg) a T0,

dopo 4 settimane e

poi ogni 12

settimane

Emivita 15 – 32 giorni

Somministrazione sc

Tempo 0 2 settimane

6 settimane

Tempo 0 2 settimane

6 settimane

Tempo 0 2 settimane

6 settimane 12 settimane

Tempo 0 2 settimane

6 settimane 12 settimane