Recettore per l’insulina

Attivazione glicogenosintesi

Inibizione gluconeogenesi

Attivazione lipogenesi

Muscolo scheletrico Fegato, muscolo sch.

fegato

Tess. adiposo

Casi di diabete (in milioni) in diverse parti del mondo

DIFETTI DI SECREZIONE DA PARTE DI CELLULE PANCREATICHE

DIFETTI DI AZIONE DELL’INSULINA

DIABETE DI TIPO I: distruzione autoimmune delle cellule pancreatiche

DIABETE DI TIPO II: gruppo eterogeneo di alterazioni caratterizzato da diversi gradi di resistenzaall’insulina, diminuita secrezione di insulina, aumentata produzione di glucosio.

Nature Reviews of Immunology 11: 98, 2011 (febr)

Diminuito uptake di glucosio in rispostaall’insulina a livello

del muscolo scheletrico

Diminuita inibizione della sintesi di glucosio in rispostaall’insulina a livello

del fegato

Diminuita inibizione della lipolisi in rispostaall’insulina a livellodel tessuto adiposo

Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837

Vi sono diverse isoforme di IRS che sono espresse differenzialmente in diversi tessuti

Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837

Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnaliIn grado di regolare negativamente la risposta all’insulina

SEGNALE

(tirosin fosfatasi)

fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale

Protein Tyrosine Phosphatase 1B(PTP1B)

Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837

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1. Assorbimento glucosio

Glicogenolisi e glicogeno sintesi sono regolate da diversi ormoni e mediantesegnali che esercitano azione opposta sugli enzimi limitanti queste due

vie metaboliche

Attivata da fosforilazione Inibita da fosforilazione

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Glucosio-1-P

Glucosio-6-P

Glicogeno

Glicogeno Fosforilasi a (fosforilata). Attiva

Glicogeno Fosforilasi b (defosforilata). Meno attiva

Glucosio

Glucosio-6-Pasi

Fosfoglucomutasi

Ramificazione/Deramificazione

Glicogeno sintasi I

Glicogeno sintasi D(fosforilata)Meno attiva

2. glicogenosintesi

PP1AMPc/PKA

Glucosio-1-P

Glucosio-6-P

Glicogeno

Glucosio

Glicogeno sintasi I

Glicogeno sintasi D(fosforilata)Meno attiva

Glicogeno sintasi Chinasi (GSK3)

Insulina

Akt/PKB

-

PP1 (Protein Phosphatase 1)

2. glicogenosintesi

La fosforilazione della glicogeno sintasi (e la sua conseguente inibizione) non è mediata solo da GSK3, ma anche da altre chinasi che agiscono in modo

coordinato

Costitutivamente attiva, consentefosforilazione da parte di PKA

Attivata da AMPc generato daSegnali -adr e glucagone

Fosforilata e inibita da insulina(mediante AKT/PKB)

Costitutivamente attiva, consentefosforilazione da parte di GSK3 e AMPKAttivata da aumento AMP

conseguente a riduzione ATP(sensore di livello energetico)

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

In blue enzimi glicolitici e favorenti la lipogenesi. L’insulina aumenta la trascrizione dei geni codificantiper questi enzimi

“fatty acid sinthase”

“acetyl-CoA carboxylase”

Phosphoenolpyruvate caboxykinase

In rosso enzimi implicati nella gluconeogenesi. L’insulina inibisce la trascrizione dei geni codificanti per questi enzimi

In verde enzimi la cui attività è regolata dall’insulina attraverso modificazioni del loro stato di fosforilazione

3. Inibizione gluconeogenesi

Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837

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Tuberina*

Amartina*

* Mutate in una sindrome di tumori famigliari (“sclerosi tuberosa”): tumori benigni diffusi chiamati amartomi a livello di rene, polmone, cervello e cute.

Inibiscono TSC2 e quindi attivano mTOR Attivano TSC2 e quindi inibiscono mTOR

Fattore iniziante la traduzione

GTP-binding protein

GAPs

mTORC1

RAS

mTORC1

ATTIVAZIONE TSC2 E INIBIZIONE mTORC1

L’ipoglicemia e la carenza di nutrienti e ossigeno regolano positivamentel’attività di un bersaglio della via PI3K/AKT (inibendo mTORC1)

Tratta da Marks et al. “Cellular Signal Processes”, Garland Science

Liposintesi e sintesi colesterolo

Regolazione e funzioni di AMPK

metformina

glicogenosintesi

sintesi proteica

Aumenta espressione Glut4 e trasportoglucosio (mediante fosforilazione AS160)

Aumenta lipolisi e glicolisi

Sono molti i fattori che, in gran parte indirettamente (attraverso LKB1), attivanoAMPK, tra cui dei farmaci (biguanidi: metformina ed altri) usati per il trattamento del diabete di tipo 2

AMP chinasi regola positivamenteautofagia/mitofagia e biogenesimitocondri, attraverso l’inibizione di mTORC1

Segnali a valle del recettore per l’insulina regolano l’invecchiamento cellulareSegnali a valle del recettore per l’insulina regolano l’invecchiamento cellulare

In arancione proteine che inibiscono longevità. In verde proteine che promuovono longevitàIn arancione proteine che inibiscono longevità. In verde proteine che promuovono longevità

Taniguchi et al. Nature Reviews Molecular Cell Biology 7, 85–96 (February 2006) | doi:10.1038/nrm1837

Quale tipico nodo critico del segnale insulinico, IRS è bersaglio di segnaliIn grado di regolare negativamente la risposta all’insulina

SEGNALE

(tirosin fosfatasi)

fosforilazione in serina da parte di diverse Ser/Thr chinasi inibisce il segnale

Protein Tyrosine Phosphatase 1B(PTP1B)

Obesità e ridotta sensibilità all’insulina: il tessuto adiposo diventa ipertrofico, va incontro a sofferenza e ciò innesta un processo infiammatorio (“adiposite”) ed il conseguente rilascio di citochine (TNF-IL-1) che agiscono in loco (sull’adipocita) e a distanza (nel muscolo scheletrico e nel fegato) attivando chinasi (JNK, IKK) che fosforilano IRS inibendo la trasduzione del segnale insulinico, ma anchedeterminando una ridotta secrezione di insulina da parte delle cellule beta pancreatiche

CON QUALI MECCANISMI FINORA DIMOSTRATI OBESITA’, IPERGLICEMIA EINFIAMMAZIONE INDUCONO INSULINO RESISTENZA??

ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA

DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE

RECLUTAMENTO DI MONOCITI

RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA

DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE

RECLUTAMENTO DI MONOCITI

RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

LINFOCITI TH1/CD8+

LINFOCITI TH2/Treg

RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M1

L’obesità induce una rapida alterazione del reclutamento di diversi tipi di linfociti T(vedi Nat Med 15 (agosto 2009), pag. 846)

Mentre nel tessuto adiposo magro prevalgono linfociti Th2 e Treg (secernono IL-10 e inibisconol’adiposite), nel tessuto adiposo di topi obesi si accumulano TH1 e CD8 che richiamano macrofagi e

inducono infiammazione

ATTRAVERSO L’ADIPOSITE VERA E PROPRIA

DANNO ADIPOCITARIO E RILASCIO DI CHEMOCHINE E CITOCHINE

RECLUTAMENTO DI MONOCITI

RILASCIO DI CITOCHINE CHE INIBISCONO IL SEGNALE INSULINICO

LINFOCITI TH2/Treg

RECLUTAMENTO E INDUZIONE MACROFAGI CON FENOTIPO M2

EOSINOFILI

2. ATTRAVERSO L’AZIONE DI ACIDI GRASSI RILASCIATIDAL TESSUTO ADIPOSO IPERTROFICO

Fatty acid metabolism and insulin action in skeletal muscle or liver. Obesity results in an increased flux of free fatty acids into the circulation and uptake by the myocyte or hepatocyte. Activated fatty acids (i.e., fatty acyl-CoAs) are “metabolized” primarily via one of two pathways, oxidation or storage. When fatty acid flux exceeds the ability of these pathways to dispose of fatty acyl-CoAs, intermediaries of fatty acid metabolism (e.g., DAG, PA, LPA, ceramide) accumulate. In turn, these fatty acid intermediates can activate a number of different serine kinases that can negatively regulate insulin action. Ceramide can also impair insulin action through interactions with PKB/Akt. An inability to completely oxidize fatty acids through β-oxidation, which leads to an accumulation of acylcarnitines, has also been hypothesized to cause insulin resistance, although the precise mechanisms leading to insulin resistance are, to date, unknown. AGPAT, acylglycerol-3-phosphate acyltransferase; PAP, PA phosphohydrolase.

. Clin. Invest. Simon Schenk, et al. 118:2992, 2008

Obesità e ridotta sensibilità all’insulina: prodotti del metabolismo di acidi grassi alterano il segnaleinsulinico mediante attivazione di Ser/Thr chinasi che fosforilano IRS e ne riducono l’associazione conIl recettore e la fosforilazione in tirosina.

3. ATTRAVERSO L’AZIONE DEL GLUCOSIO E DI ACIDI GRASSICHE ATTIVANO L’INFLAMMOSOMA NLRP3 IN DIVERSI TIPI DI CELLULE

COMPRESE LE CELLULE BETA PANCREATICHE INDUCENDO:

-RILASCIO DI CITOCHINE-INIBIZIONE DI AMPK E INIBIZIONE DI MITOFAGIA

AMPK E INFLAMMOSOMA STANNO EMERGENDO COME POTENZIALIBERSAGLI DI TERAPIE ANTI-DIABETICHE

PERK e IRE attivano NfkB e AP1 attraverso diversi meccanismi

Tratto da Zhang e Kaufman, Nature 454:455, 2008

4. IPERALIMENTAZIONE, GLUCOTOSSICITA’, ACIDI GRASSIINDUCONO UPR E UPR INDUCE INFIAMMAZIONE