1

Trattamento farmacologico dell’alcoldipendenza

Giovanni AddoloratoIstituto di Medicina Interna, Università Cattolica,

Romag.addolorato@rm.unicatt.it

Dipartimento Politiche Antidroga, Presidenza del Consiglio dei Ministri

2

•• LL ’’ alcolismo alcolismo èè una patologia caratterizzata da: una patologia caratterizzata da: cravingcraving, ,

perdita del controllo, tolleranza e dipendenza fisica perdita del controllo, tolleranza e dipendenza fisica GianoulakisGianoulakis, , AlcoholAlcohol AlcoholAlcohol 19961996

•• I principali obiettivi del trattamento:I principali obiettivi del trattamento:

-- il raggiungimento dellil raggiungimento dell’’ astinenzaastinenza-- la prevenzione della ricadutala prevenzione della ricaduta

-- la riduzione dellla riduzione dell’’ assunzione alcolicaassunzione alcolica

•• LL ’’ approccio psicologico ed il approccio psicologico ed il counsellingcounselling sono componenti sono componenti

essenziali della terapia: efficacia 15essenziali della terapia: efficacia 15--39%39%

•• La farmacoterapia in associazione alla terapia psicologica La farmacoterapia in associazione alla terapia psicologica ha ha

permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici permesso di incrementare la percentuale di successi terapeutici

nel raggiungimento di tali obiettivinel raggiungimento di tali obiettivi

Edwards and Edwards and RollnickRollnick , , AddictionAddiction 19971997

Addolorato Addolorato etet al, al, NeuropsychobiolNeuropsychobiol20052005

3

• Dopamina

• GABA

• glutamato

• serotonina

• opioide

SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL SISTEMI NEUROCEREBRALI DEL CRAVINGCRAVING

4

• NALTREXONE (NALOREX ®)

• ACAMPROSATO (CAMPRAL ®)

• GHB (ALCOVER ®)

• BACLOFEN (LIORESAL ®)

• TOPIRAMATO (TOPAMAX ®)

FARMACI ANTICRAVING EFFICACI NEL FARMACI ANTICRAVING EFFICACI NEL MANTENIMENTO DELLMANTENIMENTO DELL ’’ ASTINENZAASTINENZA

5

Acamprosato• Derivato sintetico di un aminoacido (omotaurinato), strutturalmente simile al GABA

• Effetto anti-craving mediato dalla modulazione della trasmissione GABAergica e glutamatergica

• Il trattamento con acamprosato induce un minor numero di ricadute ed un maggior numero di giorni di sobrietà

Sass et al, Arch Gen Psych 1996

Comparison of acamprosate and placebo in long-term treatment of alcohol dependence

0 85 120 200 300 360 450 540 630 7200

20

40

60

80

100

120

AcamprosatePlacebo

Treatment period Follow up period

Whitworth AB et al., Lancet, 1996

% of patients with continuous abstinence

time in study (days)

18.3%7.1% p = 0.007

Withworth et al, Lancet 1996

6

Studi CliniciAcamprosato vs Placebo

% o

f Pat

ient

s C

ompl

etel

y A

bstin

ent

P<.02

P<.05

P>.05

P<.05

P<.05

P<.05

P=.007

P=.005

P>.05

P>.05

P>.05

P<.01

P<.05P=.04

P=.02

P>.05

P>.05

P=.02

7

Volpicelli et al, Arch Gen Psychiat 1992

Rates of continuous abstinence according to treatment groups (n = 97)

O'Malley et al, Arch Gen Psychitry, 1992

100

80

60

40

20

020 40 60 80

61%

28%21%

19%

p < 0.01- NTX/Coping skills- NTX/Supportive therapy- Placebo/Coping skills- Placebo/Supportive therapy

���� Naltrexone���� Placebo

O’Malley et al, Arch Gen Psychiat 1992

DISULFIRAM

NaltrexoneAntagonista dei recettori degli oppioidi, agisce con unmeccanismo di estinzione. Efficace nel ridurre il craving e l’intake di alcol. Approvato dall’FDA nel 1994

8

Naltrexone

Nessuna differenzafra naltrexone e placebo” in un ampio studio multicentricoKrystal et al, N Engl J Med 2001

p = 0.02

Efficacia del naltrexone vs placebo

Garbutt et al. JAMA 2005

Anton et al. JAMA 2006

9

Metanalisi sull’efficacia di naltrexone ed acamprosato nel trattamento dell’alcolismo

“… .. i due farmaci sembrano possedere i medesimi ma modesti effetti sul mantenimento dell’astinenza….”

Efficacy of Naltrexone and Acamprosate for alcoholism treatment: a meta-analysis

Kranzler HR and Van Kirk J, Alcohol Clin Exp Res, 2001

Reference (n for naltrexone/n for

placebo)

Drinks/drinking day

Percentage drinking days

Percentage abstinent

Percentage relapse

Percentage retention

Volpicelli et al. (1992) (35/35) -0,533 0,114 -0,323 0,089

O'Malley et al. (1992) (46/51) -0,102 -0,285 0,245

Oslin et al. (1997) (23/21)

-0,454 -0,236 0,104

Volpicelli et al. (1997) (48/49)

-0,163 0,093 -0,178 -0,006

Hersh et al. (1998) (31/33) -0,013 -0,042 0,154 0,029 0,071

Kranzler et al. (1998) (15/5) -0,113 -0,132 0,182 -0,2

Anton et al. (1999) (68/63)

-0,218 -0,191 0,14 -0,221 0,118

Kranzler et al. (2000) (60/63)

0,104 0,108 -0,058 -0,018 -0,221

Chck et al. (2000) (90/85)

0,017

*

*

*

*

*

*

*

*

*

* p < 0.05

Kranzler & Van Kirk, ACER 2001

10

EFFICACIA DEL GHB NEL TRATTAMENTO DELLEFFICACIA DEL GHB NEL TRATTAMENTO DELL ’’ ALCOLISMOALCOLISMO

AlcolmimeticoAlcolmimetico; efficace in studi a breve e medio termine nel:; efficace in studi a breve e medio termine nel:-- incrementare la percentuale di soggetti totalmente astinentiincrementare la percentuale di soggetti totalmente astinenti-- ridurre il numero di ridurre il numero di drinksdrinks giornalierigiornalieri-- ridurre il ridurre il cravingcraving-- incrementare il numero dei giorni di sobrietincrementare il numero dei giorni di sobrietàà

GallimbertiGallimberti etet al. al. AlcoholAlcohol ClinClin ExpExp ResRes19921992Addolorato Addolorato etet al, al, AlcoholAlcohol AlcoholAlcohol 19961996Addolorato Addolorato etet al, al, DrugDrug AlcoholAlcohol DependDepend19981998

AAgonista dei recettori GABA e GHB;gonista dei recettori GABA e GHB; innterferisce con terferisce con ll ’’ attivitattivit àà cerebrale di alcuni sistemi cerebrale di alcuni sistemi neurotrasmettitorialineurotrasmettitoriali

Gessa et al, J Neurochem 1968

Rischio di abuso: dal 10% al 15% dei soggetti trattati; deve Rischio di abuso: dal 10% al 15% dei soggetti trattati; deve essere utilizzato sotto sorveglianza medicaessere utilizzato sotto sorveglianza medica

Addolorato Addolorato etet al, al, AlcoholAlcohol AlcoholAlcohol 19961996GallimbertiGallimberti etet al, al, AlcoholAlcohol 20002000

11

Addolorato et al. Addolorato et al. AlcoholAlcohol AlcoholismAlcoholism 19961996

Studio multicentrico: somministrazione di GHB a medio Studio multicentrico: somministrazione di GHB a medio

termine nelltermine nell’’ uomo:uomo:-- 179 pazienti alcol dipendenti trattati (50 mg/kg/die per 6 mesi179 pazienti alcol dipendenti trattati (50 mg/kg/die per 6 mesi))

-- drop out: 70 (39.1%); 109 (60.9%) hanno completato lo studiodrop out: 70 (39.1%); 109 (60.9%) hanno completato lo studio

-- astinenti: 84 (78%)astinenti: 84 (78%)

-- abuso del farmaco: 11 (10.2%); 6abuso del farmaco: 11 (10.2%); 6--7 volte la dose somministrata7 volte la dose somministrata

CravingCraving scorescorePazientiPazienti nn InizioInizio FineFineTotale Totale 109 9.01109 9.01±±2.64 3.722.64 3.72±±2.84 2.84 <0.001<0.001Gruppo AGruppo A 84 9.1684 9.16±±2.71 3.092.71 3.09±±2.53 2.53 <0.001<0.001Gruppo B 25 8.51Gruppo B 25 8.51±±2.32 5.752.32 5.75±±2.95 2.95 <0.001<0.001

Acido Gamma Acido Gamma IdrossiIdrossi butirrico (GHB)butirrico (GHB)

12

•• CravingCraving per il GHB per il GHB -- azione sostitutivaazione sostitutiva-- breve emivita del farmacobreve emivita del farmaco

•• Un maggiore frazionamento della dose riduce il rischio di abusoUn maggiore frazionamento della dose riduce il rischio di abusoe e incrementa lincrementa l’’ efficaciaefficacia

Acido Gamma Acido Gamma IdrossiIdrossi butirrico (GHB)butirrico (GHB)

-- 119 pazienti arruolati; drop119 pazienti arruolati; drop--out: 28 (23.5%)out: 28 (23.5%)

-- 66 (72.5%) astinenti66 (72.5%) astinenti

91 Fase 191 Fase 1

-- 25 (27.5%) non25 (27.5%) non--astinentiastinenti

Fase 2Fase 2

•• abuso del farmaco: no abuso del farmaco: no -- 19 (76%) astinenti19 (76%) astinenti

Addolorato Addolorato etet al, al, LancetLancet 19981998

Addolorato et al, Drug Alcohol Depend 1998

13

GHB e GHB e NaltrexoneNaltrexone: studio di comparazione: studio di comparazione

14

LL ’’ associazione GHB + NTX associazione GHB + NTX riduce il rischio di abuso e incrementa riduce il rischio di abuso e incrementa ll ’’ efficacia rispetto ai pazienti trattati solamente con GHB o NTXefficacia rispetto ai pazienti trattati solamente con GHB o NTX

Associazione del GHB con il Associazione del GHB con il NaltrexoneNaltrexone(NTX)(NTX)

15

•• Il Il GHB GHB èè efficace nel trattamento dellefficace nel trattamento dell’’ alcolismo: alcolismo: razionale simile al metadone nella dipendenza da eroinarazionale simile al metadone nella dipendenza da eroina

•• Casi di Casi di cravingcraving per il GHB con abuso e possibile per il GHB con abuso e possibile dipendenza possono verificarsi durante il trattamento e dipendenza possono verificarsi durante il trattamento e pertanto deve essere usato sotto stretta sorveglianza pertanto deve essere usato sotto stretta sorveglianza medicamedica

•• Nei Nei nonnon--responderresponder: incremento del frazionamento, non : incremento del frazionamento, non della dosedella dose

Colombo & Gessa; Addict Biol 2000

Addolorato et al. Addolorato et al. LancetLancet 19981998

Addolorato Addolorato etet al, al, AlcoholAlcohol 20002000

IN SINTESI IN SINTESI

16

BACLOFENBACLOFEN

• acidoββββ-(4-clorofenil)-γγγγ-aminobutirrico

• agonista del recettore GABAB

• attuale uso clinico: controllo della spasticità

Davidoff, Ann Neurol 1985

17

• in modelli animali riduce• intake giornaliero di alcohol in ratti alcolpreferent i

• quantità di alcol extra consumato dopo periodo di astinenza

• propietà motivazionali dell’alcol

• auto-somministrazione di alcohol

• severità della SAA

Colombo et al. Drug Alcohol Dep 2003

Colombo & Addolorato Alcohol Clin Exp Res 2000

Colombo et al. Alcohol Clin Exp Res 2000Knapp et et al. Alcohol Clin Exp Res 2007

Liang et al. Neuropharmacology 2006

Colombo et al. Psychopharmacology 2003

BACLOFEN E PREVENZIONE DEL RELAPSEBACLOFEN E PREVENZIONE DEL RELAPSE

Walker & Koob. Alcohol Clin Exp Res 2007

18

BaclofenBaclofen in studi clinici in studi clinici openopen--labellabel

19

STUDIO IN DOPPIO CIECOSTUDIO IN DOPPIO CIECO

ANCOVA resultsFtreat(1,78)=5.65

p<0.05

ANCOVA resultsFtreat(1,78)=4.60

p<0.05

ANCOVA resultsFtreat(1,78)=5.06

p<0.05

ANCOVA resultsFtreat(1,78)=10.71p<0.005

Addolorato et al, Alcohol Alcohol 2002

Efficace nel sopprimere il consumo di alcol e nel ridurre il craving

20

baclofen

placebo

51525354555657585

T0 T1 T2 T3 T4Time

ST

AI-

y1 m

ean

scor

e

p= ns

ANCOVA: F treatment=4.62, p<0.05

State anxiety: STAI-Y1

Addolorato et al. Alcohol Alcohol 2002

Efficacia del baclofen nel ridurre l’ansia

21

22

23

H-0 H-1 H-2 H-3 H-4 H-5 H-6 H-7 H-8 D-2 D-3 D-4 D-5 D-6 D-7 W-2 W-3 W-4

0

5

10

15

20

25

30

35

Patient 1Patient 2Patient 3Patient 4Patient 5

Tot

al s

core

of t

he C

linic

al In

stitu

te W

ithdr

awal

Ass

essm

ent f

or A

lcoh

ol-r

evis

ed s

cale

1 2 3 4 6 7 850 2 3 4 6 75 2 3 4

HOURS WEEKSDAYS

Effetto del baclofen nel sopprimere la sindrome d’astinenza e il delirium tremens nei pazienti alcoldipendenti

Addolorato et al, Am J Med 2002

10 mg ogni 8 ore

Addolorato et al, Clin Neuropharmacol 2003

25 mg ogni 8 ore

24

Baclofen

Diazepam

0

1

2

3

4

5

1 2 3 4 5 10

Sweating score

0

5

10

15

20

25

1 2 3 4 5 10

Total score

0

1

2

3

4

5

6

1 2 3 4 5 10

Anxiety score

0.00.5

1.01.5

2.02.5

3.03.5

1 2 3 4 5 10

Agitation score

one-way ANOVA forbaclofen: p<0.001; one-way ANOVA for diazepam: p<0.0012-way ANCOVA baclofen vs diazepam: p:ns

25

TOLLERABILITATOLLERABILITA ’’

• buona tollerabilità; nessun paziente ha sospeso il farmaco- effetti collaterali (risolti dopo 1-2-settimane di trattamento)

sonnolenza sintomi addominalicefaleavertiginiipotensione

• assenza di euforia o altri effetti piacevoli• assenza di craving per il farmaco• alla sospensione del farmaco: no s. d’astinenza o effetti collaterali• nessun effetto collaterale, epatico e/o renale

26

IN SINTESI IN SINTESI • La somministrazione di baclofen in soggetti alcolisti èrisultata significativamente efficace in

- induzione dell’astinenza da alcol - riduzione dell’intake di alcol - riduzione del craving

nella componente ossessivanella componente compulsiva

- induzione della remissione disindrome da astinenza alcolica delirium tremens

• Il baclofen risulta molto maneggevole e sicuroe privo di proprietà d’abuso

27

Topiramato• Agonista del recettore GABAA

• Efficace nel ridurre il craving e l’heavy drinking e nell’indurrel’astinenza in pz. alcol-dipendenti

Johnson et al, Lancet 2003

28

Ossessivitàper il bere

Johnson et al, Lancet 2003

Automaticitàdel bere

Intereferenzadovuta al bere

29

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

100

110

120

130

140Top iramatePlac ebo

p<0.0001

Stu d y W e e k

Sys

tolic

Blo

od P

ress

ure

(mm

Hg)

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14

25

26

27

28

29

30T o p i ra m a teP la ce b o

p=0.024

Stud y W e e k

Bod

y M

ass

Inde

x (k

g/m

²)

Il topiramato è risultato ben tollerato; efficace nel migliorare lo stato di salute fisica e la qualità di vita dei soggetti alcol-dipendenti

Jun 9;168(11):1188-99, 2008

30

Danno organico sistemico�Sistema Nervoso Centrale e periferico�Muscoli�Cuore�App. Respiratorio�App. Endocrino�Mid. Osseo�Tubo Digerente�Pancreas�Sist. Immunitario

Epatopatia Alcolica

ALCOL

Danno Metabolico

Danno Diretto

• L’abuso alcolico rimane la più frequente causa di cirrosi epatica nei Paesi OccidentaliTilgTilg & Day, Nat & Day, Nat ClinClin PractPract GastroenterolGastroenterol HepatolHepatol 20072007

•• Il mantenimento dellIl mantenimento dell’’ astinenza rappresenta il trattamento piastinenza rappresenta il trattamento piùùefficace per i pazienti alcolisti con cirrosi epatica e efficace per i pazienti alcolisti con cirrosi epatica e pacpac

31

•• I I suddettisuddetti farmacifarmaci sisi sonosono dimostratidimostrati efficaciefficaci nelnel ridurreridurre ililcraving per craving per ll ’’ alcolalcol, , nelnel prolungareprolungare ll ’’ astinenzaastinenzae e nelnel prevenireprevenire le le ricadutericadute

•• TuttaviaTuttavia , al , al momentomomento non vi non vi sonosono farmacifarmaci in in usouso per per ridurreridurrell ’’ intakeintake didi alcolalcol in in pazientipazienti con con cirrosicirrosi alcolicaalcolica e e pacpac

•• IndividuiIndividui con con elevatielevati livellilivelli didi transaminasitransaminasi, , epatopatiaepatopatiaavanzataavanzatae/oe/o pacpac sonosono tipicamentetipicamente esclusiesclusi daidai trial trial cliniciclinici farmacologicifarmacologiciantianti--cravingcraving

•• La La strategiastrategia didi trattamentotrattamento pipiùù efficaceefficace per per questiquesti pazientipazienti èè ililraggiungimentoraggiungimento delldell’’ astinenzaastinenzatotaletotale, , datodato cheche la la terapiaterapia medicamedicao o chirurgicachirurgica ha ha scarsascarsaefficaciaefficacia se se persistepersistell ’’ abusoabusodidi alcolalcol

•• La La persistenzapersistenza didi abusoabuso didi alcolalcol in in pazientipazienti affettiaffetti dada cirrosicirrosialcolicaalcolica èè associatoassociatoad ad elevataelevatamortalitmortalit àà

Addolorato Addolorato etet al, al, NeuropsychobiologyNeuropsychobiology20052005

TilgTilg & Day, & Day, NatNat ClinClin PractPract GastroenterolGastroenterol HepatolHepatol 20072007

GarbuttGarbutt etet al, JAMA 2005; Anton al, JAMA 2005; Anton etet al, JAMA 2006al, JAMA 2006

Farmaci Farmaci antianti--cravingcraving e PACe PAC

PessionePessioneetet al, al, LiverLiver IntInt 20032003

32

……mama……

•• ACAMPROSATO e GHBACAMPROSATO e GHB::-- IperammoniemiaIperammoniemia

•• NALTREXONENALTREXONE: : -- controindicatocontroindicato neinei pzpz epatopaticiepatopatici-- causacausaepatotossicitepatotossicitàà

•• TOPIRAMATOTOPIRAMATO-- IperammonemiaIperammonemia-- induce alterazioni della funzionalitinduce alterazioni della funzionalitàà epaticaepatica

AtkinsonAtkinson etet al, al, ClinClin PharmPharm TherTher 19851985

HardenHarden, , EpilepsiaEpilepsia 20002000

WeinriebWeinrieb et alet al, , PsychosomaticsPsychosomatics20012001

LatourLatour etet al, al, HumHum PsychopharmacolPsychopharmacol19921992

LaboritLaborit etet al, al, IntInt J J NeuropharmacolNeuropharmacol 19641964AhbouchaAhboucha etet al, al, MetabMetab BrainBrain DisDis 20042004

33

•• Il Il BaclofenBaclofen èè metabolizzatometabolizzato solo per un 15% solo per un 15% daldal fegatofegato ed ed èèeliminatoeliminato prevalentementeprevalentementeimmodificatoimmodificato per per escrezioneescrezionerenalerenale

WuisWuis etet al, al, EurEur J J ClinClin PharmacolPharmacol 19891989

•• Non Non sisi sonosono verificativerificati effettieffetti collateralicollaterali renalirenali e/o e/o epaticiepatici neineipazientipazienti trattatitrattati per:per:

–– DisturbiDisturbi neurologicineurologici Davidoff RA, Ann Davidoff RA, Ann NeurolNeurol 19851985

–– AlcolAlcol--dipendenzadipendenza AddoloratoAddolorato et al, Alcohol et al, Alcohol AlcoholAlcohol 20022002FlanneryFlannery etet al, al, AlcoholAlcohol ClinClin ExpExp Res 2004Res 2004Addolorato Addolorato etet al, Am J al, Am J MedMed 20062006

•• EE’’ statastata valutatavalutata ll ’’ efficaciaefficacia e la e la sicurezzasicurezza del del baclofenbaclofen come come anticravinganticraving neinei pazientipazienti alcolalcol--dipendentidipendenti affettiaffetti dada cirrosicirrosi epaticaepatica

BaclofenBaclofene Cirrosi Epaticae Cirrosi Epatica

34

Il Il baclofenbaclofen èè risultatorisultato maneggevolemaneggevole e e efficaceefficace nelnelraggiungimentoraggiungimento e e mantenimentomantenimento delldell’’ astinenzaastinenza e e nelnelcraving craving dada alcolalcol neinei pazientipazienti alcolalcol--dipendentidipendenti affettiaffetti dadacirrosicirrosi epaticaepatica

35

PAZIENTIPAZIENTI•• SonoSonostatistati consideraticonsiderati per lo studio 148 per lo studio 148 soggettisoggetticonsecutiviconsecutivi

(2003(2003--2006)2006)

•• TuttiTutti i i pazientipazienti sonosonostatistati ricoveratiricoverati per 3per 3--4 4 giornigiorni-- per per esamiesamiematoemato--chimicichimici e e strumentalistrumentali-- per per trattaretrattare eventualeeventuale SAA- per informazioni sullo studio e consenso informato

• 84 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi; la a sequenza di randomizzazione dei pazienti sequenza di randomizzazione dei pazienti èè stata originata stata originata da un programma computerizzato e conservata dal da un programma computerizzato e conservata dal farmacista che ha preparato farmaco e placebofarmacista che ha preparato farmaco e placebo

• Baclofen e Placebosono stati somministrati per os per 12 settimane in doppio cieco al dosaggio di:

- 15 mg/die frazionati in 3 dosi per i primi 3 giorni- 30 mg/die frazionati in 3 dosi per i restanti giorni

36

METODIMETODI• Tutti i pazienti hanno ricevuto una terapia di

supporto psicologico (counselling)

• Il counselling è stato condotto da personale specializzato, ad ogni visita, con una seduta individuale della durata di 30 minuti

• E’ stata incoraggiata la frequenza ai gruppi AA

•• ParametriParametri epaticiepatici e markers e markers didi abusoabuso alcolicoalcolico (AST, (AST, ALT, GGT, ALT, GGT, bilirubinabilirubina totaletotale, INR, MCV), , INR, MCV), creatininacreatinina, , ammoniemiaammoniemiae NCT, e NCT, monitoratimonitorati a T0, T4, T6, T8, T10, a T0, T4, T6, T8, T10, T12 T12

•• DosaggioDosaggiodelldell’’ albuminaalbumina effettuatoeffettuato aiai tempi T0, T4, T8, tempi T0, T4, T8, T12T12

37

OUTCOMESOUTCOMESDELLO STUDIODELLO STUDIO

OUTCOMES PRIMARIOUTCOMES PRIMARI

•• AstinenzaAstinenzatotaletotale dada alcolalcol•• CAD (CAD (Cumulative Abstinence DaysCumulative Abstinence Days)): : sommasomma totaletotale deidei giornigiorni

in cui in cui ilil pazientepazienteèè rimastorimasto astinenteastinente

*

* RelapseRelapse:: intakeintake giornaliero di alcol pari a pigiornaliero di alcol pari a piùù di 4 di 4 drinksdrinks o un consumo totale o un consumo totale di 14 o pidi 14 o piùù drinksdrinks a settimana, per almeno 4 settimane; a settimana, per almeno 4 settimane; LapseLapse: : un qualsiasi un qualsiasi episodio di consumo di alcol non classificabile come episodio di consumo di alcol non classificabile come relapserelapse

OUTCOMES SECONDARIOUTCOMES SECONDARI

•• Lapse e RelapseLapse e Relapse•• RiduzioneRiduzione del del cravingcraving•• MiglioramentoMiglioramento deidei paramentriparamentri ematoemato--chimicichimici

38

p = 0.0002

Profilo del trial ed outcomes del trattamento

CAD: 30.8 ± 5.5 CAD: 62.8 ± 5.4p = 0.001

39

Astinenza dall’alcol valutata stratificando il campioneper la severità della cirrosi (Classificazione Child-Pugh)

40

Curve diKaplan–Meier

la percentuale di soggettiliberi da lapseo relapseèsignificantivamentemaggiore nel baclofen

41

Craving score

OCDS totale*p= 0.0004

ODS (ossessivo)*p= 0.0012

CDS (compulsivo)*p= 0.0002

*ANCOVA mixed-model

42

Parametri di funzionalità epatica e renale nei due gruppi durante lo studio

43

CONCLUSIONICONCLUSIONI --Efficacia del Efficacia del BaclofenBaclofen• Il baclofen è risultato efficace rispetto al placebo

nell’induzione e nel mantenimento dell’astinenza in pazienti alcolisti con cirrosi epatica

• Tale effetto sembra essere correlato ad una significativa capacità di riduzione del craving, maggiore rispetto al placebo

• L’efficacia del baclofen è stata particolarmente evidente nei pazienti con cirrosi epatica più severa (Child B-C)

- pazienti più motivati- motivazione e supporto psicologico non sufficiente- la somministrazione del baclofen ha permesso a tali pazienti di raggiungere la totale astinenza

44

CONCLUSIONICONCLUSIONI --Sicurezza del Sicurezza del BaclofenBaclofen•• EE’’ risultatorisultato benben tolleratotollerato daidai pazientipazienti con con cirrosicirrosi Child Child

A, B and C: A, B and C: nessunnessuneffettoeffetto collateralecollaterale epaticoepaticoe/o e/o renalerenale

•• Non Non sisi sonosono verificativerificati nelnel corsocorso dellodello studio studio casicasi didiencefalopatiaencefalopatia, per , per ll ’’ azioneazione selettivaselettiva del del baclofenbaclofen sui sui recettorirecettori GABAGABA BB, a , a differenzadifferenza deidei GABAGABA A A agonistiagonisti

•• Per la Per la suasua azioneazione antianti--craving e la craving e la suasua sicurezzasicurezza, i, il l bbaclofenaclofen puòpuò avereavere un un ruoloruolo importanteimportante nelneltrattamentotrattamento deidei pazientipazienti con con epatopatiaepatopatia avanzataavanzata e e nellnell’’ OLTOLT

•• Al momento rappresenta il primo farmaco anti-craving dotato di provata efficacia e sicurezza in tali pazienti

Anboucha et al, Metab Brain Dis 2004

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Final remarks• Trials con farmaci per l’alcolismo escludono pazienti

con patologie severe

• Tale esclusione migliora l’omogeneità del campione ma riduce la validità clinico-pratica dei trials

Garbutt & Flannery. Lancet 2007

• Questi risultati aprono la strada ad un trattamento farmacologico che si inquadra in una pratica clinica reale, quella di pazienti alcolisti affetti da comorbidità mediche, incluso le patologie severe come l’epatopatia avanzata

Gache & Hadengue. J Hepatol 2008

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Gache & Hadengue, J. Hepatol 2008Journal Club

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Financial SupportEuropean Research Advisory Board

(ERAB)

Italian Ministry for University, Scientificand Technological Research (MURST)

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L. Leggio, A. Ferrulli, S. Cardone, L. Vonghia, A. Mirijello, C. D’Angelo, A. Nesci, V. Leso, G. Gasbarrini

Ringraziamenti

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Andrea e Matteo: la mia migliore produzione

Grazie per l’attenzione!