MichaelE.Weinbla.,etal.Case13‐2009A54‐Year‐OldWomanwithRespiratoryFailureandaCavitaryLesionin

theLung.

NEJM2009April23;360(17):1770‐79.

Ilfa.o

•  Una donna di 54 anni viene ricoverata inospeda le , per co l lasso resp i rator io,ipotensioneelesionecavitariapolmonare.

•  Soffre di artrite reumatoide, peraltrocontrollataconlaterapiafinoaunaseWmanaprima del ricovero, quando ha cominciato adaveresintomirespiratori,qualitosseerespirocortoingravescenY.

•  Il giorno del ricovero, mentre si appresta ausciredicasa,hauncollasso.

Almomento

•  Giuntainospedaleconambulanza,lasignoraèprivadicoscienzaedispnoica.

•  Ilpolsononèpercepibile.•  In iz iate le manovre di r ianimazione, concompressione del torace e venYlazione assisYta, èsubitotrasferitaneldiparYmentodiemergenzadiunaltroospedale,dovearrivaconvenYlazionemanuale.

Condizionicliniche

•  In questo momento ha una pressionearteriosadi110/70,unafrequenzacardiacadi110 e una temperatura di 38,9°C, pupilleminimamente reaWve alla luce, secchezzadella mucosa orale, rumori respiratoridiminuiY alla base del polmone dx e leestremitàfreddeecianoYche

•  L’ECGmostra un ritmo sinusale di 120 b/m,con segni di ipertrofia ventricolare sx eanomaliedellaripolarizzazione.

Conseguenze

•  I risultaY della emogasanalisi mostrano evidenYanomalie.

•  Lapazientevieneintubata,conl’usodietomidatee succinilcolina, mentre si procede allasomministrazionedinaloxone.

•  ConiltuboendotrachealeèaspirataunanotevolequanYtàdisanguerossovivoesiprocedeconlavenYlazionemeccanica.

•  Gli esami di laboratorio sono mostraY nellatabella1.

Rxtorace

•  Una lastra del torace evidenzia una diffusa opacitànelpolmonedx, conun consolidamentodenso, checirconda una cavità centrale, di circa 6 cm didiametro,nellobosuperioreeunaopacitàaereanellobo inferiore sx. si riscontra anche una effusionepleuricaadx,posteriormente

•  Laparteosseadeltoraceèindenne.

Manovre

•  Viene inserito un catetere venoso centralenella vena giugulare interna, con il quale sisomministrano fenilefrina, sodo bicarbonato,soluzione salina normale, cloruro di potassio,cedriaxone, vancomicina e azitromicina, acausa di una improvvisa caduta di pressione(70/44).

Diseguito

•  Si ripete Rx torace dopo 24 minuY dal primo studioradiologico, che mostra un ampio pneumotorace(precedentemente non v i sua l i zzab i le ) , conspostamento delle stru.ure mediasYniche a sx ecompletocollassodelpolmonedx.

•  Immodificatal’opacitàaereadelloboinferioresx.•  Tubo endotracheale e catetere centrale sono nellacorre.aposizione.

•  Si introduce un angiocatetere nell’emitorace lateraleinferiore dx, con immediato rilascio di aria so.opressione.

Pneumotorace

•  Un chirurgo inserisce un tubo toracico nel secondospazio intercostale e lo conne.e a un sistema didrenaggio.

•  In tal modo, una nuova lastra mostra una parzialeriespansione del lobo superiore dx, ancora lospostamento del mediasYno a sx, ma nessunaeffusionepleurica,mentrelaprecedenteopacitàasxèmoltopocodefinita.

AlcunenoYzie

•  La paziente è trasferita, a questo punto, alMassachuse.sGeneralHospital.

•  Divorziata,lavorainunufficioehadeibambini.Nonbeve,nonfumaenonriferisceaccertateallergieafarmaci.

•  Circa11anniprimadiquestoricovero,ladonnahasoffertodimalaWadiBasedowetra.ataconradio‐iodio.

•  Haavutoipercolesterolemiaeriniteallergica.•  Due anni prima ha eseguito una isterectomia totale, per

fibromatosi.•  Entrambiigenitorihannosoffertodiipertensione:lamadre

ebbeuninfartoa40anniesoffrivadiartritereumatoide.

Artritereumatoide

•  Anchelasignorahaunaartritereumatoidedacirca 10 anni, cara.erizzata, essenzialmente,dagonfiorearYcolareamaniepiedi.

•  È stata sempre sieronegaYva per il fa.orereumatoide e periodicamente posiYva perANA a basso Ytolo (1/40‐80), ma di Yporibosomialeonucleolare.

•  Tra.ata inizialmente con FANS e poi via viaconsulfasalazinaemethotrexate,masenzauncompletobeneficio.

Methotrexate

•  Due anni e mezzo prima dell’a.uale ricovero, nelperiododiassunzionedelmethotrexatehaavutounaggravamento nel gonfiore arYcolare, la sindromedeltunnelcarpaleerigiditàalmaWno.

•  Il conseguente aumento della dose di farmaco hacomportato perdita dei capelli e anomalie nelleanalisirelaYvealfegato.

A.ualeterapia

•  Dopo sei mesi è costre.a a sospendere ilmethotrexate,percominciareunaterapiabiologicaabase di adalimumab (anY‐TNF), con immediata ecompletascomparsadeisintomi.

•  A.ualmente è in terapia con: ezeYmibe esimvastaYna per il colesterolo, levoYroxina ea d a l imumab ( 4 0 mg /s eWmana , p e r v i aso.ocutanea).

Tremesiprimadelricovero

•  Tre mesi prima dell’a.uale ricovero, a uncontrollo reumatologico, la donna sta bene egli esami di laboratorio sononella norma, adeccezionedellaanY‐citrullina(145U/<20).

PrimavisitaalMassachuse.s

•  intubataeprivadicoscienza,concianosicentraleeperiferica,senzamovimenYspontanei.

•  Polsi radiali assenY, altalenanYquelli femoraleecaroYdeo.

•  Pressione 105/70, frequenza cardiaca 115 b/m,contemperatura38,1°C.

•  PupillemidriaYche di 4mm, con costrizione a 3mmallaluce.

•  Il collo è elasYco, le estremità fredde e la pellechiazzata.Perilresto,nulladirilevante.

Lemanovreeleanalisi

•  AldrenaggiotoracicofuoriesceunaquanYtàdiariadi300‐400mlogni500‐600mldirespiro.

•  Nelle urine: albumina+++, 5‐10 globuli rossi e 3‐5globulibianchipercampo,conunmoderatonumerodi ba.eri; l’analisi tossicologica rileva una posiYvitàperbenzodiazepine.

Terapieimmediate

•  All’arrivo al Massachuse.s si somministrano subito10mg di vecuronium (tubo endotracheale), per viavenosa, con soluzione salina normale, fenilefrina enorepinefrina,perrialzarelapressioneoltrei90‐100mmHg.

•  Si aggiungono: calcio carbonato, bicarbonato,vasopress ina , vancomic ina , cedr iaxone eclindamicina.

Nuovelastre

•  Rx torace: pneumotorace, con collasso dei lobi medio einferioredidx, tubotoracico incampopolmonaremediodx,tuboendotrachealeecateteregiugulareinposizionicorre.e.

•  Aquestopuntosi inserisceuncateterearterioso,mentreunconsulente chirurgo pone un secondo drenaggio nel toracelateraledx, chiudendo ilprimo tubo,anche se labollad’ariapersiste.

•  Un anestesista fa avanzare il tubo endotracheale nel broncoprincipalesx,conrisoluzionedelpneumotoracedaldrenaggiodidx.

•  Tu.avia,permaneuna insufficienteossigenazione,cosìche iltuboendotrachealevieneposizionatoaldisopradellacarena.

Terapiaintensiva

•  La broncoscopia del bronco dx rivela edema einfiammazione,manonlesioniendocavitarie.

•  Durante taleprocedurasi sviluppa ipotensioneemancanza di aWvità ele.rica cardiaca, tali darichiedere, con successo, la rianimazionecardiopolmonare.

•  Lasignoraèquinditrasferitainterapiaintensiva,quandosonopassate5oreemezzodalricovero,nonsenzaaverepresoadeguateprecauzionisullaeventualecontagiosità.

Rianimazione

•  In questo momento, l’acidosi metabolica persiste,nonostante la somministrazione di bicarbonato,mentre i livelli di amilasi e lipasi risultano nellanorma.

•  Insorgono altri episodi di arresto cardiaco, checonducono, nonostante gli sforzi rianimatori, allamortedellasignora,dopo8oredall’arrivointerapiaintensiva.

Levarielastre

•  A: tubo endotracheale in posizione appropriata; opacità spazio‐aerea, con denso consolidamento circostante, nel lobo superioredx, di 6.0 cm in diametro ed effusione pleurica; piccole opacitàspazio‐aereediffusenelloboinferioresx.

•  B:ilcateteredellagiugulareinternaarrivaallavenacavasuperiore;pneumotoracedx,concollassodelpolmonesxespostamentodellestru.uremediasYnicheasx.

•  C:drenaggiotoracicobenposizionato,conparzialeriespansionedelpolmone dx, ma persistente consolidamento, atele.asia epneumotorace;lieveedemaintersYzialenelpolmonesx.

•  D: secondo tubo i drenaggio e quasi completa risoluzione delpneumotorace; aumento diffuso delle opacità spazio‐aeree inentrambi i polmoni, con edema polmonare ed effusioni pleurichediffuse.

Artrite?

•  L’artrite reumatoide comporta complicazioni polmonari diquesto Ypo, sopra.u.o nei pazienY sieroposiYvo perfa.orereumatoideeconnoduliso.ocutanei.

•  La localizzazionepolmonarediquesYnodulipuòcondurreallaformazionedifistole,sopra.u.oquandoimalaYsonoesposYacarbone,siliciooasbesto(sindromediCaplan).

•  Altre condizioni riscontrate nell’artrite includono la fibrosiintersYziale, pleurite, bronchie.asie, bronchiolite,ipertensione polmonare e, raramente, vasculite, in mododel tu.o analogo alla granulomatosi di Wegener. Tu.oquestononèriscontrabilenellasignoradeceduta.

Altreipotesi

•  SipotrebbeipoYzzarelapresenzadiunlinfoma,ilcui rischio aumenta in corso di terapiaimmunosoppressiva, ma la rapida evoluzione loportaaessereescluso.

•  La febbree la rapidaprogressionedellamalaWafanno pensare, invece a un processo infeWvoba.erico,ilcuirischioaumentaincorsodiartritereumatoide, sopra.u.o in presenza di unaterapiaimmunosoppressiva.

•  Q u e s t o u l Y m o a s p e . o m e r i t a u napprofondimento.

AnY‐TNF

•  Nelcasodellasignora,leanalisidifunzionalitàepaYcaalterate hanno sconsigliato l’uso del methotrexate, afavoredianY‐TNF.

•  Esistono tre Ypi di terapia approvate negli USA:infliximab e adalimumab (anYcorpi monoclonali anY‐TNF)eetanercept(rece.oresolubilediTNF).

•  Una delle complicazioni della terapia, in ogni caso, èrappresentatadaunascarsaresistenzaalleinfezioni,inquantoilTNFèunodeipiùimportanYmediatoridellainfiammazione acuta, con un ruolo importante nellaimmunitàada.aYva.

Ba.eri

•  So.oquesto aspe.o, sonoben conosciute lei n f e z i o n i b a . e r i c h e p o l m o n a r i ,parYcolarmente quel le sostenute dastreptococcus pneumoniae, tanto da essereraccomandato il vaccino specifico, prima dicominciarelaterapiaconanY‐TNF.

•  Unaltro agentepatogeno implicatopotrebbeessere lo staphylococcus aureus, ma inassenza di lesioni cutanee, si deve escluderetaleipotesi.

Mycobacterium

•  Più interessante potrebbe essere una infezione damycobacterium tuberculosis, dato che il TNF è unacitochina che controlla il contenimento dei patogeniintracellulari,conlaformazionedigranulomi.

•  Tali infezioni tendono a insorgere relaYvamente presto, incorsodi terapiaanY‐TNF (di solitoa12 seWmane)e sonoconsiderate una riaWvazione, piu.osto che una formaprimaria.

•  Più della metà dei pazienY va incontro tubercolosiextrapolmonare, inclusa la forma disseminata, con rischiocalcolatodi4voltesuperioreaipazienYconartrite,chenonricevonoterapieanY‐TNFe20voltemaggiore,rispe.oallapopolazioneinbuonasalute.

Tubercolina

•  D’altra parte, i pazienY, prima di essere so.oposY altra.amento, eseguono la prova della tubercolina, ma inmolY casi, essendo costoro anergici, tale prova risultanegaYva

•  Non è, ovviamente il caso della signora deceduta, inquanto la terapia di 2 anni con adalimumab avrebberiaWvatolatubercolosiintempidecisamentepiùprecoci.

•  Altre infezionipotrebberoessere sostenutedaaspergillus,criptococcusehistoplasma,malamancanzadiesposizionein aree e ambienY endemici, nonché la fulmineaprogressionedelquadroclinico,nonfannorientrarequesteconsiderazioninelladiagnosidifferenziale.

Autopsia

•  IllobosuperioredxèdensamenteconsolidatoeconYeneunacavitàdi8,5cmdidiametro,coneffusionepleuricadi150ml(fig.2°).Lacavità non comunica con lo spazio pleurico o con il bronco. Ciòsuggerisce che l’ascesso non ha subito una ro.ura spontanea(altrimenYavrebbecoinvoltolapleura.

•  All’esame istologico (fig. 2B), il tessuto polmonare congesYonato,che circonda la cavità, mostra vasi tromboYci, mentre gli spazialveolari sono ripieni di fibrina e isYociY, con necrosi. Si notanocoloniediba.erineiseWinterlobularieneifascibroncovascolari.Tali ba.eri appaiono (fig. 2C) come cocchi gram+, sopra.u.o acatene, liberi negi spazi aerei e all’interno deimacrofagi. L’esamecolturaledeibronchipre‐mortemèstatoposiYvoperstreptococcuspyogenes.MulYplitrombisonopresenY(fig.2D)nelmicrocircolodipolmoni, cuore e reni, come espressione di coagulazioneintravascolaredisseminata.

Traleimmaginidell’interno

•  Lanostradiscussionepartedalladiagnosidiinfezioneda streptococcus pyogenes, la quale ha escluso, apr ior i , quals ias i poss ib i l i tà eYologica delmycobacterium.

•  In le.eratura, invero, la possibilità che le dueinfezioni possano coesistere e, anzi, sostenersi avicenda,èdimostratadalseguentecasoclinico.

Unsignoredi54anni

•  ricoverato in ospedale per febbre intermi.ente,malesseregenerale,tosseeperditadipeso,dopocheèstatotra.atopertreanni,daunaltroospedale,senzaunadiagnosidefiniYvaedunaeffeWvaterapia.

•  Al momento della ammissione si evidenzia unainfezione da streptococcus pyogenes nel sangueperifericoeunaeffusionepleurica.

•  In più, si dimostra la posiYvità per mycobacteriumavium nello sputo, nel succo gastrico e nel liquidopleurico,mediantePCR.

•  LabiopsiadiunlinfonododelcollomostralapresenzadibacilliacidoresistenY.

Anergia?

•  La terapia con sulbactam/ampici l l inadetermina la scomparsadello streptococco in2 seWmane, mentre uno studio sierologicodimostra una diminuzione di IFNγ per lapresenza di anYcorpi IgG, direW contro talecitochina.

•  Tali anY‐IFNγ, analogamente a quanto vistoperlaterapiaanY‐TFNdellasignoradeceduta,sonoall’originedelladupliceinfezione.

Dunque…unadomanda

•  È evidente che la terapia biologica con anY‐TNFinnescaunamaggioresusceWbilitàalleinfezioni.

•  Ma, la domanda deve essere: quanto incide lasoppressione dei sintomi artriYci, dovuta adadalimumab, nella catastrofe che si abba.e sullasignora, piu.osto che all’azione immunosoppressivadelfarmacostesso?

ModellodimalaWacronica

•  La risposta, a nostro avviso, deve esprimersi sullabase del modello di malaWa cronica, piu.osto chesullaevidenzaclinica.

•  L’artrite reumatoide, infaW, sopra.u.o nella formasieronegaYva e con presenza di ANA punteggiaY(come nel caso della signora) potrebbe essere ilrisultato di una diagnosi di comodo, senzaminimamente inferire sul significato eYologico/evoluYvodellamalaWa.

HLAeinfezioni

•  Più precisamente: le diverse forme di artrite(reaWva o reumatoide, essenzialmente)mostrano criteri di inclusione diagnosYcamoltoseleWvi.

•  TraquesY:lostudioHLAegliinneschiinfeWvi.

UnadomandafasYdiosa

•  È sufficiente la negaYvità della tubercolina su cute, per garanYrel’iniziodiunaterapiaconanY‐TNF?Larispostadevearrivaredopoaverefa.oalmenodueconsiderazioni:

•  lemalaWeautoimmuni,quali leartriY ingenere,comportanounarispostasoventeanergica,dunquenoningradodievidenziareunaipersensibilità ritardata (la quale, comunque, non si idenYfica conl’assenzaolapresenzadellatubercolosiina.o);

•  unodegli inneschi infeWvi dell’artrite reumatoideè rappresentatopropriodalmycobacterium,ilquale,dopoaveresuperatolafasedicontagio, rimane quiescente come ba.erio endocellulare,sopra.u.o all’interno delle cellule dendriYche/macrofagiche, chetendonoaformaregranulomi.

Anergiatubercolinica

•  Il rischio di una ripresa infeWva, pertanto, nonpuò essere escluso dalla negaYvità su cute, madeveesserepresoinseriaconsiderazionesutuWpazienYHLA/DR4posiYvi, ossia queimalaY, chemostrano, fosse anche solo da una sempliceradiografia del torace, per la presenza dicalcificazioni,unpotenzialeinnescotubercolare.

•  Si vede bene, da queste considerazioni, che ladiagnosi di artrite reumatoide deve esserefondata non solo sulla clinica, ma sopra.u.osullapredisposizioneimmunogeneYca.

MacrologieomeopaYche

•  Il criterio di similitudinemolecolare può spiegare lapossibile associazione tra streptococcus pyogenes emycobacterium.

•  Damolto tempo si conosce l’omologia di sequenza,chesitraduceinreaWvitàcrociata,tralaproteinaMstreptococcica e le proteine dello shock termicohsp65delbacillodiKoch.

ArtriteeCOBP

•  Considerando che ambedue gli anYgeni sonofortemente immunogeni e che ambedue possonoinnescare, con la stessa sequenza, l’artritesperimentale sulle scimmie, possiamo ipoYzzare unruolo determinisYco nella genesi, non solodell’autoimmunitàarYcolare,maanchedellepossibiliconseguenze sul sistema respiratorio, in unapercentualesignificaYvadicasidibronchitecronica

ImmunogenimimeYci

•  Gli stessi linfociY periferici γ/δ sono in grado diriconoscere, contemporaneamente, anYgeni distreptococcus pyogenes e di mycobateriumtuberculosis.

•  In più, nell’artrite reumatoide è stata dimostrata lapresenza di hsp65 da mycobacterium nellearYcolazioni, tale da ipoYzzare il ruolo innescantedell’agenteinfeWvonellamalaWa.

Anergiatubercolinica

•  So.o questo aspe.o, è stata dimostrata, ormaida tempo, la presenza di anYcorpi IgG anY‐hsp65 , che sembrano cara.erisYci dei pazienYconartritereumatoide

•  Infine, ma crediamo che questo sia uno deifa.ori più importanY, è stato dimostrato che laproduzione di anYcorpi direW contro ipolisaccaridi di streptococco A è in grado disopprimere l’ipersensibilità ritardata, che siesprimeneiconfronYdianYgenitubercolari.

Gionanelventredellabalena

•  Cioè a dire: nel ventre del luccio crudele sitrovanopesci interi, comedirebbe Louis LémerynelsuoTraitédesAliments.

•  Maèanchevero,che il lucciostessosi trovanelventredelfiume…nelleacque.

•  Questaèlatramadellanarrazione,cheaffioradabrandellidiimmagini.

•  Tu.equeste immaginihanno lo stesso centrodiinteresse, il quale è racchiuso, prote.o,nascosto…infine reso alla profondità del suomistero.