Un’importante eosinofilia: reattiva o neoplastica? Patologia epatica (cirrosi, epatite cronica)...

Emilia PARODI V Incontro Rete Ematologica Piemonte e Valle d’Aosta, Orbassano10.02.2012

Splenectomia

Le indicazioni in ematologia pediatrica

La profilassi prima e dopo l'intervento

Dott.ssa Emilia Parodi

S.C. Pediatria e Neonatologia ASO Ordine Mauriziano, Torino

Dipartimento di Scienze Pediatriche

Università degli Studi di Torino


La milza: cenni anatomici e funzionali


Risposta immune antigene specifica

Risposta immune innata (B linfociti IgM memory)

La milza: funzione immunologica

Risposta immune antigene specifica/innata

Produzione di opsonine


La milza: funzione ematologica di filtro

Pitting: rimozione di particelle solide dal citoplasma dei GR

Reservoir di piastrine (1/3), neutrofili marginati e fattore VII coagulativo

Rallentamento del circolo per opsonizzazione e la rimozione dei batteri

Culling: rimozione dal circolo di WBC, PLTs e GR invecchiati o danneggiati


La milza: un organo con riconoscimento giuridico


ASPLENIA: assenza della milza

ASPLENIA FUNZIONALE (IPOSPLENISMO):

Stato di ridotta funzionalità dell'organo

(può essere accompagnato da una riduzione di volume)

Congenita

(malformazioni viscerali, sindromi eterotassiche viscero-atriali)

Secondaria a splenectomia

L’ asplenia anatomica e funzionale


Sickle cell disease

Trapianto di midollo osseo (GVHD)

Trombosi (arteria splenica, vena splenica, tronco celiaco)

Le cause di asplenia funzionale in età pediatrica

Patologie autoimmuni (LES, vasculiti, AR, sclerosi multipla)

Celiachia

Patologia epatica (cirrosi, epatite cronica)


Sferocitosi ereditaria

Anemie emolitiche congenite (CDA, deficit PK…)

Sickle cell disease

Talassemia Mayor o Intermedia

Disordini mielo/linfoproliferativi

Anemia emolitica autoimmune

Le indicazioni alla splenectomia in età pediatrica

Splenectomia in patologie ematologiche

Splenectomia post traumatica

Diminuita significativamente 1970-2000 (Hansen,2001)

Indicazioni più restrittive

Possibile splenectomia parziale


Le indicazioni alla splenectomia: sferocitosi ereditaria


Età > 5-6 anni, preferibilmente in soggetti cronici da almeno 4 anni, sintomatici o con qualità di vita scadente, in cui la terapia medica fallisce, crea dipendenza o causa eccessiva tossicità

Procedura giustificata in caso si sanguinamento potenzialmente fatale in atto o in caso di piastrinopenia cronica da almeno 12-24 mesi, sintomatica con qualità di vita scadente; i pazienti devono comunque essere inviati al centro di riferimento per valutazione individuale

Le indicazioni alla splenectomia: PTI


Le indicazioni alla splenectomia: drepanocitosi


Il rischio infettivo e la profilassi


I soggetti asplenici presentano un rischio di sviluppare una infezione sistemica severa

(OPSI, Overwhelming Post Splenectomy Infection)

50 volte superiore rispetto alla popolazione generale

Hansen, Pediatr Dev Pathol,2001

Streptococco Penumoniae

Neisseria Meningitidis

Haemophilus Influentiae

Il rischio di OPSI


FASE PRODROMICA

febbre, brivido, mialgia vomito, diarrea, cefalea

SHOCK SETTICO

CID, Multi Organ Failure , S.Waterhouse Friderichsen

DECESSO

50-80% dei casi 70% entro 24 ore 80% entro 48 ore

ESITI INVALIDANTI

Cerebrali Focolai di osteomielite Estese aree di necrosi

Le OPSI: manifestazioni cliniche e decorso

Emergenza clinica: decorso in poche ore


1919 Primo studio su animali

1952 Prima casistica pediatrica

OPSI: le prime segnalazioni in letteratura


• Prevalenza infezioni: 3.3%

• Mortalità: 1.7%

19.680 pazienti splenectomizzati

Revisione della letteratura 1966-1996

Follw up mediano 6.7 anni (11 mesi-25 anni)





PAZIENTI ADULTI PAZIENTI PEDIATRICI

OPSI: incidenza


Rischio maggiore: pazienti pediatrici con emoglobinopatia

OPSI: l’ indicazione alla splenectomia come fattore di rischio


• Il rischio è più elevato durante il primo anno post-intervento e diminuisce nel tempo

SPLENECTOMY AND SUBSEQUENT MORTALITY IN VETERANS OF THE 1939-45 WAR

The Lancet, Volume 310, Issue 8029, 16 July 1977 , Pages 127-129

C. Dennis Robinette, JosephF. Fraumeni

• Segnalazioni di episodi anche a 20-40 anni dall’intervento

• Tempo intercorso tra splenectomia ed infezione:media 22 mesi (range 0,1-180)

J Clin Pathol 2001;54:214-218 doi:10.1136/jcp.54.3.214

Overwhelming infection in asplenic patients: current best practice preventive measures are not being followed

DJ Waghorn

OPSI: il tempo intercorso dalla splenectomia


Immunoprofilassi Antibioticoprofilassi Educazione famiglia


L’immunoprofilassi: la tempistica

Splenectomia elettiva

Splenectomia in urgenza

Almeno 2 settimane prima dell’intervento

Entro 2 settimane

dall’intervento

Quando eseguire le vaccinazioni?


Pneumococco: 90 sierotipi (30 associati ad infezioni invasive)

Vaccino Polisaccaridico 23-valente (PPSV23)

Vaccino coniugato 7-valente (PCV7)

Vaccino coniugato 13-valente (PCV13)

Nome commerciale Pneumo 23 Prevenar Prevenar 13

Sierotipi 1-5, 6B, 7F, 8, 9N, 9V, 10A, 11A, 12F, 14, 15B, 17F, 18C, 19A, 19F,

20, 22F, 23F, 33F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F

4, 6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F,

1, 3, 5 ,6A, 7F, 19A

Risposta in pz < 24 mesi NO SI SI

Memoria immunologica NO SI SI

Produzione IgA NO SI SI

Immunoprofilassi: vaccinazione antiPenumococcica


USA 2006-2008 CDC

Italia Aggiornamento 2005. Ministero della Salute. Commissione Vaccini

Immunoprofilassi: vaccinazione antiPenumococcica

81%

19%

PCV7 ALTRO


Fenomeno del ”rimpiazzamento”: incremento delle infezioni invasive da sierotipi non contenuti nel vaccino

Aumentata incidenza di infezioni invasive in soggetti non responsivi al PPSV

Possibile soppressione risposta immunitaria in seguito a vaccinazione PPSV dopo PCV

Possibile iporesponsività a dosi ripetute di PPSV

La shedula vaccinale ottimale non è stata ancora definita

La shedula vaccinale si evolverà nel tempo

Immunoprofilassi: vaccinazione antiPneumococcica


Età Ciclo primario

(PCV)

Dosi successive (PCV)

Dosi successive (PPSV)

2-6 mesi 3 dosi (a distanza di 6-8 settimane)

Booster 12-15 mesi 1 dose al compimento

dei 2 anni


Booster 12-15 mesi 1 dose al compimento

dei 2 anni


- 1 dose al compimento

dei 2 anni

2-5 anni 2 dosi (a distanza di 6-8 settimane)

- 1 dose

(a 8 settimane da PCV)

> 5 anni 1 dose - 1 dose (a 8 settimane da PCV)

Raccomandazioni ACIP (MMWR 10,2010)

Circolare Regione Piemonte 16/02/2011

Non definita la tempistica di ulteriore richiamo con PPSV (ogni 5 anni?)

Immunoprofilassi: vaccinazione anti Pneumococcica


Meningococco (13 sierotipi)

Vaccino Polisaccaridico tetravalente (MPSV4)

Vaccino coniugato Monocomponente (Men C)

Vaccino coniugato tetravalente (MCV4)

Nome commerciale Mencevax Menigitec, Menjugate Menveo

Sierotipi A, C, W135, Y C A, C, W135, Y

Risposta in pz < 24 mesi NO SI SI

Memoria immunologica NO SI SI

Produzione IgA NO SI SI

In Italia non è disponibile un vaccino per il sierogruppo B (il più diffuso)

Non disponibile in Italia

Immunoprofilassi: vaccinazione anti Meningococcica


Primo richiamo dopo 3 anni (se vaccinato < 6 aa) o dopo 5 anni (se vaccinato > 6 aa)

Richiamo ogni 5 anni

Particolare attenzione a richiamo tra 12 e 16 anni di età (secondo picco di infezione, anche tra soggetti sani)

ACIP's Meningococcal Vaccine Work Group

Ciclo primario Dosi successive

< 12 mesi 3 dosi coniugato nel primo anno

Nessuna

> 12 mesi adolescenti adulti

1 dose coniugato

l’ACIP: 2 dosi a distanza di 8 settimane

Nessuna

Indifferente Vaccino polisaccaridico 1 dose coniugato (ad almeno 3 anni di distanza)

> 2 anni Se viaggio in zone

endemiche 1 dose polisaccaridico

Immunoprofilassi: vaccinazione anti Meningococcica


Haemophilus Influentiae

Ciclo primario (Infanrix Hexa)

Dosi successive (coniugato)

Dosi successive (coniugato)

Completo (3 dosi nel primo anno)

Nessuna 1 dose oltre i 18 anni ?

12-59 mesi

Non eseguito 2 dosi (a distanza di 8 settimane)

1 dose oltre i 18 anni ?

12-59 mesi

Non completo ( 2 dosi nel primo anno)

1 dose 1 dose oltre i 18 anni ?

> 5 anni

Non eseguito 1 dose 1 dose oltre i 18 anni ?

Immunoprofilassi: vaccinazione anti Haemophilus Influentiae



Self-treatment


Antibioticoprofilassi


122 medici intervistati

il 65% ritiene NON INDICATA la profilassi antibiotica

il 20% la ritiene INDICATA

il 15% la ritiene RACCOMANDATA

Antibioticoprofilassi: la percezione dei medici


Il rischio infettivo in soggetti asplenici perdura per tutta la vita

Prescrivere una profilassi antibiotica a vita presenta una serie di svantaggi:

• Scarsa compliance

• Sviluppo di effetti collaterali

• Sviluppo di resistenze batteriche

Il rischio infettivo in soggetti asplenici è più elevato nei primi anni dopo l’intervento

Una terapia antibiotica di profilassi è raccomandata nei primi anni dopo l’intervento

Antibioticoprofilassi: la durata


Resistenza alla penicillina in ceppi di Streptococcus Pneumoniae isolati da bambini di età inferiore ai 5 anni 2000-2003 e 2006-marzo 2009

VS = sierotipi vaccinali VR= sierotipi correlati NVS= sierotipi non vaccinali

Dipartimento di Malattie Infettive parassitarie ed Immunomediate Istituto Superiore di Sanità di Roma

Antibioticoprofilassi: il problema delle resistenze batteriche


Soggetti ad alto rischio di sviluppare patologia Penumococcica invasiva

• Età inferiore a 16 anni,maggiore di 50 anni

• Splenectomia per patologia ematologica

• Mancata o debole risposta alla vaccinazione

• Pregressa OPSI

Proposta terapia antibiotica profilattica long life

Soggetti non ad alto rischio di sviluppare patologia Penumococcica invasiva

Counselling adeguato su

rischi/benefici

Antibioticoprofilassi: la stratificazione del rischio


Antibioticoprofilassi: i farmaci



Self-treatment


L’educazione continua del paziente e della famiglia

• Richio, A VITA, di sviluppare infezione batteriche gravi e potenzialmente mortali

• In caso di FEBBRE è necessario contattare immediatamente il medico curante o recarsi in Pronto Soccorso nel più breve tempo possibile

• In caso di FEBBRE, se non più in profilassi: assumere immediatamente una dose di antibiotico (self treatment); se ancora in profilassi: sospendere l’antibiotico utilizzato e sostituirlo con quello prescritto per il self treatment


Amoxicillina + Acido Clavulanico: 50-100 mg/kg/die di amoxicillina (max 3 gr/die) in 2-3 dosi

Cefalosporine di III generazione: dosaggio pieno

Trimetoprim-sulphametossazolo : 8 mg/kg di TMP (max 320 mg/die) in 2-3 dosi in pazienti allergici alle β-lattamine

Moxifloxacina:400mg/die in una unica somministrazione Ciprofloxacina: 500mg/die in una unica somministrazione in pazienti adolescenti

Ceftriaxone:80mg/kg/die, massimo 2 gr in una unica somministrazione i.m.


Antibiotici consigliati per il self-treatment


• Attenzione al MORSO di CANE o GATTO: iniziare trattamento con Amoxicillina + Ac Calvulanico (rischio di OPSI da Capnocytophaga canimorsus)

• Profilassi vettoriale nei confronti di PUNTURA DI ZECCA (BABESIOSI)


• Profilassi corretta in caso di VIAGGIO ALL’ESTERO (MALARIA FULMINANTE)


Il rischio vascolare e la profilassi


I soggetti asplenici presentano un aumentato rischio di sviluppare eventi vascolari rispetto alla popolazione

generale

• Trombosi arteriosa (Stroke, IMA)

• Trombosi venosa (portale/splenica, DVT/PE)

• Ipertensione polmonare

Incidenza 5.9 %

(90/1506 pazienti)

PAZIENTI ADULTI

Incidenza 3.8 %

(8/209 pazienti)

PAZIENTI PEDIATRICI

Gli eventi vascolari: l’incidenza


Emolisi senza splenectomia

Splenectomia senza emolisi

Splenectomia CON emolisi

Gli eventi vascolari: la stratificazione del rischio in base alla patologia


Alterazioni del profilo lipidico (aumento del colesterolo)

Ridotti livelli di anticoagulanti

Aumentata aderenza emazie/endotelio

Diminuito livello anticoagulanti naturali

Aumentata formazione di trombina

Trombocitosi secondaria

Rimodellamento vascolare polmonare

Predisposizione individuale (trombofilia congenita)

Gli eventi vascolari: la patogenesi


La trombocitosi è un fenomeno molto frequente nei pazienti che vengono sottoposti a splenectomia, indipendentemente dall’indicazione.

Il picco di conta piastrinica si ha dopo 1-3 settimane dall’intervento con un ritorno a valori normali nell’arco di settimane, mesi, talvolta anni, talvolta mai.

Lewis SM. The spleen. In: Hoffbrand AV, Catovsky D, Tuddenham EG eds. Postgraduate hematology.

5th Ed. Blackwell Publishing, Oxford 2005: 364

Incidenza 28.6-93.5 %

(PLTs > 600.000/mmc)

PAZIENTI ADULTI

Incidenza 75.8-94.5%

(PLTs > 600.000/mmc)

PAZIENTI PEDIATRICI

La trombocitosi secondaria a splenectomia


In letteratura sono presenti dati altamente discordanti riguardo un possibile ruolo causale della trombocitosi secondaria a splenectomia nella genesi dell’evento trombotico

Non ci sono evidenze sufficienti che supportino l’indicazione alla profilassi con basse dosi di antiaggreganti nella trombocitosi secondaria a splenectomia

Una eventuale profilassi antiaggregante deve essere presa in considerazione non solo in relazione al numero di piastrine ma dopo attenta valutazione di altri fattori trombofilici congeniti ed acquisiti

Alcuni Autori suggeriscono l’utilizzo di ASA in presenza di trombocitosi estrema: PLTs > 1.000.000/mmc in Sickle Cell Disease PLTs > 1.200.000/mmc in Sferocitosi

La trombocitosi secondaria: la profilassi con antiaggregante


Take-home messages


La milza è un organo complesso che svolge importanti funzioni ematologiche ed immunologiche, non completamente vicariabili da altri

organi

1

Take-home message


La prima profilassi nei confronti delle complicanze correlate alla splenectomia, consiste nel valutare attentamente le indicazioni alla

stessa e, quando possibile, nel posticiparla ad una età di almeno 5-6 anni

2

Età > 5-6 anni, preferibilmente in soggetti cronici da almeno 4 anni, sintomatici o con qualità di vita scadente, in cui la terapia medica fallisce, crea dipendenza o causa eccessiva tossicità

Take-home message


I soggetti asplenici presentano un elevato rischio di sviluppare infezioni sistemiche da batteri capsulati (OPSI)

3

Si tratta di una emergenza clinica con breve fase prodromica aspecifica e possibile decorso fatale in poche ore

Take-home message



4

I cardini della profilassi delle OPSI in soggetti asplenici sono 3

Take-home message


I soggetti asplenici devono ricevere adeguata copertura vaccinale bei confronti di Pneumoccocco, Neisseria Menigitids e Haemophilus Influentiae

5

Le schedule vaccinali variano da Paese a Paese e sono in continua evoluzione in relazione alle analisi dei dati di copertura vaccinale, allo sviluppo di

resistenze batteriche, al fenomeno del “rimpiazzamento” e allo sviluppo di nuovi vaccini

Take-home message


Una profilassi antibiotica a vita potrebbe essere proposta a soggetti ad alto rischio di sviluppare una infezione pneumococcica invasiva (età < 16

anni/maggiore 50 anni; splenectomia per patologia ematologica; mancata risposta alla vaccinazione; pregressa OPSI)

6

Take-home message


I pazienti e le loro famiglie devono essere correttamente e costantemente informati riguardo al rischio infettivo, alla corretta gestione della febbre e

degli episodi infettivi (controllo clinico immediato, self treatment), alla corretta profilassi da eseguire in caso di viaggi all’estero

7

Take-home message


I soggetti asplenici presentano un aumentato rischio di sviluppare eventi vascolari rispetto alla popolazione generale

8

Il rischio è maggiore nelle patologie in cui anche dopo la splenectomia persiste emolisi intravascolare

Take-home message


Non vi sono evidenze che la trombocitosi secondaria a splenectomia abbia un ruolo causale nell’insorgenza di eventi trombotici

9

Una eventuale profilassi antiaggregante deve essere presa in considerazione non solo in relazione al numero di piastrine ma anche in relazione alla concomitante presenza di altri fattori trombofilici congeniti ed acquisiti

Take-home message


Grazie per l’attenzione

Un’importante eosinofilia: reattiva o neoplastica? Patologia epatica (cirrosi, epatite cronica)...

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