WheezingWheezing in età prescolarein età prescolareFrancesco ParavatiUOC Pediatria - Crotone

Nel bambino da che età si può parlare di asma?

1)1) > 1 anno> 1 anno2)2) > 3 anni> 3 anni3)3) > 5 anni> 5 anni4)4) > 10 anni> 10 anni

Nel bambino che fischia, qual è il fattore di rischio più importante per avere asma?

1)1) avere i genitori asmaticiavere i genitori asmatici2)2) avere la rinite allergicaavere la rinite allergica3)3) avere avuto un’infezione da VRSavere avuto un’infezione da VRS4)4) avere avuto un’infezione da avere avuto un’infezione da clamidiaclamidia

Perc

entu

aledi

paz

ienti

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0

51.5 %

Assenza

di

respiro

sibilan

te

15 %

Respiro

sibilan

te ad

insorgenza

tardiv

a:

3-6 an

ni13.7 %

*Resp

irosib

ilante

persiste

nte: 1-6

anni

19.8 %

Respiro

sibilan

te

transi

torio:

0-3 an

ni

*

Wheezing e Wheezing e asmaasma nell’infanzianell’infanzia

1246 neonati sono stati seguiti per 6 anniin uno studio prospettico

Martinez NEJM 1995; 332:133

Age (Years)

Whe

ezing

Prev

alen

ceNon-atopicwheezers

Transient earlywheezers

IgE-associatedwheeze/asthma

0 3 6 11

Martinez FD et al. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174

Wheezing InfantsWheezing Infants

TransientTransient earlyearly wheezerswheezers

Wheezing transitorio fino a 3 anni (bronchiti asmatiformi)

Dopo episodi virali

Stanno bene nei periodi intercritici

Hanno vie aeree più piccole

Flogosi neutrofila

FATTORI DI RISCHIO:Gravidanza in età giovanile, PrematuritàFumo materno durante la gravidanza

ed esposizione postnatale al fumo passivo materno

Scolarizzazione precoce

I nati da madri che hanno fumato in gravidanza almeno 10 sigarette al giorno sviluppano asma in modo significativamente maggiore rispetto ai figli di madri che hanno fumato meno o per nulla. Il fumo paterno è ininfluente.

Martinez F.

Increased incidence of asthma in children of smoking mothersPediatrics 2002; 89: 21-26

**pp<0.01<0.01

Non Non atopicatopic ((latelate onsetonset) ) wheezerswheezers

Wheezing fino a 11 anni

In genere dopo episodio di bronchiolite

No atopia

Hanno alterazione del calibro del lume bronchiale

VRSVRS

VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE (VRS)VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE (VRS)

ParamyxovirusParamyxovirus , RNA unico filamento, Sottotipi A e B, con 10 proteine, RNA unico filamento, Sottotipi A e B, con 10 proteineGlicoproteinaGlicoproteina GG permette l’adesione alle cellule respiratoriepermette l’adesione alle cellule respiratorieGlicoproteinaGlicoproteina FF responsabile della penetrazione del virus nella cellula responsabile della penetrazione del virus nella cellula

ospite e della formazione di ospite e della formazione di sincizisincizi

R.T. SteinR.T. SteinRSV in early life and risk of wheezing and risk of wheeze RSV in early life and risk of wheezing and risk of wheeze and allergy by age 13 yearsand allergy by age 13 years

Lancet 1999; 354: 541Lancet 1999; 354: 541

I bambini con infezione (LRIs) da RSV hanno un rischio aumentatodi wheezing fino ad 11 anni, ma il rischio si azzera ai 13,5 anni

0

1

2

3

4

5

6

GEE

Cross Sections

p<0.001 p<0.05

5.8 8.2 10.3 13.5 Eta’ media

Respiratory sincinzial virus bronchiolits in infancy is animportant risk factor for asthma and allergy at age 7 yrs

Sigurs A.J.R.C.C.M. 2000; 161: 1501

47 children hospitalizedwith bronchiolitis

vsmatched controls

at 7 yrs of age

68 %

30 %34 %

3 %

Asthma Any wheezing Sensitization

70 -

60 -

50 -

40 -

30 -

20 -

10 -

0

Bronchiolitis in infancy is the highest risk factorfor asthma OR : 12.7

41 %

22 %

p < .001

p < .001

p < .05

%

Comulative prevalence

Autore

Pullan

Mok

Sigurs

Osundwa

<5 anni

>5 anni

Follow-up (anni)

8-10

7

3

2

OR=1

Relazione tra Relazione tra BronchioliteBronchiolite da VRS e da VRS e WheezingWheezing ricorrentericorrenteMCJ Kneyber, Acta Ped 2000

OR (CI 95%)

1.4 (0.4-4.4)

2.5 (0.7-8.4)

28.8 (3.5-225)

8.0 (3.5-18.5)

5.5 (2.4-12.8)

2.4 (0.7-8.4)

D R D R EhlenfieldEhlenfieldEosinophiliaEosinophilia at the Time of at the Time of RespiratoryRespiratory SyncytialSyncytial Virus Virus BronchiolitisBronchiolitis PredictsPredicts ChildhoodChildhood ReactiveReactive AirwayAirway DiseaseDiseasePediatricsPediatrics 2000;105:792000;105:79––8383

L’L’eosinofiliaeosinofilia (>1%) (>1%) durante la durante la bronchiolitebronchioliteè predittiva dello sviluppo è predittiva dello sviluppo di di wheezingwheezing persistentepersistente

JE Gern,WW BusseThe The rolerole of of viralviral infectionsinfections in the in the naturalnatural historyhistory of of asthmaasthma

J Allergy Clin Immunol 2000;106:201-12

FIBRE NERVOSE SENSORIALI

TACHICHININE

NK-1

Tosse Flussoematico

EssudazionePlasmatica

Adesionedei neutrofili

Clearancemucociliare

Broncospasmo

S.N.C.

Apnea

IrritantiAllergeniMediatori

PiedimontePiedimonte G. G. AmAm J J RespResp CritCrit Care Care MedMed 20012001

WHEEZINGWHEEZING

ANOMALIE DELLE VIE AEREEANOMALIE DELLE VIE AEREE

ATOPIAATOPIARSVRSV

RSVRSV

++Stimolazione NANCe

Th1 Th2

IgEIgE associatedassociated wheezewheeze//asthmaasthma((persistentpersistent wheezerswheezers))

Wheezing persistente

associati ad atopia

indipendente dalle infezioni virali

flogosi eosinofila

Trattamento del Trattamento del wheezingwheezingin età prescolarein età prescolare

Bambino di 3 anni,con madre con asma da acari, con SPT positivi per acari e wheezing ricorrente (1 episodio al mese). Quale terapia consigli?

1)1) ββ22 stimolante con breve ciclo di stimolante con breve ciclo di ssteroide per teroide per osos

2)2) steroide inalatoriosteroide inalatorio3)3) antileucotrieneantileucotriene4)4) macrolidemacrolide

McKeanINHALED STEROIDS FOR EPISODIC VIRAL WHEEZE OF CHILDHOOD

Issue 1, 2002

NON VI SONO EVIDENZE CHE SUPPORTINO IL TRATTAMENTO CON STEROIDI INALATORI A BASSE DOSI PER LA PREVENZIONE DELL’ASMA DA VIRUS (OR=0,82 di ricorso agli steroidi sistemici)

TRATTAMENTI SALTUARI CON STEROIDI INALATORI AD ALTE DOSI (BUD o BCP 1,6(BUD o BCP 1,6--2,2 2,2 mg/mg/diedie)) SONO UNA STRATEGIA EFFICACE PER L’ASMA INDOTTA DA VIRUS (OR=0,53 di ricorso agli steroidi sistemici)

AM TeperEFFECTS OF INHALED FLUTICASONE PROPIONATE IN CHILDREN

LESS THAN 2 YEARS OLD WITH RECURRENT WHEEZING

Pediatric Pulmonology 2004; 37: 111

30 b.(<2 aa) con wheezing ricorrente e a rischio diasma

FP 50 µg bid o FP 125 µg bid o placebo per 6 mesi

n. d

igio

rnic

on a

lbut

erol

o

Placebo FP 100 FP 250

24.3

6.5 9.1

p<0.01

30 –

20 –

10 –

0

Determinano pochi effetti sulla crescita e sul metabolismo osseo

ns

A. OommenEFFICACY OF A SHORT COURSE OF PARENT-INITIATED ORAL PREDNISOLONE FOR VIRAL WHEEZE IN CHILDREN

AGED 1-5 YEARS: RANDOMIZED CONTROLLED TRIALLancet 2003; 362: 1433

B (1-5a) ospedalizzati per wheezing

Stratificati in base al livello siericodi ECP, EPX

Prednisolone (20 mg) o placebo x 5 gg

1,59 1,66

0

0,5

1

1,5

2

Prednisolone Placebo

n.sn.s

Media dei sintomi respiratori diurni e notturni nei primi 7 giorni

Il trattamento con steroidi inalatori è efficace negli atopici

DCCP random

fluticasone 100 mcg x 2/di x 6 settimane

end-point: resistenze delle vie aeree

Pao CS Randomized controlled trial of Randomized controlled trial of fluticasonefluticasone in preschool children in preschool children

(age 2(age 2--5 years) with intermittent wheeze 5 years) with intermittent wheeze Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 945-49

1 criterio maggiore1 criterio maggiore oppure oppure 2 criteri minori 2 criteri minori

Criteri di Rischio per Asma nell’Criteri di Rischio per Asma nell’EarlyEarly WheezingWheezingCastro-Rodriguez, AJRCCM 2000; 162: 1403

Criteri Maggiori Criteri MinoriCriteri Maggiori Criteri Minori

1.1. Asma nei genitoriAsma nei genitori

2.2. Dermatite Dermatite atopicaatopica

1.1. Rinite allergicaRinite allergica

2. 2. WheezingWheezing anche senza anche senza raffreddoreraffreddore

3.3. EosinofiliaEosinofilia ((>> 4%)4%)

++WheezingWheezing precoceprecoce WheezingWheezing precoce precoce

frequente frequente

Asma nel 59%Asma nel 59% Asma nel 76 %Asma nel 76 %

165

125

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

Acute viral wheeze Controls

Urinary LTE4 (ng/mM/creatinine)

A.OommenUrinary leukotriene E4 in preschool children with acute clinical

viral wheeze Eur Respir J 2003; 21: 149

p<0.05

K Wedde-BeerLeukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of

young rate infected with respiratory syncytial virusAm J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2002; 282: L1143

Il pretrattamento (1 giorno prima dell’inalazione) con montelukast inibiscelo stravaso dell’albumina nelle vie aereedi topi infettati da RSV, con un maggioreffetto nei topi molto giovani rispetto a quelli adulti

Gli effetti vascolari dovuti alla stimolazione dei nervi sensoriali sono mediati dai cistenil-leucotrieni

H BisgaardA A RandomizedRandomized Trial of Trial of MontelukastMontelukast in in RespiratoryRespiratory SyncytialSyncytial Virus Virus PostbronchiolitisPostbronchiolitis

Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 379–383

22%

4%

116 b (3 m-3 aa) ospedalizzati per VRS

ML 5 mg vs placebo per 1 mese

Diario clinico

(p = 0.015)(p = 0.015)

Valutare l’effetto di 12 mesi di trattamento con montelukast, rispetto al placebo, sulla frequenza degli episodi di riacutizzazione in bambini asmatici di età compresa tra 2 e 5 anni affetti da asma intermittente scatenato da infezione delle vie aeree superiori (anche raffreddore comune)

Bisgaard H MontelukastMontelukast reducesreduces asthmaasthma exhacerbationsexhacerbations in 2 in 2 toto 5 5 yearyearold old childrenchildren withwith intermittentintermittent asthmaasthma (The PREVIA (The PREVIA studystudy))

AJRCCM 2005; 171: 315-22.

2,34

1,6

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Placebo Montelukast

Bisgaard H MontelukastMontelukast reducesreduces asthmaasthma exhacerbationsexhacerbations in 2 in 2 toto 5 5 yearyear old old

childrenchildren withwith intermittentintermittent asthmaasthma (The PREVIA (The PREVIA studystudy))AJRCCM 2005; 171: 315-22.

549 b (2-5 anni) con wheezing ricorrente

Trattati con montelukast 4 o 5 mg x 1 anno vs placebo

Num di riacutizzazioni /anno

p-<0,001

- 32% di riacutizzazioni/anno

2.34

1.60

0

1

2

3

Montelukast 4 mg (n=265)

Placebo (n=257)

Frequenza diriacutizzazioni (numero/anno)

32%

P ≤ 0.001

Bisgaard H MontelukastMontelukast reducesreduces asthmaasthma exhacerbationsexhacerbations in 2 in 2 toto 5 5 yearyearold old childrenchildren withwith intermittentintermittent asthmaasthma (The PREVIA (The PREVIA studystudy))

AJRCCM 2005; 171: 315-22.

% % Pazienti con

riacutizzazione

Inverno Primavera Estate AutunnoMontelukast 4 mg Placebo

Mesi (Emisfero Nord)GEN FEB MAR APR MAG GIU LUG AGO SET OTT NOV DIC

5

10

0

15

Bisgaard H MontelukastMontelukast reducesreduces asthmaasthma exhacerbationsexhacerbations in 2 in 2 toto 5 5 yearyear old old childrenchildren

withwith intermittentintermittent asthmaasthma (The PREVIA (The PREVIA studystudy))AJRCCM 2005; 171: 315-22

1.19

0.660.53

1.74

1.10

0.64

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

Totali(via inalatoria e via

orale)

Via Inalatoria Via Orale

Montelukast 4 mg (n=265)Placebo (n=257)

Ciclidi trattamentocon steroidi

32%

40%

p=0.024

p=0.027

p=0.368

Bisgaard HMontelukast reduces asthma exacerbations in 2 to 5

year-old children with intermittent asthmaAm J Respir Crit Care Med, 2005; 171: 315-22

SJ Szefler, BR Phillips, FD Martinez et al

Characterization of within-subject responses tofluticasone and montelukast in childhood asthma

J Allergy Clin Immunol 2005;115:233-42

WHEEZING NEL LATTANTEWHEEZING NEL LATTANTE

Tracheobroncomalacia

Infezioni persistenti (Mycoplasma, Chlamydia)

RGE

Corpo estraneo

Compressione di trachea/bronchi

Broncodisplasia

TBC, FC, Disfunzione ciliare

Martinati & Boner - Allergy 1995

Non sempre il Non sempre il wheezingwheezing è … asmaè … asma

Insorgenza precoce (< 6 mesi di vita)

Associazione o meno ad infezione virale

Non associato a distress respiratorio (rientramenti intercostali, desaturazione, etc)

Mancata risposta a farmaci (β2 e steroidi)

Stridoreinspiratorio Wheezing

espiratorio

Vomito

• Tracheomalacia• Anello vascolare• Anomalie laringee

e tracheli

• Immunodeficit• Sindrome delle

ciglia immobili

RGE

• Asma• Fibrosi cistica• BPD• Anomalie cardiova-

scolari e bronchiali

Infezioni ricorrenti

Nel bambino che fischia, qual è il fattore di rischio più importante per

avere asma?

1) avere i genitori asmatici2) avere la rinite allergica3) avere avuto un’infezione da VRS4) avere avuto un’infezione da clamidia

Bambino di 3 anni,con madre con asma da acari, con SPT positivi per acari e wheezing ricorrente (1 episodio al mese). Quale terapia consigli?

1)1) ββ22 stimolante con breve ciclo di stimolante con breve ciclo di ssteroide per teroide per osos

2)2) steroide inalatoriosteroide inalatorio3)3) antileucotrieneantileucotriene4)4) macrolidemacrolide