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Tubercolosi: inquadramento clinicoPier Anselmo Mori

UO pneumologia-endoscopia toracica

Az Ospedaliero-Universitaria di Parma

U.O. di Pneumologia - Endoscopia Toracica

Il Secolo XIX è stato il più segnato dalla presenza della Tubercolosi. La Rivoluzione Industriale, la nascita di un proletariato urbano tenuto a vivere in condizioni miserevoli

di sovraffollamento, provocarono un incremento epidemiologico della Malattia Tubercolare. La Londra del romanzo Oliver Twist di Charles Dickens costituisce

l’esempio più significativo delle degradate condizioni igienico-sanitarie che favorirono il manifestarsi della TBC.

1882

R.Koch identifica l’agente responsabile della tubercolosi,

che da lui prende il nome

La tubercolosi diventa malattia “infettiva”


• Rudolf Ludwig Karl Virchow (1821-1902), considerato il padre della medicina sociale ed igienistica, continua a sostenere la genesi multifattorale della malattia: intuisce che non è sufficiente essere infettati dal bacillo per ammalarsi, ma che esistono altri fattori in grado di intervenire sulla comparsa della malattia. Intuisce l’esistenza di ciò che noi oggi chiamiamo “determinanti clinici e sociali” della malattia (stato immunologico, povertà, malnutrizione, scarsa igiene, comportamenti individuali). Intuisce la complessità “sistemica” della malattia.


l’Ottocento è anche il secolo in cui vengono aperti i primi Sanatori.

Il primo in assoluto fu opera di un medico tedesco, Hermann Brehmer ( 1826 –1889), nato nella cittadina, oggi polacca di Strzelin (Strehlen), in

Slesia.

Nasce il concetto di “isolamento”


Nel Secondo Dopoguerra compaiono i farmaci anti-tubercolari. Nel 1944, Selman Abraham Waksman (1888-1973), un microbiologo e agronomo russo di origine ebraica, isolò la Streptomicina da colture di Streptomyces griseus.

Nobilmente, Waksman rinunciò ai proventi che gli sarebbero derivati dallo sfruttamento commerciale del brevetto del farmaco, devolvendoli a fondazioni di ricerca contro la TB e altre malattie. Ricevette il premio Nobel per la Medicina nel 1952.

La strada per la terapia farmacologica della Tubercolosi era ormai aperta:

• Nel 1946 vengono scoperti il Tiosemicarbazone e l’acido Para-Amino-Salicilico (P.A.S.)• Nel 1952, l’introduzione in terapia dell’Idrazide dell’Acido Nicotinico• Nel 1966, la scoperta della Rifampicina


0

50

100

150

200

250

1897

1957

1967

1987

1997

Mortalita’ in Italia

farmaci

I guerra

mondiale

II guerra mondiale


• dati WHO 2015 : 10.4 milioni di nuovi casi di TB attiva, 1.8 milioni di decessi per TB.

• 2 miliardi di persone hanno una TB latente

• La TB è una malattia strettamente legata alle condizioni economico-sociali, è concentrata in 5 paesi - BRICS (Brazil, Russia, India, China, South Africa).

• Dei 10.4 milioni di nuovi casi nel mondo nel 2015, 2.8 milioni erano in India. Più del 40 per cento non sono stati trattati



1- aumento nel mondo dei germi resistenti N Engl J Med 2014

2- le Nazioni Unite hanno dichiarato che la resistenza agli antibiotici è una emergenza mondiale Londra 2016

3- Il Myc TB è uno patogeni resistenti agli antibiotici che sta determinando l’aumento di mortalità e morbidità

2014:480.00 MDR TB180.00 decessi

Fonte: WHO report, 2016


Tubercolosi resistente

TB RR resistente a 1 farmaco

TB MDR resistente a rifampicina e isoniazide

TB XDR (extensively resistant) anche a fluorchinolone e iniettabili di seconda linea ( amikacina, kanamicina, capreomicina)

TB TDR totalmente resistente

Incidenza TB-MDR variabile nel mondo:- 1% in Europa e USA- 20% in alcuni stati della ex-Russia: Azerbaijan, Kyrgyzstan, Ucraina e

Moldavia

Incremento in CINA della TB resistente a isoniazide e rifampicina (1/4 delle TB attive)

Comparsa in India dei primi casi di TB Totalmente resistente

La maggior parte dei nuovi casi di MDR-TB sono legati alla trasmissione, piuttosto che ad una resistenza acquisita dal batterio.

TuberculosisMadhukar Pai, ..and Mario Raviglione

DISEASE PRIMERS 2016


MDR-TB in Eastern Europe in the era of the TB elimination action framework

2014- l’Ucraina ha notificato 40302 nuovi casi di TB ( 2/3 di tutta l’EU)

- Elevata % di fallimenti delle terapie:

A: Ucraina e Moldavia sono fra le nazioni con il più alto numero di MDR-TBB: co-infezione da HIVC: alta percentuale di emigrazione per lavori stagionali

Terapie per MDR-TB terminate con successo.- Ucraina 34%- Moldavia 59%

Int J Tuberc Lung Dis 2017


Int J Tuberc Lung Dis 2017

MDR-TB in Eastern Europe in the era of the TB elimination action framework

2020 END TB 2035

Reduction in number of TB deathscompared with 2015 (%)

35% 95%

Reduction in TB incidence rate compared with 2015 (%)

20%(<85/100 000)

90%(<10/100 000)

IRREALISTICO NELL’EUROPA DELL’EST


Se i problemi con la TB in Europa dell’EST non vengono risolti, la eliminazione della TB nelle nazioni confinanti a bassa incidenza è destinata a fallire

TB in Italia - 2013nel 2013 notificati 3153 casi di TB (87% dei casi stimati)

tasso di incidenza stimato

5,7 casi per 100.000 abitanti

5% dei casi di nuova diagnosi e di recidive avevano un’età <15 anni rapporto maschi-femmine 1:3

2,6% è MDR

causa di morte per oltre 300 persone (esclusi i casi con HIV-TB)

Fonte: WHO report, 2014U.O. di Pneumologia - Endoscopia Toracica

Nuovi casi di Malattia Tubercolare diagnosticati a Parma:nel 2012: 47 nel 2015: 36

incidenza stimata 10/100.00 abitanti

UO di MicrobiologiaAz Ospedaliero-Universitaria di Parma

Direttore Prof. A Calderaro


Incidenza TB a Parma 10 casi /100.000 ab

0

10

20

30

40

50

60

70

1999 2000 2002 2004 2007 2008

notifica

non it %


Incidenza paz non Italiani ( dati RER )

I gruppi a rischio

La conoscenza dei gruppi a rischio è indispensabile perché nasca il “sospetto diagnostico”, senza il quale nasce quel

ritardo diagnostico inaccettabile, attualmente presente nel nostro paese.


I gruppi a rischio

La malattia in Italia si distribuisce a macchia di leopardo

Colpisce prevalentemente gruppi a rischio per:

- Fattori personali

- Fattori sociali

- Fattori epidemiologici


Fattori personali

- Contatto di caso

- pregressa infezione tubercolare

- lavoro

- Immunodeficenza:

Da HIV

Da terapie immunosoppressive

Da patologia concomitante

Fattori sociali

- povertà e indigenza

- vità in comunità (dormitori, case di riposo etc.)

- carcere

- homeless etc.


N Engl J Med 2015;372:2127-35.


La conoscenza epidemiologica

• Facilita il sospetto diagnostico

• Limita il ritardo diagnostico

• Contiene la diffusione dell’infezione nella popolazione

• Riduce il numero di malati futuri

Diagnosi = prevenzione


Conoscenza epidemiologica

Anni ’60

Paziente di 50 anni con emoftoe

=

Sospetta TB

Anni 2000

Paziente di 50 anni con emoftoe

=

Sospetto tumore


Conoscenza epidemiologica

Paziente italiano di 40 anni con emoftoe

=

Sospetto di neoplasia

Paziente immigrato di 40 anni con emoftoe

=

Sospetto di TB



Tuberculosis A.Zumla, M.Raviglione NEJM 2013

Trasmissione della TBC per via aerea



LTBI: bacilli dormienti «murati vivi»

Forma “ATTIVA”

Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, batteriologico e/o radiologico.

– Polmonare

•Malattia primaria

•Malattia postprimaria

– Extrapolmonare

LA TB PUÒ PRESENTARSI IN DUE FORME:

Forma “LATENTE”

definita, in assenza di sintomi

clinici, da una reazione di

ipersensibilità di tipo ritardato

quando il paziente viene

stimolato per via s.c. con

derivato proteico purificato

PPD (test della tubercolina o

di Mantoux)


Diagnosi di TB : Sospetto CLINICO

E’ impossibile porre diagnosi di TB se in partenza non abbiamo considerato la probabilità di avere di fronte una malattia tubercolare.


American Thoracic Society; Centers for Disease Control and Prevention; Infectious Diseases Society of America. American Thoracic Society/Centers for Disease Control and Prevention/Infectious Diseases Society of America: Controlling Tuberculosis in the United States.

Am J Respir Crit Care Med 2005;172:1169–227

La Tubercolosi deve essere sospettatain ogni paziente che ha

Tosse persistente da più di 2 settimane

o altri segni o sintomi compatibili


TuberculosisA Zumla M Raviglione

- I sintomi classici della TB polmonare includono tosse con espettorazione, emoftoe, inappetenza, calo ponderale, febbre, sudorazione notturna e emottisi

- La presenza di uno di questi 4 sintomi (tosse, febbre, sudorazione notturna, calo ponderale) ha una sensibilità dell’80% nell’identificare i paz da avviare ad un percorso diagnostico per TB


N Engl J Med 2013;368:745-55

The presence of any symptom suggestive of TB (i.e. any one of cough, haemoptysis, fever, night sweats, weight loss, chest pain, shortness of breath and fatigue) plus any abnormality on chest radiography offered the highest sensitivity and negativepredictive value to rule out active TB.

Management of latent Mycobacterium tuberculosis infection: WHO guidelines for low tuberculosis burden countries

Eur Respir J 2015; 46: 1563–1576U.O. di Pneumologia - Endoscopia Toracica

Malattia Tubercolare Attiva

• Circa il 10% dei pazienti con infezione tubercolare sviluppa una malattia attiva durante la vita. Il rischio è più alto nei primi due anni dopo l’infezione.

• Le possibilità sono due:

1- mancato controllo della prima infezione: TBC Primaria

2- Tubercolosi Riattivata (Post-primaria)


TB Primaria: Adulti

• Consolidazione parenchimale: 90%

– Manifestazioni eterogenee: a chiazze, nodulare, masse

– Campi polmonari superiori o inferiori

• Versamento Pleurico: 30%-40%

– Omolaterale rispetto a focus primario

– Unica manifestazione all’RX Torace se di severa entità

• Linfoadenomegalie mediastiniche: 10%-30%

Woodring et al. Am J Roentgenol 1986Leung et al Radiology 1999


TB Primaria: Bambini

• Linfoadenomegalie mediastiniche: 90%-95%

– “Rim Enhancement”

– Atelettasia ab-extrinseco

• Consolidazione parenchimale: 70%-75%

Leung et al. Radiology 1992


TB Primaria: manifestazioni radiologiche principali

Manifestazioni Radiologiche Incidenza

Consolidazione Parenchimale 90%

Versamento Pleurico 30%-40%

Linfoadenopatie Mediastiniche 10%-30%

Miliare 5%

Muller NL, Franquet T, Lee KS. Imaging of Pulmonary Infections; Ed. Lippincott Williams and Wilkins, 2007

Adulti

Bambini

Manifestazioni Radiologiche Incidenza

Linfoadenopatie Mediastiniche 90%-95%

Consolidazione Parenchimale 70%

Versamento Pleurico 5%-10%

Miliare 3%


Tubercolosi riattivata. Radiologia

• La riattivazione endogena determina lesioni ai lobi superiori

• Spesso sono presenti esiti fibrotici dell’apice, ilo stirato in alto e calcificazioni

• Spesso vi è la caverna tubercolare

• Raro è l’interessamento linfonodale nell’adulto

• Miliare tubercolare


TB post-primaria: TC (1)

•Consolidazione parenchimale con escavazione•Noduli centrolobulari ed opacità ad “albero in fiore”


TB Miliare: TC

• Diffusione Endovascolare

– TB primaria

– TB post-primaria

• DD: metastasi polmonari

McGuinness et al. J Comput Assist Tomo 1992U.O. di Pneumologia - Endoscopia Toracica

Tubercolosi. Forma Disseminata

• Può manifestarsi sia nella infezione recente che nella riattivazione

• Tutti gli organi possono essere interessati da formazioni nodulari con contenuto caseoso (in numero variabile e di varia grandezza) oppure da piccoli noduli simili ai semi di miglio di 1-2 mm (miliare tubercolare)

• I sintomi principali sono sistemici: febbre, calo ponderale, astenia e decadimento generale. Altri sintomi dipendono dagli organi coinvolti. La tosse è generalmente presente. Cefalea e alterazioni dello stato mentale sono significativi di meningite.



TBC Miliare

Murray JF, Nadel JA Textbook of respiratory medicine. 2nd edition Philadelphia, W.B. Saunders, 1994; pp 1094-1160


• La TBC extrapolmonare rappresenta il 20% dei casi nei paz HIV negativi, ma è più comune nei paz. HIV positivi (pleurite, pericardite, adeniti, meningiti)


Diagnosi di TB nei paz con HIV

Generalmente i paz HIV con CD4 elevati hanno manifestazionicliniche simili ai paz senza infezione da HIV

Se i CD4 sono <200, i paz HIV+ hanno più facilmente alterazioniradiologiche come pleurite, focolai lobi inferiori o medio, adenopatiamediastinica, lesioni interstiziali

I paz con elevata immunosoppressione sono spesso negativiall’esame dell’escreato


TB Attiva Tuberculosis A.Zumla, M.Raviglione NEJM 2013

Standard Method for Diagnosing Active Tuberculosis

1 esame microbiologico su campioni biologici ( escreato, BAS) : diretto, colturale (GOLD Standard), amplificazione acidi nucleici (PCR)

2 La Mantoux e il Quantiferon NON HANNO un ruolo nella diagnosi di TB attiva

3 L’imaging e gli esami su campioni bioptici sono di aiuto per la diagnosi


Diagnosi di malattia attiva extrapolmonare

A- Se una TB extrapolmonare è sospettata si devono inviare i campioni per gli esami microbiologici, per es biopsie linfonodali

B- Su ogni campione inviato per Colture di routine lo staff di laboratorio dovrebbe eseguire le indagini per micobatteri ( anche se non richieste)

C- Lo staff della microbiologia dovrebbe eseguire le indagini per TB sui campioni istologici anche senza richiesta specifica

D- Tutti i pazienti con TB extrapolmonare devono eseguire un RX torace


Contatto

TB Attiva

TB Latente

Isolamento , controllo

infezione

Diagnosi, terapia

Vaccino

profilassi

Come bloccare la diffusione della Tubercolosi (TB)


La vaccinazione con BCG.

Indicazioni

• Prima infanzia <5 anni conviventi con persone affetti da TB

• Adulti: persone a rischio o personale sanitario in caso di impossibilità a seguire la terapia preventiva o per rischio elevato di contatto con germi multiresistenti

Controindicazioni

• HIV, trattamenti immunosoppressivi, donne in gravidanza, ustioni, infezioni cutanee


In patients with drug-susceptible pulmonary TB, 4-month fluoroquinolone containing regimens should not be used and the 6-month rifampicin-based regimen 2HRZE/4HR remains the recommended regimen

The use of fixed-dose combination (FDC) tablets is recommended over separate drug formulations in treatment of patients with drug-susceptible TB

In all patients with drug-susceptible pulmonary TB, the use of thrice-weekly dosing is not recommended in both the intensive and continuation phases of therapy, and daily dosing remains the recommended dosing frequency


Dosi di farmaci antitubercolari per adulti

ISONIAZIDE 5 MG/KG ( MAX 300 MG)

RIFAMPICINA 10 MG/KG (MAX 600 MG)

PIRAZINAMIDE(dose cons < 25 mg/kg)

40-55 1000 MG

56-75 1500 MG

76-90 2000 MG

ETAMBUTOLO(dose cons < 15 mg/kg)

40-55 800 MG

56-75 1200 MG

76-90 1600 MG


Terapia Standard della TB MDR-XDR

Trattamento con 5 farmaci:- Pirazinamide +- 1 Farmaco gruppo A: levofloxacina, moxifloxacina- 1 farmaco gruppo B: amikacina, capreomicina, kanamicina (streptomicina)- 2 farmaci gruppo C: etionamide (protionamide), cycloserine (terizidone),

linezolid, clofazimina

In alternativa per arrivare a 5 farmaci :- 1 farmaco gruppo D2: bedaquilina, delamanid- 1 farmaco gruppo D3: PAS, imipenem-cilastatin,meropenem, amoxi-

clavulonato, thioacetazone

In aggiunta ai 5 farmaci nella fase intensiva iniziale INH ad alte dosi e etambutolo


Durata 20 mesi

1- la terapia attuale per la MDR-TB non è evidence-based, è troppo lunga, con farmaci di scarsa efficacia e con alta tossicità2- scarsa aderenza al trattamento, < 50%3- per motivi politico-economici vi sono molti pazienti che non hanno accesso alle terapie e ai nuovi farmaci ( bedaquilina) venendosi a creare delle“comunità” di pazienti “essenzialmente incurabili”

Problemi con lo schema standard

Tuberculosis 2016U.O. di Pneumologia - Endoscopia Toracica

Bedaquilina (Sirturo)

•Registrato in fascia H

•Molecola e meccanismo d'azione:

La bedaquilina è una diarilchinolina il cui meccanismo d'azione si basa sull’

inibizione della ATP sintetasi micobatterica.

•Terapia:

- 2 settimane 200x2/dì poi 22 settimane 200/dì 3 v/sett

- 188 pastiglie 20000 Euro


Management of latent Mycobacteriumtuberculosis infection: WHO guidelines forlow tuberculosis burden countries

Eur Respir J 2015; 46: 1563–1576


Based on these findings the following treatment options were recommended for the treatment of LTBI:- 6 month isoniazid, - or 9 month isoniazid, - or 3 month regimen of weekly rifapentine plus isoniazid, - or 3–4 months isoniazid plus rifampicin,- or 3–4 months rifampicin alone (strong recommendation, moderate tohigh quality of evidence).

MDR-TB contact: Based on the available evidence and the probability of increased likelihood to develop active TB disease following recent infection, strict clinical observation and close monitoring for the development of active TB disease for at least 2 years is preferred over the provision of preventive treatment for contacts of MDR-TB cases.


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