Trasduzione del segnaleBase per lo studio della neuroimmunologia

Informazioni

Lo scambio di informazioni tra cellule è alla base del funzionamento di organi e apparati. Il segnale inviato da una cellula, mediante una molecola denominata 1°messaggero, è recepito dalla cellula bersaglio con un recettore esterno.

Una volta attivato, il recettore invia una risposta, all’interno della membrana, chiamata “trasduzione”. Nonostante l’elevata varietà di segnali, le risposte si realizzano con processi relativamente poco numerosi.

1° messaggero

Le molecole che funzionano da 1° messaggero sono molteplici, quali ormoni, neurotrasmettitori e sostanze paracrine.

La risposta, indotta dal legame tra 1° messaggero e recettore, permette di trasferire (trasdurre) il segnale dall’esterno all’interno della membrana, il cui risultato finale è spesso rappresentato dalla fosforilazione di una proteina, specifica per una specifica funzione, mediante un enzima denominato proteinchinasi. Le proteinfosfatasi, invece, catalizzano la perdita di fosforo dalle proteine.

Diversi 1° messaggeri

Sono i molteplici ligandi naturali extracellulari, che attivano i recettori di membrana, cui si legano, all’esterno della cellula.

Possono avere molteplici funzioni: ormoni, neurotrasmettitori, neuropeptidi, fattori di crescita, mediatori dell’infiammazione, sostanze vasoattive, etc.

Esempi

la somatostatina, identificata dapprima come agente ipotalamico, che sopprime la secrezione di ormone della crescita, da parte dell’ipofisi, agisce nel sistema nervoso centrale come neurotrasmettitore, oltre a essere un agente paracrino del pancreas e un ormone per il fegato;

il coenzima ATP e il metabolita cellulare del glutammato sono neurotrasmettitori, quando secreti a livello delle sinapsi;

gli ormoni gastrina, colecistochinina e secretina, prodotti dall’intestino, sono presenti anche nel sistema nervoso centrale, agendo come modulatori di vari neurotrasmettitori;

la trombina è un fattore di crescita, ma è coinvolta anche nella coagulazione e nella attivazione delle piastrine.

Trasduzione diretta

Una classe a parte di 1° messaggeri è rappresentata da alcuni ormoni, tiroidei e steroidei, i quali, per la componente idrofobica, sono in grado di passare la membrana e legarsi a recettori intracellulari.

Tale legame permette la trascrizione di particolari segmenti di Dna, che si esprime con produzione di enzimi. In questi casi, il processo è lento e richiede ore, per avere un effetto.

Questo paradigma è valido anche per altre sostanze, come l’acido retinoico e la vitamina D, proprio per le loro caratteristiche lipofiliche.

Legami deboli

Il legame del 1° messaggero con il recettore non è mai covalente e, per questo, è sempre reversibile.

Ciò si realizza per concentrazioni estremamente basse, dell’ordine di 1x10-12/litro e anche più.

Trasduzione del segnale

È il passaggio di informazione dall’esterno all’interno di una cellula.

Nel caso dell’immunità innata, la trasduzione si verifica, ad esempio, quando i fagociti entrano in contatto con i batteri, coinvolgendo aree distinte della membrana plasmatica, denominate microdomini lipidi o lipid rafts (zattere lipidiche).

Queste zone sono ricche in sfingolipidi e colesterolo e hanno la funzione di concentrare le molecole coinvolte nella trasduzione del segnale.

Molecole coinvolte

Le molecole coinvolte sono, in genere, proteine che contengono residui di tirosina, treonina, serina e istidina, i quali possono essere fosforilati o defosforilati.

L’aggiunta o la perdita di fosforo inducono diverse attivitàenzimatiche e permettono il legame della proteina coinvolta con altre proteine.

Le molecole proteiche in grado di fosforilare altre proteine sono chiamate chinasi (ad esempio: tirosin-chinasi), mentre quelle che permettono la defosforilazione sono definite fosfatasi. Di conseguenza, si determina un processo a cascata all’interno della cellula, che permette al segnale di propagare ulteriormente.

I sensori

È di fondamentale importanza la possibilità, che le cellule coinvolte nella immunità innata siano dotate di sensori.

Oltre al complemento, che permette la fagocitosi e l’attivazione della immunità acquisita, è stato recentemente scoperto un sistema di riconoscimento immediato, costituito da una famiglia di recettori, chiamato toll-like, il quale identifica molecole microbiche non espresse (o solo raramente espresse) dalle cellule e dai tessuti dell’organismo ospite.

I recettori toll-like sono denominati, genericamente, PAMP(pathogen-associated molecular pattern).

I sensori di membrana

Membrana citoplasmatica

Sensori

PAMP

Il legame di alcuni PAMP (il più conosciuto è il TLR4) alle cellule richiede la partecipazione di un co-recettore, il più noto dei quali è il CD14, che lega i

lipopolisaccaridi dei batteri gram- e gli acidi lipoteicoici dei gram+.

Membrana citoplasmatica

TLR4 CD14

LPS

Recettore Ligando Adattatore Localizzazione

TLR 1 triacyl lipoproteine MyD88/MAL Superficie cellulare

TLR 2lipoproteine; peptidoglicani di gram+; acidi lipoteicoici; funghi; glicoproteine virali

MyD88/MAL Superficie cellulare

TLR 3 Doppia elica RNA (come in alcuni virus), poli I:C TRIFCompartimento cellulare

TLR 4 Lipopolisaccaridi; glicoproteine viraliMyD88/MAL/TRIF/TRAM

Superficie cellulare

TLR 5 flagellina MyD88 Superficie cellulare

TLR 6 diacil lipoproteine MyD88/MAL Superficie cellulare

TLR 7 Piccoli composti sintetici; Rna a singola catena MyD88Compartimento cellulare

TLR 8 Piccoli composti sintetici; Rna a singola catena MyD88Compartimento cellulare

TLR 9 CpG Dna non metilato MyD88Compartimento cellulare

TLR 10 sconosciuto sconosciuto Superficie cellulare

TLR 11 Profillina MyD88 Superficie cellulare

TLR 12 sconosciuto sconosciuto ?

TLR 13 sconosciuto sconosciuto ?

In questo caso, il legame tra LPS e CD14 è potenziato da altre due proteine: LBP (proteina legante i lipopolisaccaridi) e CD55 (DAF). LBP e CD55 legano i LPS e li

trasferiscono al CD14, che poi si associa al TLR4. I toll-like receptors (TLRs) fanno parte di un gruppo di recettori denominati PRR (pattern recognition receptor).

TLR4

CD14 LPS

CD55

LPB

Trasduzione del segnale

Il riconoscimento di un TLR con un ligando determina la trasmissione di un segnale di attivazione all’interno della cellula, il quale può seguire vie diverse.

Quanto succede in seguito all’interno della cellula èdovuto al coinvolgimento di numerose proteine ed enzimi, che conducono alla entrata nel nucleo di fattori di trascrizione, quali NF-kB, i quali permettono la trascrizione genica delle citochine.

Dalla produzione di citochine dipende l’attivazione dei meccanismi di flogosi.

Trasduzione del segnale

TLR4 TLR4

Trasduzione del

segnale

Nucleo

NF-kB

Citochine

infiammatorie

NF-kB

Fattore di trascrizione ubiquitario conservato nelle cellule eucariotiche.

Attivato da numerosi stimoli compresi prodotti virali e batterici, radiazioni ultraviolette, radicali ossidanti, citochine, sostanze chimiche varie.

Una volta attivato controlla direttamente l'attività di oltre 100 geni che generano citochine, fattori di crescita, chemochine, molecole di adesione, proteine della fase acuta.

La prolungata attivazione di NFkB può causare gravi condizioni infiammatorie e persino la morte da eccessiva produzione di citochine.

La molecola di membrana CD14

L’aspetto cruciale della immunità innata risiede nella capacità di riconoscimento del materiale estraneo.

Il ruolo di tale riconoscimento è svolto dalle cellule mieloidi, principalmente monociti/macrofagi, ma anche neutrofili, ben prima della risposta adattativa dei linfociti.

La molecola fondamentale, in questa funzione, è il CD14, il quale è considerato il più importante tra i recettori di ricognizione.

sCD14

Anche le cellule che non esprimono la molecola, come gli epiteli e gli endoteli, diventano sensibili ai batteri, in presenza della forma solubile, sCD14, prodotta dai monociti e dagli epatociti.

Ambedue le forme, quella di membrana e quella solubile, legano una grande varietà di prodotti batterici, non solo il lipide A dei gram-, ma anche gli acidi teicoici dei gram+, i glicolipidi dei micobatteri, i diversi mannani dei funghi e anche molecole virali.

Riconoscimento

Il CD14, a differenza di tante altre molecole, che intervengono nella risposta immunitaria, è una proteina che non ha una localizzazione transmembrana (ossia, non attraversa il doppio strato lipidico dall’interno all’esterno, o viceversa), bensì si lega esternamente alla cellula, mediante un legame glicosil-fosfatidil-inositolo.

Il CD14, inoltre, interagisce con diversi TLRs (non solo TLR4), nella induzione di citochine, a seguito di una infezione virale e batterica.

Tra i virus implicati nella risposta CD14-mediata, sono citati il cytomegalovirus, il virus respiratorio sinciziale e quello influenzale.

Alcool e CD14

A seguito della ingestione cronica di alcool, si liberano endotossine da parte di batteri intestinali gram-, le quali oltrepassano l’intestino e, tramite la circolazione sanguigna, arrivano al fegato.

A questo livello, le endotossine attivano le cellule di Kupffer, mediante l’interazione con il CD14 localizzato alla superficie.

Il legame tra endotossina e CD14 induce, mediante i TLRs, la produzione di citochine infiammatorie (tramite NFkB) e radicali liberi, che determinano un danno epatico

Tassolo

il tassolo mima i LPS batterici,

attivando i macrofagi e i monociti,

coinvolgendo il TRL4 nella traduzione del segnale,

inducendo la trascrizione di NFkB per la produzione di citochine

RECETTORI AGENTI RECETTORI AGENTI

INFETTIVIINFETTIVI

CD14Monociti/ macrofagi

Gram-

LPS

RECETTORI AGENTI RECETTORI AGENTI

INFETTIVIINFETTIVI

CD14Monociti/ macrofagi

Gram+

Acidi teicoici

ANTI-RECETTORI

recettorecellula

bersaglioAnticorpo anti-

recettore

SIMILITUDINE MOLECOLARE

Gram-

LPS Anti-CD14

SIMILITUDINE MOLECOLARESIMILITUDINE MOLECOLARE

Gram+

peptidoglicani Anti-CD14

Anti-CD14 (T-3)

Simile di LPS e LTA

Simile di Toll-like receptor 4

Simile molecolare di batteri Gram-positivi e Gram-negativi; malattia di Kawasaki.

Forte indicazione clinica per le flogosi acute

Uso della potenza 06 e 030LM in cps o gtt

Uso delle fiale potenziate granulari o liquide 06-018-030LM

Anti-CD14

Molecola polivalente negli stati infiammatori delle mucose, della cute e del SNC

Uso cronico con potenziate granulari o liquide (idro-alcooliche o glucosate) 06-018-030LM

Possibile associazione con antipsorici o altri farmaci

Ricadute terapeutiche

Il CD14 rappresenta il fulcro essenziale di tutto il processo di attivazione della immunità innata, che si compie ad opera delle cellule coinvolte (monociti/macrofagi, cellule dendritiche).

Una volta trasdotto il segnale all’interno della cellula, il meccanismo di produzione delle citochine infiammatorie diventa irreversibile.

Gli interventi terapeutici anti-infiammatori della medicina convenzionale, per tale motivo, convergono in punto troppo a valle dell’intero processo, poiché non impediscono l’azione di NF-kB all’interno del nucleo.

Anti-CD14

L’azione farmacologica degli anticorpi monoclonali anti-CD14 è conosciuta dal 1996, con i primi esperimenti condotti sui primati, i quali misero in evidenza il loro ruolo protettivo, in caso di shock indotto dalla somministrazione di LPS.

Infatti, il pre-trattamento con anti-CD14, seguito dalla infusione venosa di endotossina (375 microgr/kg/h per 8 ore), impediva l’aumento delle citochine infiammatorie responsabili dello shock (TNFα, IL-1β, IL-6, IL-8)

Incredibile…ma vero

È solo nel 2001, che compare il primo lavoro su volontari umani. In un esperimento eticamente discutibile, condotto su 16 individui sani, vennero somministrati 4 ng/kg di LPS, preceduti (2 ore prima) dalla infusione venosa di anti-CD14 (1 mg/kg) o placebo (!). I risultati furono eclatanti, per la totale mancanza di sintomi infiammatori nei soggetti trattati.

Verbon A, et al. IC14, an anti-CD14 antibody, inhibits endotoxin-mediated symptoms and inflammatory responses in humans. J Immunol 2001 Mar 1; (166(5): 3599-605.

Anti-CD14 e NF-kB

Nello stesso periodo si individua il punto cruciale dell’azione farmacologica di anti-CD14, il quale è in grado di impedire l’attivazione del fattore NF-kB, inibendo la trasduzione di segnale sul legame TLR/CD14. Ciò ha permesso di utilizzare il farmaco, con esperimenti clinici in fase I, su pazienti critici settici, in reparti di terapia intensiva, con ottimi risultati

Ulevitch RJ. New therapeutic targets revealed through investigations of innate immunity. Crit Care Med 2001 Jul; 29(7 Suppl): S8-12.

Anti-CD14 06-018-030LM

Una volta affermata la decisiva azione di anti-CD14, mediante il supporto della letteratura accreditata, possiamo sostenere l’uso omeopatico del farmaco.

Seguendo un criterio di similitudine molecolare, anti-CD14 riproduce l’immagine interna degli stimoli infettivi, responsabili del meccanismo infiammatorio, mimando una somiglianza patogenetica molto utile ai fini omeopatici.

L’indicazione clinica, pertanto, è rappresentata dalla sua complessiva azione anti-infiammatoria.

Effect of Anti-CD14 Antibody on Experimental Periodontitis Induced by Porphyromonas gingivalis

Lipopolysaccharide Pao-Li Wang1), et al

LPS rilasciati da Porphyromonas gingivalis, un Gram-negative presente nelle tasche periodontali infiammate, inducono riassorbimento osseo in vivo, mediante legame con CD14.

Nei topi, tale fenomeno è inibito da un pre-trattamento con anti-CD14, nelle 5 settimane presedenti l’esposizione ai LPS.

Questo lavoro ipotizza l’uso di anti-CD14 nel controllo delle parodontopatie anche nell’uomo.

Ann Periodontol. 2002 Dec;7(1):72-8. Interactions of oral pathogens with toll-like receptors: possible role in

atherosclerosis. Hajishengallis G, et al

Nelle lesioni aterosclerotiche si evidenzia una maggiore espressione di TLR, a livello di endotelio e macrofagi, in conseguenza del legame con batteri gram-, come Porphyromonas gingivalis.

L’induzione di questo processo è inibito da anti-CD14.

Analoghe considerazioni sono fatte per la stimolazione di LPS da chlamydia pneumoniae

Arthritis Res Ther. 2004;6(3):R273-81. Epub 2004 Apr 27. CD14 mediates the innate immune responses to arthritopathogenic

peptidoglycan-polysaccharide complexes of Gram-positive bacterial cell walls. Li X, et al.

I complessi peptidoglicano-polisaccaride (PG-PS), compongono le pareti dei gram+ e utilizzano il CD14, come recettore.

Nei topi privi di CD14 le risposte innate dei fagociti mancano, a seguito della induzione infiammatoria di PG-PS, con conseguente infiltrazione infiammatoria e iperplasia della sinovia, come si verifica nei modelli sperimentali delle artropatie

J Immunol. 2001 Dec 15;167(12):7069-76. Novel engagement of CD14 and multiple toll-like receptors by group B streptococci.

Henneke P, et al.

Group B streptococcus (GBS) imposes a major health threat to newborn infants. Little is known about the molecular basis of GBS-induced sepsis. Both heat-inactivated whole GBS bacteria and a heat-labile soluble factor released by GBS during growth (GBS-F) induce nuclear translocation of NF-kappaB, the secretion of TNF-alpha, and the formation of NO in mouse macrophages. Macrophages from mice with a targeted disruption of MyD88 failed to secrete TNF-alpha in response to both heat-inactivated whole bacteria and GBS-F, suggesting that Toll-like receptors (TLRs) are involved in different aspects of GBS recognition. Immune cell activation by whole bacteria differed profoundly from that by secreted GBS-F. Whole GBS activated macrophages independently of TLR2 and TLR6, whereas a response to the secreted GBS-F was not observed in macrophages from TLR2-deficient animals. In addition to TLR2, TLR6 and CD14 expression were essential for GBS-F responses, whereas TLR1 and TLR4 or MD-2 did not appear to be involved. Heat lability distinguished GBS-F from peptidoglycan and lipoproteins. GBS mutants deficient in capsular polysaccharide or beta-hemolysin had GBS-F activity comparable to that of wild-type streptococci. We suggest that CD14 and TLR2 and TLR6 function as coreceptors for secreted microbial products derived from GBS and that cell wall components of GBS are recognized by TLRs distinct from TLR1, 2, 4, or 6.

Anti-CD14

Molecola polivalente negli stati infiammatori delle mucose, della cute e del SNC

Uso cronico con potenziate granulari o liquide (idro-alcooliche o glucosate) 06-018-030LM

Possibile associazione con antipsorici o altri farmaci

Cellula dendritica

Arnica

L’arnica fa parte della famiglia delle Compositae (Asteraceae), le quali mostrano la comune caratteristica di provocare allergie da contatto, anche mediante reazione crociata tra piante diverse.

Con gli estratti della pianta, sono stati recentemente individuati, mediante spettroscopia a risonanza magnetica, dei nuovi costituenti, che contribuiscono a indurre le manifestazioni allergiche. Tra questi sono menzionati i sesquiterpeni e i polichetidi.

Effetto anti-infiammatorio

Le preparazioni farmaceutiche dell ’ arnica montana sono state studiate per la loro capacità di inibire la trascrizione di due proteine, NF-kappa B e NF-AT, responsabili della espressione di vari geni, che codificano per i mediatori dell’infiammazione.

Tale inibizione è correlata al contenuto qualitativo e quantitativo dei lattoni sesquiperteni, i quali sono in grado di influenzare negativamente il rilascio di citochine infiammatorie della fase acuta, quali IL-1 e TNFα.

NF-kB

I lattoni sesquiterpeni sono metaboliti secondari di Arnica ed esercitano un’azione anti-infiammatoria, prevenendo l ’ attivazione del fattore NF-kB, mediante l’alchilazione della sub unità p65.

Tale effetto immunosoppressivo contrasta con la importante capacità della pianta di indurre una dermatite da contatto.

Effetto duplice

Per studiare meglio questa duplice attività èusato un modello di ipersensibilità su topi.

Si è anche osservato il comportamento delle cellule dendritiche, in presenza di diverse concentrazioni di lattoni sesquiterpeni in vitro: le forti dosi mostravano una azione inibente l’attivazione di NF-kB e la produzione di IL-12, mentre le piccole dosi determinavano una stimolazione di tali cellule.

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2° messaggero

La trasduzione del segnale comporta, subito all’interno della membrana, l’attivazione dei cosiddetti 2°messaggeri, quali AMPc, GMPc, GTP, Ca++, inositolo trifosfato, calmodulina (lega 4 ioni C) e alcuni di-gliceridi.

I 2° messaggeri attivano, a loro volta, le proteinchinasi, mediante una serie di passaggi successivi. Ad esempio: le proteinchinasi C sono attivate dal carbonio (C, appunto), dai di-gliceridi e dai prodotti di degradazione di alcuni fosfolipidi.

Proteine G

Le proteine G, invece, legano GTP come 2°messaggero, a seguito della trasduzione dovuta a gran parte degli ormoni e dei neurotrasmettitori.

I sistemi di trasduzione possono essere integrati fra loro, ricevendo segnali molteplici, pur producendo una risposta univoca.

Recettori

Sono proteine di membrana, in grado di legare selettivamente i 1° messaggeri, con interazioni chimiche deboli, ma con alta affinità di legame, la quale permette di trasdurre il segnale anche con una concentrazione di ligando molto bassa.

La trasduzione si interrompe per desensibilizzazione del recettore, la quale èprovocata dalla inibizione retroattiva (feedback) di un enzima della cascata.

Fasi della trasduzione

il 1° messaggero lega lo specifico recettore;

il recettore attivato invia il segnale all’interno della cellula, che modifica la sua attività;

il segnale termina quando il recettore non risponde più al 1° messaggero;

la cellula torna alle condizioni precedenti il segnale.

3 famiglie di trasduttori

recettori canale (anche chiamati ionotropi);

recettori accoppiati a proteine G;

recettori della tirosinchinasi.

Recettori adrenergici

L’adrenalina è un ormone secreto dalla midollare surrenalica, per anticipare o contrastare un pericolo, aumentando il tono vascolare, la contrazione cardiaca e la forza muscolare, mediante la mobilizzazione dello zucchero nel fegato.

Sintomi da stimolazione

Sudorazione; orripilazione;

Midriasi;

broncodilatazione (aumenta il fabbisogno di ossigeno); effetto cronotropo e inotropo positivo;

mobilizzazione del sangue nei muscoli scheletrici (riduzione negli organi viscerali e nella cute);

mobilizzazione di glicogeno nel fegato e nei muscoli (riserva e produzione di energia);

catabolismo dei grassi (riserve energetiche).

Catecolamine

L’adrenalina, insieme alla dopamina e alla noradrenalina (prodotta dalla midollare surrenalica e dai neuroni simpatici), è inserita nel contesto di ormoni e neurotrasmettitori, denominato, nel suo insieme: catecolamine.

I recettori che rispondono alla adrenalina e noradrenalina sono denominati adrenergici e suddivisi in due classi maggiori: α(1-2)-adrenergici e β (1-2)-adrenergici.

Effetti α-adrenergicivasocostrizione negli organi viscerali (ad eccezione del fegato);

contrazione del miometrio (α1);

midriasi (α1);

glicogenolisi nel fegato (α1);

inibizione della lipolisi nel tessuto adiposo (α2);

inibizione della secrezione di insulina (α2);

inibizione dell’aggregazione piastrinica (α2).

Effetti β-adrenergicivasodilatazione nei muscoli scheletrici e nel fegato (β2)

broncodilatazione (β2);

rilassamento del miometrio (β2);

effetto inotropo e cronotropo positivo (β1);

diminuzione della pressione intraoculare (β2);

glicogenolisi nei muscoli scheletrici e nel fegato (β2);

lipolisi nel tessuto adiposo (β1);

secrezione di insulina (β2).

Diversità dei recettori

Ciò che caratterizza i differenti recettori è la differenza nella struttura molecolare.

La maggior parte delle informazioni, in questo senso, deriva dallo studio di sostanze agoniste e antagoniste delle catecolamine, le quali hanno permesso di suddividere i recettori in sub-tipi: α1 e α2, β1 e β2.

Recettori β-3In realtà, la biologia molecolare ha confermato l’esistenza di recettori adrenergici β3, i quali sono legati alla adenil-ciclasi, tramite la proteina G, anche se non sono soggetti a fosforilazione dalla protein-chinasi o dalla chinasi del recettore di proteina G.

I β3 sono espressi prevalentemente nel tessuto adiposo, ove regolano il metabolismo dei grassi.

Agonisti adrenergici

Gli agonisti adrenergici sono numerosi e specifici per i singoli recettori.

Tra gli altri consideriamo alcune molecole, che non specificano i sub-tipi, come isoprenalina (vasocostrittore α), fenilefrina (vasodilatatore β), adrenalina (stimola vasocostrizione o vasodilatazione).

Altre, invece, hanno una maggiore specificità, quali clonidina (α2) e salbutabolo (β2).

Antagonisti adrenergici

Uno degli antagonisti più conosciuti è il propanololo, il quale inibisce i β-recettori, soprattutto a livello renale, impedendo la secrezione di renina dalle cellule iuxta-glomerulari e, quindi, la formazione di angiotensina dall’angiotensinogeno.

Altri β-bloccanti, quali practololo e metoprolo, mostrano un’azione diversa a seconda del dosaggio.

A basse concentrazioni, infatti, antagonizzano in modo specifico i recettori β1, mentre ad alte dosi tale selettività non è così perfetta, impedendone l’uso terapeutico.

ANTAGONISTI ADRENERGICIANTAGONISTI ADRENERGICIANTAGONISTI ADRENERGICI

ANTAGONISTI ANTAGONISTI ADRENERGICIADRENERGICI

EpinephrineEpinephrine

norepinephrinenorepinephrine

ANTAGONISTI ANTAGONISTI ADRENERGICIADRENERGICI

DIRETTI: DIRETTI:

αα ANTAGONISTIANTAGONISTI

ββ ANTAGONISTIANTAGONISTI

INDIRETTI:INDIRETTI:

INIBITORI DELLA SINTESI INIBITORI DELLA SINTESI DELLE CATECOLAMINEDELLE CATECOLAMINE

BLOCCANTI DEL BLOCCANTI DEL TRASPORTO DELLE TRASPORTO DELLE CATECOLAMINECATECOLAMINE

BLOCCANTI DEL RILASCIO BLOCCANTI DEL RILASCIO DELLE CATECOLAMINEDELLE CATECOLAMINE

αα--ANTAGONISTIANTAGONISTI

Sulla base della categoria Sulla base della categoria

recettorialerecettoriale

Non selettiviNon selettivi

αα11-- selettiviselettivi

αα22-- selettiviselettivi

Sulla base del legame col recettoreSulla base del legame col recettore

CompetitiviCompetitivi

Non competitiviNon competitivi

αα11 or or αα22 receptorsreceptors

αα -- ANTAGONISTI: effetti farmacologiciANTAGONISTI: effetti farmacologici

CardiovascolariCardiovascolari

• GastrointestinaliGastrointestinali•• MetaboliciMetabolici•• GenitourinariGenitourinari

Sistema cardiovascolareSistema cardiovascolare: : bloccoblocco αα11

Rilassamento muscolatura liscia vascolare Rilassamento muscolatura liscia vascolare

Diminuzione resistenze perifericheDiminuzione resistenze periferiche

Diminuzione pressione arteriosaDiminuzione pressione arteriosa

�� Gittata cardiaca riflessa aumentataGittata cardiaca riflessa aumentata

�� Frequenza cardiaca aumentataFrequenza cardiaca aumentata

�� Ritenzione dei fluidiRitenzione dei fluidi

Sistema cardiovascolare: blocco Sistema cardiovascolare: blocco αα11

Riflesso barocettorialeRiflesso barocettoriale

Sistema reninaSistema renina--angiotensinaangiotensina

Aldosteron

Sistema cardiovascolare: Sistema cardiovascolare: αα22

Inibizione del rilascio di NAInibizione del rilascio di NA

Regolazione simpatica a Regolazione simpatica a livello centralelivello centrale

Preferenza verso le Preferenza verso le catecolamine circolanticatecolamine circolanti

Vasodilatazione indirettaVasodilatazione indiretta

Sistema cardiovascolare: blocco Sistema cardiovascolare: blocco αα22

Aumento del rilascio di NAAumento del rilascio di NA

Attivazione Attivazione αα1 1 Attivazione Attivazione ββ11Aumento della pressioneAumento della pressione

Effetti gastrointestinali:Effetti gastrointestinali:

Rilassamento muscolatura Rilassamento muscolatura liscialiscia

Diminuzione peristalsiDiminuzione peristalsi

Diminuzione secrezione acida Diminuzione secrezione acida gastricagastrica

Diminuzione secrezione Diminuzione secrezione enzimatica GI enzimatica GI

Stipsi e alterazioni digestiveStipsi e alterazioni digestive

Nausea e vomitoNausea e vomito

Dolori addominaliDolori addominali

Effetti genitourinari:Effetti genitourinari:

Rilassamento muscolatura Rilassamento muscolatura liscia liscia

Ritenzione urinaria nel Ritenzione urinaria nel soggetto normalesoggetto normale

Inibizione dellInibizione dell’’eiaculazioneeiaculazione

AspermiaAspermia

Rilassamento muscolatura Rilassamento muscolatura trigono vescicaletrigono vescicale

Rilassamento muscolatura Rilassamento muscolatura uretra prostaticauretra prostatica

Priapismo Priapismo

αα--ANTAGONISTI NON SELETTIVIANTAGONISTI NON SELETTIVI

IRREVERSIBILI NON COMPETITIVIIRREVERSIBILI NON COMPETITIVI

Aloalchilamine: FenossibenzaminaAloalchilamine: Fenossibenzamina

affinitaffinitàà per per αα1> 1> αα22lunga durata dlunga durata d’’azioneazione

legame covalente anche con altri recettorilegame covalente anche con altri recettori

Effetti farmacologiciEffetti farmacologici

Calo delle resistenze perifericheCalo delle resistenze periferiche

Aumento gittata cardiacaAumento gittata cardiaca

Inibisce il reaptake di catecolamineInibisce il reaptake di catecolamine

Blocco dei recettori 5HT, Istamina, AchBlocco dei recettori 5HT, Istamina, Ach

Ipotensione posturale secondariaIpotensione posturale secondaria

αα--ANTAGONISTI NON SELETTIVIANTAGONISTI NON SELETTIVI

COMPETITIVICOMPETITIVI

Imidazoline: Fentolamina e TolazolinaImidazoline: Fentolamina e Tolazolina

affinitaffinitàà per per αα1 = 1 = αα22durata ddurata d’’azione molto inferiore rispetto alle azione molto inferiore rispetto alle aloalchilaminealoalchilamine

legame al recettore di natura non covalente legame al recettore di natura non covalente

Azione su altri sistemi (serotonina; rilascio H da Azione su altri sistemi (serotonina; rilascio H da Mz)Mz)

Aritmie riflesseAritmie riflesse

Alcaloidi della segale cornutaAlcaloidi della segale cornuta

Alcaloidi della segale cornutaAlcaloidi della segale cornuta

Claviceps purpurea

Azioni simpaticolitiche

Alcaloidi della segale cornutaAlcaloidi della segale cornuta

Usi terapeuticiUsi terapeutici

emicraniaemicrania

stimolazione contrazione della stimolazione contrazione della muscolatura dellmuscolatura dell’’utero postutero post--partoparto

ergotaminaergotamina

�� ergotossinaergotossina

RauwolfiaRauwolfia Pausinystalia yohimbePausinystalia yohimbe

YOHIMBINAYOHIMBINA

YOHIMBINAYOHIMBINA

Antagonista Antagonista competitivo competitivo αα22ProprietProprietààallucinatorieallucinatorieAumenta la Aumenta la frequenza cardiacafrequenza cardiacaAumenta lAumenta l’’attivitattivitààmotoriamotoriaTremoriTremoriStimola lStimola l’’attivitattivitààsessuale nei ratti sessuale nei ratti maschimaschi

RECETTORI β

Tutti accoppiati a proteina Gs

Si dividono in:

β1

A=NA

β2

A>NA

β3

NA>A

Distribuzione e caratteristiche funzionali dei recettori Distribuzione e caratteristiche funzionali dei recettori ββ--adrenergiciadrenergici

ββββ1111

Cuore Aumento frequenzaAumento contrattilitàAumento velocità di conduzioneAumento automatismo

Rene Aumento secrezione renina

Occhio Produzione umor acqueo

ββββ2222

Apparato respiratorio Rilassamento muscolatura liscia bronchiale

Muscolatura liscia vascolare Rilassamento arteriolare

Muscolatura liscia stomaco Rilassamento

Muscolatura liscia intestino Rilassamento

Muscolatura liscia tratto GU Rilassamento muscolo detrusore vescicaRilassamento muscolatura uterina

Apparato endocrino Aumento secrezione di insulinaEsaltazione dei sintomi dell’ipertiroidismo

Fegato GlicogenolisiGluconeogenesi

Muscolatura scheletrica Glicogenolisi

ββββ3333Tessuto adiposo Lipolisi

ββ--BLOCCANTI: proprietBLOCCANTI: proprietàà recettorialirecettoriali

XXBeta receptorBeta receptor

Effetti farmacologiciEffetti farmacologici

•• CardiocircolatorioCardiocircolatorio

•• RespiratorioRespiratorio

•• RenaleRenaleββ11

ββ--ANTAGONISTIANTAGONISTI: : effetti clinicieffetti clinici

Effetti cardiovascolari:Effetti cardiovascolari:

Riduzione della frequenza Riduzione della frequenza cardiacacardiaca

Riduzione della gittata Riduzione della gittata cardiacacardiaca

Riduzione del lavoro e del Riduzione del lavoro e del consumo di O2 cardiaciconsumo di O2 cardiaci

Diminuzione pressione Diminuzione pressione sanguignasanguigna

ββ--ANTAGONISTIANTAGONISTI: : effetti clinicieffetti clinici

Effetti broncopolmonari:Effetti broncopolmonari:BroncocostrizioneBroncocostrizione

ββ--ANTAGONISTIANTAGONISTI: : effetti clinicieffetti clinici

• Effetti metabolici:Effetti metabolici:•• Interferenza col metabolismo Interferenza col metabolismo delle lipoproteinedelle lipoproteine

�� Attenuazione dei sintomi da Attenuazione dei sintomi da ipertiroidismoipertiroidismo

Effetti renali:Effetti renali:

Inibizione liberazione di reninaInibizione liberazione di renina

�� Interferenza con la risposta Interferenza con la risposta metabolica allmetabolica all’’ipoglicemiaipoglicemia

ββ--ANTAGONISTI: effetti cliniciANTAGONISTI: effetti clinici

�� Effetti oculari:Effetti oculari:Diminuzione della produzione di umor acqueoDiminuzione della produzione di umor acqueo

ββ--ANTAGONISTIANTAGONISTI: EFFETTI CLINICI: EFFETTI CLINICI

Effetti neuropsichici:Effetti neuropsichici:Attenuazione del tremore essenzialeAttenuazione del tremore essenziale

Miglioramento della sintomatologia ansiosaMiglioramento della sintomatologia ansiosa

Aumento dellAumento dell’’incidenza di sogniincidenza di sogni

Diminuzione delle ore di sonnoDiminuzione delle ore di sonno

Diminuzione dellDiminuzione dell’’incidenza di attacchi emicraniciincidenza di attacchi emicranici

Effetti genitoEffetti genito--urinari:urinari:Disfunzioni erettiliDisfunzioni erettili

EFFETTI COLLATERALI E TOSSICIEFFETTI COLLATERALI E TOSSICI

Disturbi dellDisturbi dell’’eccitoeccito--conduzione cardiacaconduzione cardiaca

Precipitazione Precipitazione delldell’’insufficienza insufficienza cardiacacardiaca

�� Aumento delle resistenze Aumento delle resistenze vascolari periferichevascolari periferiche

EFFETTI COLLATERALI E TOSSICIEFFETTI COLLATERALI E TOSSICI

Crisi broncoostruttiveCrisi broncoostruttive

Alterazioni metabolicheAlterazioni metaboliche

Insonnia, allucinazioni, aggravamento Insonnia, allucinazioni, aggravamento della depressionedella depressione

Impotenza sessualeImpotenza sessuale

Withdrawal syndromeWithdrawal syndrome

��Diminuzione della tolleranza allo sforzoDiminuzione della tolleranza allo sforzo

Inibitori della sintesi delle catecolamineInibitori della sintesi delle catecolamine

METIROSINAMETIROSINA

Inibitore della tirosinaInibitore della tirosina--idrossilasiidrossilasiModifica la liberazione di NAModifica la liberazione di NAcoadiuvante della coadiuvante della fenossibenzamina e di altri fenossibenzamina e di altri αα--bloccanti nella terapia del bloccanti nella terapia del feocromocitomafeocromocitoma

Inibitori della sintesi delle catecolamineInibitori della sintesi delle catecolamine

�� ALFAALFA--METILDOPAMINAMETILDOPAMINA

�� ALFAALFA--METILNORMETILNOR

ALFAALFA--METILNORMETILNOR

ALFAALFA--METILNORMETILNOR

METILDOPAMETILDOPA

αα1 αα1

NANA

αα2

ALFAALFA--METILNORMETILNOR ALFAALFA--METILNORMETILNOR ALFAALFA--METILNORMETILNOR

Metildopa: effetti farmacologiciMetildopa: effetti farmacologici

Riduzione delle resistenze vascolari

Agisce sui recettori presinaptici nel tronco celebrale

Sedazione, depressione

Riduzione della libido

Sintomi parkinsoniani

Epatotossicità

anemie

Farmaci inducenti deplezione di catecolamineFarmaci inducenti deplezione di catecolamine

GUANETIDINA, BETANIDINA GUANETIDINA, BETANIDINA

E GUANADREL:E GUANADREL:

““falsi neurotrasmettitorifalsi neurotrasmettitori””: : rimpiazzano la rimpiazzano la noradrenalina nelle vescicolenoradrenalina nelle vescicole

Inizialmente provocano rilascio di Inizialmente provocano rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito noradrenalina dalle vescicole di deposito (transitorio aumento della pressione (transitorio aumento della pressione sanguigna)sanguigna)

Successivamente mediano il Successivamente mediano il disaccoppiamento eccitazionedisaccoppiamento eccitazione--liberazione liberazione del mediatore, impedendo la trasmissione del mediatore, impedendo la trasmissione delldell’’impulsoimpulso

Hanno solo attivitHanno solo attivitàà perifericaperiferica

Utilizzati nel trattamento dellUtilizzati nel trattamento dell’’ipertensione ipertensione resistenteresistente

Causano ipotensione ortostaticaCausano ipotensione ortostatica

Farmaci inducenti deplezione di catecolamineFarmaci inducenti deplezione di catecolamine

GUANETIDINA, BETANIDINA GUANETIDINA, BETANIDINA

E GUANADREL:E GUANADREL:

““falsi neurotrasmettitorifalsi neurotrasmettitori””: : rimpiazzano la rimpiazzano la noradrenalina nelle vescicolenoradrenalina nelle vescicole

Inizialmente provocano rilascio di Inizialmente provocano rilascio di noradrenalina dalle vescicole di deposito noradrenalina dalle vescicole di deposito (transitorio aumento della pressione (transitorio aumento della pressione sanguigna)sanguigna)

Successivamente mediano il Successivamente mediano il disaccoppiamento eccitazionedisaccoppiamento eccitazione--liberazione liberazione del mediatore, impedendo la trasmissione del mediatore, impedendo la trasmissione delldell’’impulsoimpulso

Hanno solo attivitHanno solo attivitàà perifericaperiferica

Utilizzati nel trattamento dellUtilizzati nel trattamento dell’’ipertensione ipertensione resistenteresistente

Causano ipotensione ortostaticaCausano ipotensione ortostatica

guanetidina

guanetidina

guanetidina

guanetidina guanetidina

guanetidina

Bloccanti del trasporto di catecolamineBloccanti del trasporto di catecolamine

RESERPINARESERPINA

Si lega irreversibilmente al VMATSi lega irreversibilmente al VMAT

Inibisce la ricaptazione di NA dal Inibisce la ricaptazione di NA dal terminale presinaptico, esponendola terminale presinaptico, esponendola allall’’azione delle COMTazione delle COMT

Aumenta lAumenta l’’attivitattivitàà delle MAOdelle MAO

Determina ipotensione, bradicardia, Determina ipotensione, bradicardia, iporeflessia, depressione, astenia, iporeflessia, depressione, astenia, letargia e ipotermialetargia e ipotermia

Utilizzata nel trattamento delle Utilizzata nel trattamento delle ipertensioni resistenti (in associazione ipertensioni resistenti (in associazione con diuretici)con diuretici)

reserpinereserpine

reserpinereserpine

Interventi farmacologici Interventi farmacologici sulsul sistema adrenergicosistema adrenergico

Metirosina

Metirosina

Metildopa

Metildopa

CocainaCocaina

AmfetaminaAmfetamina

imipraminaimipramina

catecolaminecatecolamine propanololopropanololo

prazosinprazosin

fenossibenzaminafenossibenzamina

yohimbinayohimbina

reserpinareserpina

guanetidinaguanetidina

Struttura dei recettori

Molti effetti delle catecolamine, inclusa la dopamina, sono mediati dal legame con una famiglia di recettori, che attraversano 7 volte la membrana cellulare (7TM, Times Membrane), il cui risultato finale èrappresentato dalla attivazione o dalla inibizione del 2° messaggero, quale l’adenilciclasi o la fosfolipasi C.

Parasimpaticomimetici

Ephedra +++

Ginkgo biloba +++

Allium sativa +

Coffea +

Gelsemium +

Simpaticomimetici

Ephedra +++

Angostura +

Chamomilla +

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105

Aconitum

Tachiaritmia e BAV di II e III grado

Tropismo nervoso degli alcaloidi

Legame sito 2 α-unità dei canali proteici con inattivazione (inibizione del riassorbimento di noradrenalina)

Attività modulatoria dei canali Na+ voltaggio-dipendenti

Morte per tachicardia ventricolare e paralisi respiratoria

Gli alcaloidi sono: aconitina, isoaconitina, lycaconitina e napellina

PubmedDall’avvelenamento dell’aconitum napellus si possono ricavare molte informazioni, circa gli effetti primari della sostanza. Molte di queste osservazioni sono tratte dalla letteratura moderna accreditata.

Sono soprattutto le radici della pianta (i tuberi) a illustrare i casi più frequenti di ingestione accidentale, i cui effetti si manifestano sul sistema nervoso centrale, sul cuore e sui tessuti muscolari in genere.

Tali effetti sono dovuti alla presenza, nella pianta, di particolari alcaloidi, i quali agiscono sui canali voltaggio-dipendenti del Na+, sul rilascio di alcuni neurotrasmettitori e sulla per ossidazione lipidica delle cellule (muscolari ed epatiche, essenzialmente), inducendone apoptosi

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106

Tossicologia

Uno studio condotto in Svizzera (la pianta cresce anche sulle Alpi), durato 29 anni, ha permesso di osservare diversi casi di avvelenamento.

I sintomi fondamentali sono stati: tachiaritmia e blocco atrio-ventricolare di II/III grado

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107

Alcaloidi di aconitum

La maggior parte dei fenomeni descritti in letteratura, conseguenti alla ingestione di aconitum, riguardano piante della stessa famiglia, cinesi e giapponesi, non sempre giustamente accostati al napellus, per la presenza di alcaloidi simili

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108

Canali del Na+

Tali componenti (aconitina e diterpenoidi) mostrano un notevole tropismo per il sistema nervoso centrale, a livello del quale si legano nel sito 2 delle α-unità dei canali proteici, inattivandoli e inibendo il riassorbimento della noradrenalina.

La conseguenza di questo meccanismo sarebbe la eccessiva depolarizzazione dei canali del Na+, la quale sopprimerebbe la trasmissione del dolore.

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109

Analgesia omeopatica

Famoso è rimasto l ’ avvelenamento dell’imperatore Claudio, ad opera della sposa Agrippina, la cui conseguenza èdescritta come un insulto apoplettico, accompagnato da dolori veementi.

Un episodio analogo è menzionato nel Septauginta, culminato con la morte del gran Sacerdote Alkimos nel 159 a.c., a seguito di collasso e perdita della parola.

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110

Osservazioni pure

Questi esempi sono indicativi della azione omeopatica dell ’ aconito nei confronti del dolore, in quanto è stata osservata una sindrome dolorifica, a seguito della somministrazione intraperitoneale dell’aconitina.

Considerazioni analoghe sono state riportate con la iniezione intramuscolare di 0,2 mg di bulleyaconitina A, in singola dose, su volontari sani, anche se in questo caso il dolore si manifestava nel punto di inoculazione, aveva una durata breve (2-6 ore) ed era abbastanza tollerabile

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111

Le aconitine

le radici e i semi dell’aconito (napellus) contengono alcaloidi con attivitàmodulatoria dei canali di Na+ voltaggio-dipendenti.

Molti casi accidentali sono risultati fatali, a causa della tachicardia ventricolare e della paralisi respiratoria.

I più importanti alcaloidi conosciuti sono: aconitina, isoaconitina, lycaconitina e napellina.

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112

Studi su animalinegli animali, si è visto che l’effetto aritmico decresce con la ripetizione delle dosi (1 mg/kg di aconitina al giorno).

si è anche visto che la temperatura rettale tende ad aumentare, dopo una breve ipotermia, che dura 30 minuti dalla somministrazione dell’alcaloide.

i disturbi visivi, riportati da numerose osservazioni, sono stati dimostrati dalla somministrazione intraperitoneale della tintura madre nel peritoneo dei conigli.

Oltre alla alterazione dei potenziali evocati, sono stati descritti danni della mielina nelle vie ottiche, nel midollo spinale e nei nervi periferici (neuropatia mielo-ottica)

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113

Caso accidentale

Unacoppia di sposi ingerisce aconitum napellus, confondendolo con la cicoria di montagna.

Entrambi svilupparono tachiaritmia e disturbi respiratori, che nella donna si accompagnarono a paralisi respiratoria, tanto da dover ricorrere a ventilazione meccanica

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114

Un altro caso

una persona ingerì tre capsule di aconito, contenenti ciascuna 19 µg di aconitina;

i primi sintomi comparvero dopo 5 ore, con parestesia, nausea, diarrea, vertigine, dolore toracico, dispnea e discromatopsia.

Dopo 7 ore comparvero alterazioni elettrocardiografiche, con bradicardia sinusale ed extrasistolia ventricolare polimorfa e bigemina.

I sintomi scomparvero dopo circa 13 ore

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115

Aconitum ed epilessia

non va dimenticata la prolungata azione epilettogena dell’aconitina, per interessamento diretto della corteccia cerebrale.

Tale azione è calcio-dipendente, ma coinvolge anche i canali ionici del sodio e i canali NMDA (N-methyl-D-aspartate).

Anche in questo caso dobbiamo menzionare l ’ effetto omeopatico dell ’ aconito, come dimostrato dalla sua azione anti-epilettogena, quando le crisi convulsive siano indotte, su topi, dalla bicucullina

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116

SINDROMI TOSSICOLOGICHE

SINDROME ANTICOLINERGICA

SINDROME COLINERGICA

SINDROME SIMPATICOMIMETICA

SINDROME ANTICOLINERGICA

Dovuta all’antagonismo competitivo con lAcetilcolina, il mediatore chimico necessario alla trasmissione dell’impulso nervoso nel sistema nervoso parasimpatico. Tale azione viene inibita.

SINDROME ANTICOLINERGICA

SEGNI

SINTOMI

Midriasi

Cute asciutta e arrossata

Ipertermia

Ritenzione urinaria

Tachicardia

Agitazione

Mioclonie e tremori

Convulsioni

Blocco periferico

Blocco centrale

SINDROMI ANTICOLINERGICHE

promemoria…

La filastrocca inglese

HOT as a hare

BLIND as a bat

DRY as a bone

RED as a beet

MAD as a hen

SINDROME ANTICOLINERGICA

ATROPINA

ANTISTAMINICI

ANTIPARKINSONIANI

ANTIPSICOTICI

ANTISPASTICI

ANTIDEPRESSIVI TRICLICI

Amanita Muscaria

SINDROME COLINERGICA

Dovuta all ’ azione di blocco dell’Acetilcolinesterasi, l’enzima che metabolizza l’Acetilcolina, sia nelle sinapsi periferiche che centrali; il blocco può essere reversibile o irreversibile. L’accumulo dell’Acetilcolina prima stimola il parasimpatico (recettori muscarinici), poi i gangli vegetativi (recettori nicotinici) e infine il SNC.

SINDROME COLINERGICASEGNI

SINTOMI

Miosi e Lacrimazione

Scialorrea

Sudorazione

Vomito e Dolori addominali

Incontinenza urinaria e fecale

Bradicardia

Pallore

Fascicolazioni muscolari

Depressione respiratoria

Tachicardia – ipertensione

Convulsioni

muscarinici

nicotinici

SINDROMI COLINERGICHEpromemoria…

S ALIVATION

L ACRIMATION

U RINATION

D EFECATION

G ASTROINTESTINAL

E YE FINDINGS

SINDROMI COLINERGICHE

INSETTICIDI ORGANOFOSFORICI

FUNGHI (a breve incubazione)

FARMACI PER MIASTENIA

GAS NERVINO

LYCOPODIUM

SINDROME SIMPATICOMIMETICA

Dovuta alla stimolazione del sistema nervoso autonomo simpatico, analoga a quella delle catecolamine

SINDROME SIMPATICOMIMETICA

SEGNI

SINTOMI

Iperreflessia

Allucinazioni

Convulsioni - Coma

Midriasi

Orripilazione; Sudorazione

Iperpiressia

Ipertensione; Tachicardia

SINDROME SIMPATICOMIMETICA

CAUSE

COCAINA

AMFETAMINE

ECSTASY

DECONGESTIONANTIEFEDRINA

PSEUDOEFEDRINA

INTOSSICAZIONE DA FUNGHI

SINDROMI A BREVEINCUBAZIONE

Sindrome neurotossica Anticolinergica

Sindrome neurotossica Colinergica

Sindrome enterotossica

SINDROMI A BREVEINCUBAZIONE

Sindrome neurotossica

anticolinergica

Sintomi

1. Fase di latenza (30’ - 4 ore)

2. nausea–vomito-agitazione – midriasi-delirio-convulsioni-coma

Terapia Gastrolusi+CVA+purgante

Benzodiazepine – Fisostigmina (?)

SINDROMI A BREVEINCUBAZIONE

Sindrome Neurotossica Colinergica

Sintomi

1. Fase di latenza (30’ – 2 ore)

2. scialorrea-sudorazione-lacrimazione-miosi-diarrea

Terapia decontaminazione

eventualmente Atropina 0,01 mg/kg

ATROPA BELLADONNA

Sindrome anti-colinergica e altro

materiale didattico riservato 132

Alcaloidi

Atropina Hyoscyamina Scopolamina

C17H23NO3 C17H23NO3 C17H21NO4

Componenti attive

Neurologia

Tra i molti sintomi che, nel tempo, sono stati descritti, occorre evidenziare l’azione diretta sul sistema nervoso centrale.

In un caso di ingestione accidentale della pianta, peraltro su un soggetto in buona salute, si manifestò un quadro clinico molto simile al delirium tremens, accompagnato a contrazioni miocloniche e segni di coinvolgimento extrapiramidale, che suggerivano l’inizio di una demenza subacuta

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Psichiatria

In una intossicazione collettiva di 9 ragazzi, che avevano ingerito un infuso di belladonna, oltre ai ben conosciuti sintomi anticolinergici, si manifestarono stati di delirio e allucinazioni visive, per una dose stimata intorno ai 3 mg/persona di atropina.

In effetti, i seri avvelenamenti con la pianta determinano conseguenze, che possono facilmente essere confuse con una psicosi delirante acuta, o addirittura con il quadro clinico di un danno cerebrale post-traumatico.

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Un caso

Un uomo di 36 anni si presentò al pronto soccorso oftalmico per offuscamento della vista, scotomi, disorientamento, perdita dell’equilibrio e agitazione, che duravano da 24 ore.

Alla visita si riscontrò midriasi e paresi dell’accomodazione.

Sospettando una intossicazione anticolinergica, i medici appresero dal paziente, che aveva assunto delle bacche di mirtillo, le quali, in realtà, altro non erano che atropa belladonna, come ebbe modo di constatare, mediante fotografie della pianta e dei suoi frutti.

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Altri casi

• Una donna di 52 anni, dopo un ingestione accidentale di bacche della pianta, manifestò, oltre al ben noto stato confusionale, anche difficoltà nel deambulare, disfagia e disartria.

• Un bambino di 3 anni, invece, manifestò vomito, difficoltà a deambulare e temperatura corporea elevata (39°), con agitazione, cute calda e arrossata e pupille dilatate.

• Il quadro classico, è evidente, di una forma molto simile alla scarlattina.

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Goodman & Gilman

Antagonista competitivo di acetilcolina e agonisti muscarinici (blocco secrezioni di ghiandole esocrine, ms, liscia e cardiaca, gangli e neuroni intramurali)

Dosi subterapeutiche: forte eccitazione del vago

Dosi terapeutiche: effetto vagolitico (tachicardia, per M2 blocco, secchezza mucose, per M1)

Dosi tossiche: irrequietezza, disorientamento, irritabilità, allucinazioni, delirio

Dosi eccessive: depressione, collasso, arresto della respirazione

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Farmacodinamica

5 sottotipi muscarinici

Differenti distribuzioni tissutali, associati a:

M1 recettori: CNS

M2 recettori: CNS e cuore

M3 recettori: ghiandole salivari

M4 recettori: cervello e polmoni

Differente affinità per differenti recettori

Recettori Ach

Sindrome anti-colinergica

Sindrome anti-colinergica centrale

Delirium (iperattivo o ipoattivo)

Convulsioni

Sindrome anti-colinergica periferica

sete, bocca secca, pupille dilatate, tachicardia, flusso al volto, svuotamento gastrico rallentato e diminuita peristalsi, secchezza della pelle, ipertermia, ritenzione urinaria.

Delirium anti-colinergico

Stato confusionale acuto

Blocco dei recettori muscariniciFarmaciallucinogeniPiante

Fisostigmina antidoto