ARTRITEREUMATOIDE

Associazione MalatiReumatici del VenetoONLUS

A.Ma.R.V.

Roberta Ramonda, Andrea Doria, Ugo Fiocco, Leonardo PunziCattedra ed Unità Operativa Complessa di Reumatologia

Dipartimento di Medicina, DIMEDAzienda Ospedaliera - Università di Padova

Stampa: G.B. Graf Tel. 041 641273

Edizione ottobre 2013

Ringraziamenti alla Dr.ssa Paola Frallonardoe al Dr. Costantino Botsios

Che cos’è l’artrite? Il termine artrite deriva dal greco “arthron” che signi� ca articolazione e “ite” che vuol dire in� ammazione. Quindi, artrite letteralmente è l’in� ammazione delle articolazioni. Queste sono strutture complesse che collegano le ossa e ne permettono il movimento. Tutte le diverse componenti che ne fanno parte sono specializzate per questa funzione:

• la cartilagine ricopre e protegge i capi ossei articolari, sopporta ed ammortizza il carico esercitato sulle articolazioni soprattutto durante il movimento

• il liquido sinoviale lubri� ca e nutre i tessuti articolari• a membrana sinoviale fornisce sostanze utili per la

produzione del liquido sinoviale ed ha una funzione di sorveglianza nei confronti di elementi estranei che potrebbero compromettere il buon funzionamento dell’articolazione (Fig.1).

Figura 1. Immagine schematizzata di un’articolazione normale

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Quanti tipi di artrite ci sono?Le malattie articolari in� ammatorie, dette artriti, comprendono oltre 50 tipi diversi, che suddividiamo per semplicità in alcuni gruppi principali:

1) Artriti primarie per le quali non è stato identi� cato alcun agente responsabile speci� co. Fra queste le più conosciute sono l’artrite reumatoide e le spondiloartriti

2) Artriti da microcristalli, in cui i responsabili della reazione in� ammatoria sono alcuni cristalli che si formano in articolazione; la più nota è la gotta, in cui i cristalli si formano per un eccesso di acido urico circolante nel sangue (iper-uricemia) e la condrocalcinosi o pseudogotta, dovuta a cristalli di calcio

3) Artriti causate da alcuni germi a) artriti infettive (settiche) che invadono e si annidano nell’articolazione; b) artriti reattive in cui i germi, pur presenti in sedi diverse dall’articolazione, provocano una reattività articolare che può persistere e diventare cronica, anche dopo che il germe scompare

4) Artriti in corso di connettiviti o vasculiti, malattie dovute ad auto-anticorpi o ad in� ammazione dei vasi, come è possibile osservare ad es. nel lupus eritematoso sistemico o nella sclerodermia

5) Artriti secondarie a malattie non reumatiche, quali patologie della tiroide, del sangue ed alcuni tipi di neoplasia.

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E’ bene ricordare che quasi tutte queste forme di artrite possono insorgere in qualsiasi età, anche se nei casi giovanili e negli anziani assumono spesso caratteristiche diverse.

L’artrite è una malattia frequente?Le artriti si riscontrano in tutta la popolazione, con differenze poco rilevanti e senza preferenze di razza o di condizione sociale, con poche eccezioni. E’ stimato che le artriti croniche colpiscono circa il 2-2,5% della popolazione, con la fetta più rilevante costituita dall’artrite reumatoide (0,5-1%), dalla gotta (0,5-1%) e dalle spondiloartriti (0,5-1%).

Si conoscono le cause dell’artrite?I possibili meccanismi che causano l’artrite possono essere ricondotti a due fattori principali a) predisposizione genetica e b) stimoli talvolta sconosciuti, talvolta noti. Questi ultimi possono provenire dall’interno dell’organismo (ad es. auto-anticorpi) o dall’esterno (ad es.germi, cristalli). Dalla combinazione di questi fattori si scatena una cascata di eventi che hanno come protagonisti alcune cellule del sangue, i globuli bianchi o leucociti (da: leucos=bianco e citos=cellula). Questi, a seconda della forma del loro nucleo o della loro funzione, possono essere suddivisi in vari tipi, fra i quali i più importanti per le artriti sono i linfociti, i neutro� li ed i macrofagi. Queste cellule vengono attirate nel luogo dell’in� ammazione e sottoposte a varie stimolazioni, con conseguente proliferazione e produzione

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di sostanze caratteristiche dell’in� ammazione, le citochine, che servono a far “comunicare” fra di loro le cellule e per questo sono dette anche interleuchine. Le più note sono il tumor necrosis factor (TNF) e l’interleuchina-1 (IL-1). Queste, a loro volta, stimolano la produzione di altre sostanze capaci di danneggiare o addirittura distruggere sia l’osso che la cartilagine articolare, allo stesso tempo i meccanismi di protezione non riescono piú a bilanciare questa azione dannosa sulle componenenti articolari (Fig.2).

Figura 2. Attivitá delle citochine in corso di artrite

Il tessuto più coinvolto in questi processi in� ammatori è la membrana sinoviale che prolifera, � no a formare un ispessimento tessutale detto “panno”, provocando un aumento, talvolta considerevole, di liquido sinoviale (Fig. 3).

TNF αIL1

Recettore

solubile

per TNFαIL10

Antagonista

del recett per IL1

(IL1RA)

Pro-infiammatorie

Danno articolare

Anti-infiammatorie

Protezione dal danno TNF α

IL1

Recettore

solubile

per TNFαIL10

Antagonista

del recett per IL1

(IL1RA)

Pro-infiammatorie

Danno articolare

Anti-infiammatorie

Protezione dal danno

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Figura 3. Immagine schematizzata di un’articolazione affetta da Artrite

Reumatoide

Cosa succede in un’articolazione colpita da artrite?L’articolazione si presenta calda ed arrossata (per un aumento dei vasi sanguigni della membrana sinoviale dentro l’articolazione), gon� a (per aumento dello spessore della membrana sinoviale e/o del volume di liquido sinoviale), dolente (per liberazione di sostanze chimiche che causano dolore). L’in� ammazione si può propagare anche al di fuori dell’articolazione, provocando una reazione generalizzata dell’organismo. Questa si può evidenziare eseguendo un prelievo di sangue, da cui risultano incrementati alcuni indici, detti indici di in� ammazione (o � ogosi), quale la

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velocità di eritrosedimentazione (VES) e la proteina C reattiva (PCR). Questi indici aumentano qualche ora dopo l’inizio del processo in� ammatorio e ritornano normali quando l’in� ammazione si spegne. Ovviamente, se le artriti diventano croniche, la VES e la PCR permangono costantemente elevate. Alcune artriti, per motivi non completamente noti, non danno luogo ad un aumento di questi indici, rendendo piú complessa la diagnosi da parte del medico. Pertanto, in presenza di tumefazione articolare, con presenza di versamento, è fondamentale aspirare il liquido sinoviale ed analizzarlo per svelare rapidamente la presenza di in� ammazione e di alcuni agenti eventualmente responsabili, quali i microcristalli ed i germi.

L’Artrite ReumatoideL’artrite reumatoide (AR) è sicuramente una delle artriti più gravi e disabilitanti. Di solito colpisce più articolazioni contemporaneamente, per cui viene de� nita “poli-artrite”. Il dolore e le deformazioni che puó comportare hanno conseguenze rilevanti anche sulle più semplici attività quotidiane, come aprire un barattolo, provvedere all’igiene personale o camminare, ma anche sulle attività lavorativa, sociale, familiare. Le cause che la determinano, pur non essendo completamente note, sono in gran parte riconducibili ad un’alterata regolazione del sistema immunitario che, come in altre malattie auto-immunitarie, attacca il proprio organismo. Nel caso dell’AR, il tessuto bersaglio è la membrana sinoviale. Questa malattia colpisce soprattutto le donne, in una fascia d’età compresa tra 30-45 anni; ne possono essere affetti, comunque, anche uomini, bambini ed anziani.

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Quali sono i sintomi e i segni dell’AR? Come in altre artriti, il sintomo principale è il dolore associato a tumefazione articolare che in particolare delle mani e dei polsi bilateralmente (Figg 3-4). Il dolore in� ammatorio è persistente anche a riposo. Vi è inoltre senso di indolenzimento e di impaccio (rigidità) ad articolazioni e muscoli, soprattutto al mattino al risveglio e dopo il riposo, una ridotta capacità di movimento degli arti. In alcuni casi possono comparire segni di interessamento generale dell’organismo, quali febbre, malessere, facile affaticabilità, mancanza d’appetito, perdita di peso.Le articolazioni piccole delle dita di mani e piedi sono più precocemente colpite dall’AR possono essere convolte anche i polsi e le ginocchia, seguite successivamente dalle spalle, gomiti, anche, ecc. Queste localizzazioni sono di solito simmetriche. La colonna vertebrale viene in genere risparmiata, tuttavia se viene colpito il tratto cervicale il suo coinvolgimento è temibile dati i rapporti con la struttura delicata del midollo spinale.

Figura 4. Aspetto delle mani colpite da Artrite Reumatoide all’inizio della malattia con i caratteristici gon� ore e arrossamento delle piccole articolazioni

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Figura 5. Aspetti delle mani e dei polsi di paziente con Artrite Reumatoide in fase tardiva dove sono presenti deformazioni articolari

L’AR puó colpire altri organi? Talvolta la malattia può coinvolgere organi o sistemi extra-articolari (pertanto si de� nisce sistemica), come la cute, con noduli sottocutanei detti noduli reumatoidi; le ghiandole oculari, con secchezza per scarsa produzione di lacrime (xero-oftalmia); le ghiandole salivari, con secchezza della bocca (xero-stomia). Più raramente possono essere colpiti il polmone (con � brosi), il cuore (con pericarditi) ed i piccoli vasi (con vasculiti). è importante considerare l’impegno dell’osso. A livello delle articolazioni si possono riscontrare erosioni ed osteoporosi localizzata. Ma anche l’osso extra-articolare, puó essere colpito da osteoporosi generalizzata. Questa può essere determinata dallo scarso movimento oppure secondaria all’assunzione di farmaci, in particolare il cortisone.

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Perché le articolazioni si gon� ano e si deformano?Il tessuto bersaglio dell’AR è la membrana sinoviale che viene attaccata dai leucociti dell’organismo, con conseguente sinovite (in� ammazione della membrana sinoviale), che con il tempo si ispessisce formando un vero e proprio “panno” sinoviale (Fig.2). Questi eventi portano ad un’eccessiva produzione di citochine, proteine che a loro volta stimolano la produzione e l’attività di sostanze chiamate metalloproteasi, capaci di distruggere osso e cartilagine, con conseguente deformazione e talvolta immobilizzazione articolare nel caso che la malattia non venga diagnosticata e curata (Fig 4).

Come si arriva alla diagnosi di AR?- Visita medica

Il primo passo fondamentale, nel caso di gon� ore e dolore articolare, è un’attenta visita medica, con accurata anamnesi del paziente. Ci sono, inoltre, alcune indagini fondamentali per chiarire la diagnosi di AR.

- Indagini di laboratorio: a livello del sangue si cerca di indagare sulla presenza d’in� ammazione, mediante la VES e la PCR. Inoltre, altro esame utile di conferma del sospetto diagnostico è il fattore reumatoide, presente nel 60-70% circa dei soggetti con AR. Tuttavia, va notato che il fattore reumatoide non è speci� co solo per questa malattia, nonostante l’ingannevole denominazione. Infatti si può ritrovare positivo in soggetti con altre malattie auto-immuni ed infezioni, quali l’epatite virale. Più speci� ci sono gli anticorpi-anticitrullina (anti-CCP), che risultano più speci� ci per l’AR, in quanto positivi raramente in malattie. Va comunque osservato che almeno il 30% dei soggetti con

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AR risulta agli esami del sangue negativo sia per il fattore reumatoide che per gli anti-CCP, per cui la responsabilità diagnostica maggiore spetta alla capacità di osservazione clinica dello specialista reumatologo. Quando è presente tumefazione articolare, può essere utile aspirare il liquido sinoviale, sia a scopo terapeutico (riduce la pressione intrarticolare, elimina elementi, sostanze dannose) che soprattutto per analizzarlo, cercando di escludere altre possibili patologie.- Indagini strumentali

L’AR è caratterizzata, durante la sua evoluzione, dalla formazione di erosioni ossee, il cui numero e dimensione sono proporzionali alla gravità della malattia. Per cui, la loro individuazione è particolarmente preziosa, sia ai � ni diagnostici che per valutare l’evoluzione della malattia. Le radiogra� e classiche sono adeguate a tal scopo ma rilevano i danni erosivi nelle fasi piú avanzate della malattia (Fig 5)

Figura 5. Esempio di radiogra� a nel caso di:A. articolazione normale B. articolazione in corso di AR nelle fasi piú precoci della malattiaC. articolazione in corso di AR nelle fasi piú tardive della malattia con danno grave della struttura dell’osso (erosione)

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Nelle fasi piú precoci per individuare i segni dell’impegno in� ammatorio articolare utile è l’ecogra� a, che indaga i tessuti articolari e peri-articolari rileva la presenza anche di minime quantitá di versamento articolare e con l’ausilio del power Doppler l’in� ammazione locale (Fig 6).Il ricorso alla ben più costosa risonanza magnetica nucleare (RMN) non dovrebbe essere eseguito come un esame di routine, ma è indicato nelle forme precoci per una diagnosi tempestiva.

Figura 6. Immagine ecogra� ca con tecnica power Doppler di una piccola articolazione di paziente con AR, dove è possibile evidenziare “il fuoco” dell’in� ammazione articolare

L’AR si puó curare? Non si puó prescindere dal concetto che la cura dell’AR deve comprendere innanzitutto l’informazione e l’educazione del paziente, la consapevolezza della sua malattia, la possibilitá di curarla ed una terapia occupazionale atta a prevenire i danni da immobilizzazione.

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La terapia delle artriti di qualsiasi tipo ha come obiettivi essenziali la riduzione immediata del dolore e dell’impotenza funzionale e, a più lungo termine, l’arresto od il rallentamento della progressione della malattia. A breve termine, il modo più ef� cace per ottenere la riduzione dei sintomi è contrastare l’in� ammazione. A tal scopo, i farmaci di primo e più pronto impiego sono gli anti-in� ammatori non steroidei (FANS) che possono essere di tipo tradizionale, come l’acido acetilsalicilico, l’indometacina, l’ibuprofene, il naprossene, il diclofenac, la nimesulide ecc, o i cosiddetti COX-2 (Coxib) quali il celecoxib o l’etoricoxib. I FANS sono tra i farmaci più usati al mondo, essendo impiegati per il controllo del dolore in generale e di varia natura. Nel caso delle artriti, oltre al dolore, contribuiscono a far ridurre altri segni dell’in� ammazione, inclusi la febbre e la rigidità mattutina. Tuttavia, questi farmaci possono talvolta causare effetti indesiderati, anche gravi, seppur di rado. I più frequenti sono quelli gastrointestinali, seguiti da quelli cardiovascolari (soprattutto ipertensione arteriosa), renali e cutanei, in particolare di tipo allergico, pertanto vanno sempre assunti su consiglio del Medico e per periodi limitati. L’effetto anti-in� ammatorio più potente che conosciamo è quello prodotto dai cortisonici (detti anche glucocorticoidi o steroidi), farmaci che sono stati impiegati per la prima volta nel 1948 in pazienti con artrite reumatoide. I cortisonici, pur essendo anti-in� ammatori, non svolgono un’azione analgesica, in quanto non agiscono direttamente sul dolore, ma aiutano a ridurlo spegnendo le cause che lo generano. I cortisonici sono estremamente ef� caci ed utili

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a breve temine, mentre il loro impiego a lungo termine va invece ponderato attentamente in quanto, se assunti ad alte dosi e per anni, possono provocare molti effetti indesiderati, anche gravi, quali ipertensione, diabete ed osteoporosi. I cortisonici possono essere utilizzati anche per iniezione intra-articolare, nei casi di una o poche articolazioni coinvolte dall’artrite o in pazienti resistenti o intolleranti ad altre terapie. A testimonianza dell’utilità di tale tipo di trattamento, si ricorda che le in� ltrazioni intra-articolari con cortisone rappresentano una delle terapie più usate nelle artriti ad insorgenza pediatrica, in particolare se interessano una o poche articolazioni . Le linee-guida reumatologiche raccomandano, però, di introdurre sempre più precocemente, ovvero appena vi sia una ragionevole certezza sulla diagnosi, i farmaci capaci di modi� care l’evoluzione della malattia stessa, ossia i cosiddetti Farmaci di fondo detti anche Disease modifying antirheumatic drugs o DMARDs.Il farmaco di prima scelta è il methotrexate, ben tollerato anche se non esente da effetti collaterali, pratico nella somministrazione (un giorno alla settimana). Altri farmaci DMARDs sono l’idrossiclorochina o la sulfasalazina, la le� unomide, la ciclosporina.E’ indicata l’associazione di farmaci DMARDs per potenziare l’effetto in pazienti non responsivi. Questi farmaci devono essere somministrati sotto stretto controllo medico, con valutazione periodica degli esami del sangue per accertarne la tollerabilità, soprattutto a livello epatico. Nonostante questi presidi terapeutici, una percentuale non

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trascurabile di pazienti non risponde alla terapia, soprattutto per ciò che concerne la progressione della malattia. In questi casi, sono disponibili i farmaci cosiddetti “biologici”.

Cosa sono i farmaci “biologici”?

Il termine “biologico”, in questo caso non signi� ca “naturale” nel senso che questi farmaci non derivano da piante o sostanze presenti in natura. Si tratta, invece, di farmaci costruiti in laboratorio con tecniche molto so� sticate di biologia molecolare. Per cui, partendo da una proteina particolare si agisce per “riprogrammarla” in modo da renderla attiva contro un bersaglio riconosciuto dannoso. La loro produzione ha un costo rilevante e vengono erogati solo da parte di Centri autorizzati. I farmaci “biologici” sono farmaci anti-citochine, sostanze che, come abbiamo già visto, sono ritenute le maggiori responsabili dell’in� ammazione in corso di artrite e determinarne la sua evoluzione. Nel caso dell’AR, come per altre malattie autoimmuni i farmaci biologici agiscono contro le citochine in� ammatorie, nel tentativo di “spegnere” il “fuoco” articolare responsabile del danno. I farmaci biologici autorizzati per l’AR sono adalimumab, etanercept, in� iximab, anti-interleuchina1, rituximab, tocilizumab, abatacept, certolizumab etc., sono farmaci di solito ben tollerati e particolarmente ef� caci, l’indicazione all’impiego è dopo la mancata risposta dei farmaci tradizionali DMARDs. E’ comunque necessario un’attenta sorveglianza degli effetti indesiderati, che possono essere anche particolarmente gravi, sia a breve

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termine (infezioni) che a lungo termine (riportati rari casi di neoplasia). In ogni modo, vanno esclusi dal trattamento pazienti con neoplasie recenti ed infezioni gravi in atto o infezioni croniche in particolare la tubercolosi o l’epatite B, In ogni caso anche questi pazienti possono afferire all’utilizzo di questi farmaci dopo un’appropriata terapia pro� lattica prima e durante la somministrazione dei farmaci biologici.

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Da non dimenticare che:

- In caso di dolore, gon� ore, rigidità delle articolazioni è consigliabile rivolgersi a un Reumatologo

- L’artrite è una malattia cronica che può avere un’evoluzione invalidante sulla funzione articolare e sulla mobilità del paziente, se non diagnosticata precocemente e trattata adeguatamente

- Attualmente ci sono numerose terapie speci� che per la cura dell’artrite, ma devono essere prescritte e assunte sotto stretto controllo Medico

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Progettazione e Coordinamento: A.Ma.R.V. - OnlusProduzione e divulgazione: A.Ma.R.V. - Onlus su autorizzazione dell’autore

Associazione MalatiReumatici del VenetoONLUS

A.Ma.R.V.

Si ringraziano i collaboratori che con competenza ed entusiasmo consentono al nostro Centro di occuparsi adeguatamente di questa malattia.