TUMORE DEL RENEVALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

Beniamino Corcioni

Dipartimento Malattie Apparato Digerente

e Medicina Interna - Radiologia Malpighi

Policlinico S.Orsola-Malpighi - Bologna

Policlinico S.Orsola-Malpighi

TUMORE DEL RENEVALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

Beniamino Corcioni

Dipartimento Malattie Apparato Digerente e Medicina Interna - Radiologia Malpighi

Policlinico S.Orsola-Malpighi - Bologna

Policlinico S.Orsola-Malpighi

Cosa chiede il clinico alla diagnostica per immagini

I recenti sviluppi terapeutici (Targeted Therapies) hanno portato ad un

significativo miglioramento prognostico con conseguente ruolo

sempre più importante delle metodiche di imaging

- accurata individuazione e stadiazione delle metastasi

- valutazione precoce della recidiva locale o a distanza dopo

resezione chirurgica di malattia inizialmente localizzata

- monitoraggio risposta alla terapia

Lo stesso metodo di valutazione e lo stesso tipo di esame devono

essere utilizzati prima del trattamento (valutazione basale) e durante le

valutazioni successive (follow up)

Metodica principale sia nella stadiazione di malattia che nel monitoraggio delle terapieProtocollo di studio: Studio preoperatorio s/c mdc ev multifasico (almeno bifasico!!) fase arteriosa (cortico-midollare; per Ca cellule chiare) fase nefrografica (sottotipi ipovascolari papillare/cromofobo) fase pielograficafase pielografica (rapporti con il sistema pielocaliceale)

Tomografia Computerizzata Multidetettore

fase arteriosa cortico-midollarefase arteriosa cortico-midollare fase nefrograficafase nefrografica

fase calico-pielograficafase calico-pielografica ricostruzioni MIPricostruzioni MIP

Tomografia Computerizzata Multidetettore

Ricostruzioni a strato sottile (sezione di scansione non > 5 mm: criteri RECIST)

Ricostruzioni multiplanari (Multiplanar Reformatted), MIP (Maximum Intensity Projection), VR (Volume Rendenring) e CPR (CPR, Curved Planar Reformatted), consentono di ottenere, a partire da un’immagine di riferimento (assiale) immagini secondo piani regolari arbitrari (orizzontali, verticali, obliqui) o secondo piani curvilinei

Tomografia Computerizzata Multidetettore

Catalano C AJR 2003

Caso clinico 1 Nefrectomia Sn nel mese di settembre 2009 per Ca renale a cellule chiare (stadio III: T2 N1 M0)

Settembre 2012: comparsa di crisi epilettiche, dispnea e dolore addominale, alla TCTotal Body

TC Encefalo: 7 lesionisolide da 0.5 a2 cm (alcune in sedefrontale con edemaperilesionale)

TC Torace: multipli nodulipolmonari bilaterali compatibili con secondarismi.

Caso clinico 1

TC Addome: - due formazioni renali a ds di tipo eteroplastico- lesione solida sottocutanea in sede lombare destra dotata di contrast enhancement compatibile con secondarismo- lesione surrenalica

Caso clinico 1

Ottobre 2012:- Il paziente inizia pertanto trattamento di I linea con Sunitinib 50 mg/die (4+2)- Esegue radioterapia con trattamento radiante pan-encefalico (30 GY in 10 frazioni) con buona tolleranza clinica.

Sintomi ad inizio terapia….• Astenia• Inappetenza (con calo ponderale di 10 Kg in 3 mesi)• Vomito e deficit motori• Dolore addominale (in terapia con Fentanil transdermico)

Miglioramento dei sintomi al termine dei primi 3 cicli di terapia

Criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)

Valutazione dimensionale (lesioni misurabili Ø maggiore ≥ 10 mm) somma dei diametri di tutte le lesioni target (lesioni con diametro maggiore più lungo) Max 2 lesioni target/organo e max 5 lesioni target in totale Linfonodi patologici Ø minore ≥ 10 mm (ln target Ø minore ≥ 15 mm)

Risposta completa (CR)Risposta parziale (PR): riduzione somma dei diametri lesioni target ≥ 30%Risposta parziale (PR): riduzione somma dei diametri lesioni target ≥ 30%Malattia stabile (SD)Progressione di malattia (PD): nuove lesioni/ aumento dimensionale ≥20%Progressione di malattia (PD): nuove lesioni/ aumento dimensionale ≥20%

Vantaggi: semplicità, facile quantificazione e riproducibilità

Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging

Eisenhauer EA, Eur J Cancer 2009

Aumentare la sensibilità dei criteri RECIST proposta di abbassare la sogliaabbassare la soglia

di riduzione dimensionale per definire un paz responder da di riduzione dimensionale per definire un paz responder da ≥ 30% ≥ 30% a a ≥ 10%≥ 10%(risposta parziale)La soglia del 10% ha il vantaggio di suddividere i paz in sole 2 categorie:Responder e non Responder

Con tali modifiche i criteri RECIST rimangono validiCon tali modifiche i criteri RECIST rimangono validi (specie per individuare paz(specie per individuare paz

non responder)non responder)

Tutte le valutazioni basali dovrebbero essere effettuate il più vicino possibileall’inizio del trattamento e comunque non più di 4 settimane prima.

Krajewski KM, Eur Urol 2011, Thiam R, Annals of Oncol Advance 2009

Criteri RECIST

Caso clinico 1

Febbraio 2013: TC Total Body di rivalutazione evidenzia un miglioramento del quadro per riduzione delle lesioni encefaliche e polmonari (PR) mentre è stazionaria l’obiettività addominale (SD)

Esegue altri 5 cicli di terapia con effetti indesiderati controllabili

Caso clinico 1

Dicembre 2013: TC Total Body di rivalutazione evidenzia un ulteriore risposta alla terapia per pressoché completa risoluzione delle lesioni encefaliche ed ulteriore riduzione numerica e dimensionale dei noduli polmonari; riduzione dimensionale e, soprattutto del contrast enhancement, delle lesioni renali

Terapia molecolare antiangiogenetica provoca altre modifiche:devascolarizzazione tumorale necrosi intralesionale

Inadeguatezza dei criteri RECIST che comportano una sottostima della iniziale risposta alla terapia con nuovi farmaci antiangiogenetici (inibitori multitarget dei recettori ad attività tirosinchinasica)

Criteri di Choi modificati: valutazione sia dimensionale che densitometrica

• Il Ø max ≥ 15 mm

• Densità valutata in Unità Hounsfield (UH) in TC con mdc (fase arteriosa)

• Fino a 10 lesioni target

• Choi criteria hanno un migliore valore predittivomigliore valore predittivo rispetto ai RECIST per la`Progression-Free (PFS) and Overall Survival (OS) alla prima valutazione in paz con risposta parzialein paz con risposta parziale

• L’utilizzo dei criteri di Choi in malattia stabile (SD) o in progressione (PD) non cambia il management dei paz con mRCC

Criteri di Choi

Choi et al. J Clin Oncol 2007 Benjamin et al. J Clin Oncol 2007

RECIST Choi (modificati)CR Scomparsa di ogni lesione Scomparsa di ogni lesione

Assenza di nuove lesioni Assenza di nuove lesioni

PR Riduzione dimensioni T ≥ 30% Riduzione dimensioni T ≥ 10% o riduzione densitometrica ≥ 15%

Assenza di nuove lesioni Assenza di nuove lesioni

No PD di lesioni non target No PD di lesioni non misurabili

SD Assenza dei criteri di CR, PR or PD

Assenza dei criteri di CR, PR or PD

Assenza di sintomi legati a progressione di malattia

Assenza di sintomi legati a progressione di malattia

PD Aumento dimensionale ≥ 20% Aumento dimensionale ≥ 10% e non PR alla valutazione densitometrica

New lesions New lesions

Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging

Caso clinico 1

Prosecuzione del trattamento

Agosto 2014: interrompe la terapia per astenia, anorressia, tosse, calo ponderale, dolore addominale (non controllato da paracetamolo) e febbricola; anemicoTC : nuova lesione cerebellare Ds, incremento numerico e dimensionale noduli polmonari

Settenbre 2014: inizio terapia di II linea con Sorafenib con 800 mg/die tuttora in corso

I criteri di Choi e MASS non sono utilizzabili quando è controindicata sommistrazione mdc iodato

Le cavitazioni non sono valutabili

Criteri RECIST sono ancora impiegati anche se CHOI/MASS (Size, Attenuation, Morphology ans Structure on portal venous phase CT) consentono una migliore valutazione iniziale della risposta alla terapia

Criteri di valutazione della risposta alla terapia all’Imaging

Smith et al. Am J Roentgenol 2010. Goth V. Radiology 2011

Caso clinico 2 Diagnosi Ca renale cellule chiare Metastatico (settembre 2012) in terapia con Sunitinib dal mese di ottobre 2012

Al controllo dopo 4 cicli di terapia lieve riduzione dimensionale e netta riduzione dell’impregnazione contrastografica

Caso clinico 3

Diagnosi Ca renale cellule chiare con metastasi ossee (febbraio 2012) in terapia con Sunitinib: controllo TC dopo 4 cicli di terapia (agosto 2012)

Caso clinico 4Ca renali bilaterali, resezioni renali multiple (paz con m. di Von Hippen Lindau)Stazionarietà dimensionale con riduzione del contrast enhancement dopo 4 cicli di Sunitinib

Caso clinico 5 Nefrectomia Dx nel 2004Tp con Sunitinib da Nov 2011: remissione malattia intratoracicaMetastasi linfonodali ilo-mediastiniche:

Nov 2011 Aprile 2011 Agosto 2011

Nov 2011 Aprile 2011 Agosto 2011

Caso clinico 6

Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2006in terapia con Sunitinib dal 2007

Nov 2007 Luglio 2008 Nov 2008

Caso clinico 6

Stesso caso, nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2006in terapia con Sunitinib dal 2007

Nov 2007 Nov 2008

Caso clinico 7

Nefrectomia Dx per ca cellule chiare nel 2008in terapia con Sunitinib dopo 4 cicli

Caso clinico 8Agosto 2012: nefrosurrenalectomia destra + linfoadenectomia regionale

Stadio pT3b pN1 pM1

Esame anatomo-patologico: carcinoma renale di tipo sarcomatoide con aree di metaplasia ossea, grado IV sec. Fuhrman

Caso clinico 8

Settembre 2012: TC TORACE-ADDOME di stadiazioneNoduli polmonari bilaterali, compresi tra 9 a 15 mmadenopatie mediastiniche

Classe di rischio sec. MSKCC: INTERMEDIO

Sunitinib 50 mg/die schedula 4/2

per neutropenia G3 persistente si riduce la posologia: Sunitinib 37.5 mg/die schedula 4/2

Prima rivalutazione TC (dicembre 2012): Stazionarietà di malattia

Seconda valutazione TC (marzo 2013) progressione di malattia per aumento dimensionale e numerico secondarismi polmonari

Caso clinico 8

Marzo 2013: attivazione di II linea di trattamento con inibitore mTOR (Everolimus 10 mg/die)

Luglio 2013: Stazionarietà di malattia

Aprile 2014: diplopia e cefalea, alla TC encefalo comparsa di secondarismi (progressione cerebrale di malattia)

RT su encefalo + base craniocon dose totale 30 Gy in 10 frazioni

TC torace-addome:Ripresa linfonodale retroperitonealedi malattia, versamento ascitico.

Maggio 2014: attivazione di III linea di trattamento: Sorafenib 400 mg /die tuttora in corso

Carcinoma renale metastatico: sfida diagnostico-terapeutica attuale

Imprevedibilità di comportamento del carcinoma renale

La durata della risposta al primo trattamento rimane un fattore prognostico e non predittivo di risposta (es. risposta a mTOR dopo fallimento a TKI)

Necessità Imaging biomarker predittivo di risposta alla terapia Risonanza magnetica multiparametrica (Studio dinamico di perfusione) Analisi qualitativa tramite mappe colorimetriche di perfusione: consente semplice

identificazione delle aree più perfuse/necrosi Analisi semiquantitativa Curve di intensità di segnale/tempo lesioni maligne: rapido wash in e rapido wash out Calcolo del KtransKtrans (misura della fuoriuscita del mdc negli spazi extracellulari) Ktrans è un esempio di biomaker: i paz con valori elevati di base hanno una

prolungata PFS. DCE MRI predice PFS durante trattamento TKIs. Ktrans si riduce del 60% in terapia

Criticità valutazione risposta

Harry VN Lancet 2010

Nuove metodiche di valutazione risposta

Harry VN Lancet 2010

Mappe parametriche di perfusione: meta surrene sn prima/dopo terapia Mappe parametriche di perfusione: meta surrene sn prima/dopo terapia

CEUS (Contrast Enhanced Ultrasonography) Mdc di seconda generazione (stabili): microbolle ad esclusiva distribuzione intravascolare

Scelta della lesione target e del piano di scansione Approccio emergente per precoce individuazione di responder: entrata nelle

linee guida della EFSUMB come metodica di monitoraggio delle terapie target

Lamuraglia Eur J Cancer 2006; Lassau N, Cancer Res 2010; Williams R Radiology 2011

Conclusioni

Le metodiche di Imaging consentono una buona stadiazione preoperatoria con elevati livelli di accuratezza

Le informazioni fornite dalla diagnostica per immagini hanno un ruolo cruciale nel management dei pazienti e nel monitoraggio della risposta alla terapia (validità del RECIST modificato; criteri di Choi-MASS)

L’interpretazione dei risultati deve essere inserita nel contesto clinico: l’approccio combinato fra fattori di rischio clinici e i criteri di valutazione all’imaging dopo i primi cicli di terapia aumenta l’accuratezza nell’individuzione precoce dei pazienti responder durante terapia antiangiogenetica

Take Home PointsTake Home Points

Grazie per l’attenzione