Analisi dei flussi degli aneurismi cerebrali

Università degli Studi di MessinaU.O.C. di NeuroradiologiaDirettore: Prof. Marcello Longo

Agostino TessitoreM.Longo, S.Vinci, A.Pitrone, R.Papa, F.Granata, M.Velo, G.Centorrino, A.Caragliano, O.Buonomo

Palermo - 9 Febbraio 2018

L’importanza della storia naturale degli UIAs

Natural History of Asymptomatic Unruptured Cerebral Aneurysms

Evaluated at CT Angiography: Growth and Rupture Incidence and Correlation with Epidemiologic Risk

Factors.Villablanca et al. Radiology 2013

- La comprensione della storia naturale degli aneurismi intracranici non

rotti (UIAs) gioca un ruolo chiave nella scelta terapeutica dell’aneurisma.

- Lo scenario clinico ideale sarebbe basato su una appropriata

stratificazione del rischio di rottura al fine di trattare solo aneurismi che

andranno sicuramente incontro a rottura (aneurismi ad alto rischio).

- Geometria, Localizzazione, Numero, Amb. Perianeurismatico e

Genetica sono noti fattori che possono influenzarne la potenziale rottura.

L’importanza della storia naturale degli UIAs

Fattori geometrico-morfologici

La forma dell’aneurisma è stata utilizzata in diversi studi come un fattore

predittivo del rischio di rottura.

• Aspect Ratio

Un parametro di forma comunemente considerato è l’aspect ratio (AR)

rapporto tra la profondità dell’aneurisma e le dimensioni del colletto.

Ujiie H. e coll dimostrano in un loro studio che

80% degli aneurismi rotti AR > 1,6

90% degli aneurismi non rotti AR < 1,6

Aspect ratio potrebbe essere utile nel predire le imminenti rotture

aneurismatiche, poiché ad AR elevati corrispondono flussi emodinamici

intra-aneurismatici più lenti che inducono la trombosi e la degenerazione

della parete.

AR = Altezza / colletto

Fattori geometrico-morfologici e genetici

• Blebs

La presenza di blebs nella parete di un aneurisma è un altro

fattore inerente la forma che non deve essere trascurato.

Si stima che tale evenienza è molto comune nella parete negli aneurismi

rotti con dimensioni comprese tra 5 e 9 mm.

• Forma

Anche la forma non sferica dell’aneurisma (ovale, oblunga e polilobata)

rappresenta un importate fattore di rischio.

• Fattori Genetici

Sono stati identificati alcuni loci genetici su vari cromosomi (1p34.3-

p36.13, 7q11, 19q13.3 e Xp22) che mostrano una suggestiva

correlazione con la patologia aneurismatica anche se, ad oggi, non è stato

trovato nessun sicuro collegamento tra determinanti genetici e fattori

ambientali.

Storia naturale degli UIAs – valutazione retrospettiva

Storia naturale degli UIAs – valutazione prospettica

I parametri morfologici possono, tuttavia, non essere sufficienti per una

completa stratificazione del rischio.

Il rischio di rottura infatti è ulteriormente correlato a parametri non

morfologici: meccanismi molecolari, caratteristiche istologiche e

dinamiche di flusso ematico.

Molti studi recentemente hanno mostrato il ruolo chiave di diversi fattori

emodinamici responsabili di formazione, crescita e rottura degli UIAs,

sebbene ad oggi l’interazione di queste forze sia ancora poco chiara.

La fluidodinamica analizza le forze emodinamiche di stress di parete ed

aggiunge un importante tassello nella complessa comprensione della

storia naturale degli UIAs.

Parametri non morfologici nella rottura degli UIAs

Il processo di accrescimento della sacca non è esclusivamente meccanico ma mediato da una

cascata secondaria di segnali biochimici intracellulari che porta all’apoptosi delle cellule

coinvolte.

Il processo infiammatorio a carico della parete vasale è avviato dall’insulto emodinamico

che porta al rilascio di metalloproteinasi di matrice (MMP) che degradano la matrice

extracellulare e inducono l’apoptosi delle cellule muscolari lisce.

Rapporto M1/M2(Hasan et al 2012)

Fluidi Newtoniani e Non Newtoniani

• Fluido newtoniano (acqua, aria)

a temperatura costante, la viscosità è

costante indipendenetemente dallo stress applicato.

• Fluido non newtoniano (sangue, yogurt, miele, vernici, colle)

a temperatura costante, la viscosità cambia

in relazione allo stress applicato.

Dilatante: > stress > viscosità (sabbie mobili)

Pseudoplastico:> stress < viscosità (ketchup, sangue)

Reopeptico: > stress x tempo > viscosità (crema)

Tixotropico: > stress x tempo < viscosità (vernice, miele)

I parametri emodinamici più noti utilizzati per descrivere e valutare il

flusso ematico all’interno di un aneurisma ed il relativo effetto sulla

parete dello stesso sono:

WSS: Wall Shear Stress (rappresenta la forza tangenziale della viscosità ematica sulla parete del vaso)

WSSG: Wall Shear Stress Gradient (descrive il gradiente di WSS lungo la direzione del flusso in morfologie complesse)

OSI: Oscillatory Stress Index (descrive l’oscillazione della forza tangenziale del vettore di WSS in funzione del ciclo cardiaco)

RRT: Relative Residence Time (misura la possibilità di attivazione piastrinica basandosi sull’oscillazione del WSS)

GON: Gradient Oscillatory Number (misura in un flusso pulsatile il disturbo delle forze tangenziali indotte dal flusso sulla parete dell’aneurisma; dipende dal grado delle

fluttuazioni temporali del vettore del WSSG)

Parametri emodinamici nella valutazione degli UIAs

Longo et al. 2017

Longo et al. 2017

Per valutare la complessità delle forze emodinamiche in vivo è possibile

utilizzare metodi che analizzano modelli basati sulla reale anatomia degli

UIAs, attraverso simulazioni computerizzate dello stress di flusso sulla

parete dell’aneurisma. Tra questi metodi si annovera la Computed Fluid

Dynamics (CFD) e la Magnetic Resonance Fluid Dynamics (MRFD).

La CFD è una tecnica in grado di fornire vettori virtuali di flusso, o

streamlines, dall’analisi dei dati di TC, RM e DSA. Essa permette la

valutazione di numerosi parametri emodinamici. Tuttavia la CFD

richiede un lungo post-processing e non è utilizzabile routinariamente

nella valutazione degli aneurismi.

Altre tecniche basate esclusivamente sul segnale RM (MRFD) sono ad

oggi utilizzate in vivo con un tempo di elaborazione in post-processing

inferiore alla CFD. Essa è basata principalmente sulla 4D-PC.

Tecniche di Imaging nella valutazione

dell’emodinamica degli UIAs

Tecniche di Imaging nella valutazione

dell’emodinamica degli UIAs

Castro et al. 2006CFD

FLOW VISUALITION ANALYSIS

MRFD

3D cine Phase Contrast MRI

Philips Ingenia 1,5 T

Lo studio è stato focalizzato sul poligono di Willis del quale è stato analizzato l’indice di flusso in condizioni di agenesia del tratto A1 dell’arteria cerebrale

Anteriore di sinistra

Cerebrale PostFlusso omogeneo

Cerebrale AntFlusso Turbolento

Flova ®

Caso personale elaborato con

Attraverso dei vettori virtuali (Stream Lines) è possibile evidenziare l’andamento del flusso

ematico all’interno del letto vascolare.

Flova ®

Caso personale elaborato con

WSS: 2.50 Pa

WSS: 5.00 PaWSS: 5.00 Pa

Flova ®

Caso personale elaborato con

Influenza dei fattori emodinamici sulla

storia naturale degli UIAs

Formazione di un aneurisma

Diversi studi hanno dimostrato come la formazione di un aneurisma sia collegata

all’accelerazione del flusso.

Le aree di flusso accelerato determinano un rimodellamento vascolare con conseguente

diversa espressione genica delle cellule endoteliali.

Ciò è dovuto ad un WSS alto ed un WSSG positivo.

Meng et al. hanno individuato 3 zone in corrispondenza

della biforcazione di un vaso

Area 1 – FLOW IMPACT: WSS normale, WSSG

positivo in rapida crescita > iperplasia intimale

Area 2 – ACCELERATION ZONE : WSS e WSSG

molto alti > degradazione della matrice,

assottigliamento della media e perdita media della

lamina elastica

Area 3 – DECELERATION ZONE : basso WSS e

WSSG in decrescita lenta

Influenza dei fattori emodinamici sulla

storia naturale degli UIAs

Crescita di un aneurisma

Meng et al 2014

Tecniche di Imaging nella valutazione

dell’emodinamica degli UIAs

Tecniche di Imaging nella valutazione

dell’emodinamica degli UIAs

Flova ®

a) b)

c)

Caso personale elaborato con

WSS: 4.00 Pa

WSS: 2.50 Pa

M.Longo 2017

Basso WSS Alto WSS

Flova ®

Caso personale elaborato con

- Danno endoteliale

- Cambiamenti proinfiammatori

- Rimodellamento endoteliale

Disproporzione tra stress di

parete ed alto flusso ematico

induce una dilatazione locale

della parete.

Sebbene i diversi studi condotti sugli aneurismi siano in accordo sulla modalità di

formazione degli aneurismi, è ancora poco chiaro il meccanismo di crescita.

Due diverse teorie hanno cercato di spiegare questo meccanismo.

Quando le cellule endoteliali

sono esposte a basso WSS è

presente una maggiore

probabilità di crescita

dell’aneurisma.

Boussel et al. 2008

Influenza dei fattori emodinamici sulla

storia naturale degli UIAs

Crescita dell’ aneurisma

High WSS Low WSS

Progressione

dell’ aneurisma

Rottura o

Stabilizzazione

Teoria Unificante

Alto/Basso WSS

Meng et al 2014

Influenza dei fattori emodinamici sulla

storia naturale degli UIAs

Crescita dell’ aneurisma

Meng et al 2014

Influenza dei fattori emodinamici sulla

storia naturale degli UIAs

Fenotipo dell’ aneurisma

Type Ismall thin-walled, entirely

translucent aneurysm

Type IIaneurysm with an entirely thick, atherosclerotic wall

Meng et al 2014 / Kadasi et al 2012

Valutazione del WSS in aneurismi rotti e non rotti

Alto WSS

(non rotti)

Basso WSS

(rotti)

Zhang et al. 2016

Valutazione del RRT, WSS, OSI in aneurismi rotti e non rotti

RRT WSS OSI

Sugiyama et al. 2016

Influenza dei fattori emodinamici sulla

storia naturale degli UIAs

Progressione dell’ aneurisma: rottura o stabilizzazione

Aree con basso WSS ed

alto OSI presentano

minore resistenza allo

shear stress e sono

soggette a rottura. Ciò è

stato dimostrato al tavolo

operatorio in aneurismi

trattati chirurgicamente.

Zhang et al. 2016 / Omodaka al. 2012

M.Longo 2016

Tipo 1 – unidirezionalità del flusso nell’UIA con un singolo vortice di flusso associato

Tipo 2 – unidirezionalità del flusso nell’UIA con molteplici vortici associati, senza cambio del numero di vortici in relazione al ciclo cardiaco.

Tipo 3 – direzione mutevole dell’inflow nell’UIA con la creazione di un singolo vortice

Tipo 4 – direzione mutevole dell’inflow nell’UIA con la creazione di molteplici vortici

I patter di flusso di Tipo 1 e 2 hanno un minor rischio di rottura.

La geometria dell’UIA influenza notevolmente il pattern di flusso ed il

rischio di rottura.

La complessa relazione tra pattern di flusso e la geometria dell'aneurisma

può essere causa di una risposta più articolata che si esprime a stadi

differenti nella storia naturale degli aneurismi ed in differenti regioni

dell'aneurisma. Va quindi presa in considerazione per la valutazione del

rischio di rottura anche la eterogeneità dei pattern di flusso, che secondo

Cebral et al. sono:

Pattern di flusso degli UIAs

• Il ruolo dei parametri emodinamici valutati attraverso le tecniche di imagingnella formazione, crescita e rottura degli UIAs non è ancora interamente compreso.

• Sebbene molti studi concordino sui meccanismi di formazione degli aneurismi, è presente un forte disaccordo per quello che riguarda la crescita e la progressione degli UIAs.

• La mancanza di evidenze scientifiche certe non permette una corretta ed affidabile stratificazione del rischio, e non incide di conseguenza sulla scelta terapeutica degli UIAs.

• La eterogeneità della geometria degli UIAs e l’interazione tra pattern di flusso e fattori emodinamici rende la costruzione di modelli di aneurismi attendibili molto ardua.

• Molti altri studi sono necessari per chiarire questi aspetti e permettere una migliore comprensione di questo scenario alquanto complesso.

Conclusioni

tessitore.agostino@gmail.com