Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti

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Tropismo del co-recettore di HIV-1 e CCR5 antagonisti

● Il ruolo dei co-recettori delle chemochine di HIV.– Cosa s’intende per tropismo del co-recettore?

● Utilizzo del co-recettore di HIV nei pazienti naive e nei pazienti già trattati con ARV (pazienti “experienced”).

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Adesione di HIV, legame al co-recettore e bersagli molecolari per l’inibizione dell’ingresso

Legame alco-recettore

CCR5/CXCR4(R5/X4)

CCR5 antagonisti

(es. maraviroc,vicriviroc, PRO 140)

Fusione virus-cellula

Inibitori della fusione

(es. enfuvirtide)gp41

gp120

“Loop” V3

Legamea CD4

CD4

Membranacellulare

Inibitori del legame alrecettore CD4(es. TNX-355)

Adattato da Moore JP, et al. Proc Natl Acad Sci USA 2003; 100: 10598-10602

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Superficie del linfocita T

CCR5

CD4

CXCR4

Berger EA, et al. Nature 1998; 391: 240

CCR5 e CXCR4 agiscono da co-recettori per il legame e l’ingresso di HIV

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Schemi di utilizzo dei co-recettori da parte di HIV

Virus R5• Utilizzano solo il co-recettore CCR5• Prevalenti nelle fasi precoci dell’infezione• Predominano per tutta la durata

dell’infezione

Virus X4• Utilizzano solo il co-recettore CXCR4• Emergono nelle fasi tardive dell’infezione• Associati a più rapido declino delle cellule

CD4+ e a progressione della malattia

Virus a tropismo duplice

Sfruttano indifferentementei co-recettori CCR5 o CXCR4

Popolazione virale a

tropismo misto

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Valore prognostico del fenotipo SI*: Coorte Amsterdam

● Studio prospettico

225 uomini con infezione da HIV, seguiti per una media di 25 mesi a partire da maggio 1988

37/225 (16,4%) hanno ricevuto zidovudina

12% dei ceppi virali isolati al basale nei pazienti non trattati di tipo SI

● Progressione a AIDS (% pazienti):

virus SI : 70,8%

virus NSI : 15,8% (P<0,001)● Analisi multivariata

Rischio relativo di AIDS in pz con:

virus SI 6,7 (CI 95% 3,5-12,7)

(+) p24 4,9 (CI 95% 2,4-10,0)

CD4 <300 4,3 (CI 95% 2,3-8,0)

Adattato da Koot M, et al. Ann Intern Med 1993;118: 681-688

Co

nta

CD

4 (c

ellu

le/m

m3 )

Impatto del virus SI sullaconta delle cellule CD4+

Tempo (mesi)–48 –36 –24 –12 0 12 24 36

Conversione da NSI a SI

NSI (n=45)

SI (n=45)

0

200

400

600

800

*SI ~ D/M o X4 NSI ~ R5

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Per tutta la durata dell’infezione prevale l’utilizzo del co-recettore R5 da parte di HIV

Studio/Fonte Popolazione N R5 R5/X4 X4

Coorte Homer1 Naive 979 82% 18% <1%

Coorte C & W2 Naive 402 81% 19% <1%

Demarest3 Naive 299 88% 12% 0%

Pfizer 10264 Naive 1428 85% 15% <1%

TORO 1/25 Experienced 612 62% 34% 4%

ACTG 52116 Experienced 391 48% 48% 4%

SCOPE7 Experienced 182 59% 40,5% 0,5%

MOTIVATE 1 & 24 Experienced 2560 56% 41% 3%

1. Brumme ZL, et al. J Infect Dis 2005;192:466-4742. Moyle GJ, et al. J Infect Dis 2005;191:866-872 3. Demarest J, et al. ICAAC 2004. Abstract H-1136

* Questa tabella può non comprendere tutti i dati disponibili resi noti.La maggior parte dei dati proviene da isolati del sottotipo B.

4. Coakley E, et al. 2nd Viral Entry Workshop, 2006. Abstract 85. Whitcomb JM, et al. CROI 2003. Abstract 557

6. Wilkin T, et al. CROI 2006. Abstract 6557. Hunt et al. J Infect Dis. 2006;194:926-30

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L’arricchimento delle popolazioni virali X4 è ampiamente spiegato dal ridotto nadir di conta delle cellule CD4+

100

80

Paz

ien

ti c

on

vir

us

D/M

o X

4 (%

)

0

40

60

NS

NSNS P<0,001

NaiveExperienced

Nadir CD4+ (cellule/mm3)

(n=182)(n=45)

61-176

(n=109)(n=45)

18-60

(n=52)(n=47)

≤17 >176

(n=633)(n=45)

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% di pazienti con HIV di tipo D/M o X4 in funzione del nadir pretrattamento della conta CD4+ e dell’esposizione agli ARV

Adattato da Hunt PW, et al. J Infect Dis 2006; 194: 926-930

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La risposta virologica e immunologica all’HAART è analoga fra pazienti con virus R5 e X4

Tempo alla risposta virologica

0

20

40

60

80

100

0 6 9 15 18 21

Tempo dall’inizio dell’HAART (mesi)

Per

cen

tual

e d

i p

azie

nti

con

HIV

RN

A <

50 c

op

ie/m

L

R5 X4/R5

3 12 24

R5 n= 229 197 190 188 194 172 161 151

X4/R5 n= 60 51 26 50 56 44 47 50

Aumento della conta dei CD4

R5 n= 229 197 190 188 194 172 161 151 182

X4/R5 n= 60 51 26 50 56 44 47 50 50

0

-600

-500

-400

-300

-200

-100

0

100

200

300

400

3 6 9 12 15 18 21 24

Tempo dall’inizio dell’HAART (mesi)

Co

nta

CD

4 (c

ellu

le/m

m3)

R5 X4/R5

Waters L, et al. ICAAC 2006. Abstract H-1667