Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Introduzione ai principi...

Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche


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Introduzione ai principi basilariIntroduzione ai principi basilari

“ “ La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore La cosa che più ti aiuta a guarire è il buon umore ““

PindaroPindaro

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Cellula Staminale EmatopoieticaCellula Staminale Ematopoietica

Cellula del sistema ematopoietico capace di:Cellula del sistema ematopoietico capace di:

Proliferare per dare origine ad altre CSE per dare origine ad altre CSE totipotenti (automantenimento)totipotenti (automantenimento)

Differenziare per dare origine a cellule mature per dare origine a cellule mature specializzate:specializzate:

- eritrociti (Hb)- eritrociti (Hb)

- leucociti- leucociti

- piastrinepiastrine



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ObbiettivoObbiettivo

- Ricostituzione di una normale funzione ematopoietica alterata da:

- Patologia a carico della cellula staminale

emopoietica

- Occupazione del tessuto osseo da parte di malattia neoplastica

- Controllo della patologia: - Controllo della crescita neoplastica

- Immunoterapia

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ModalitàModalità

Somministrazione di una chemio-radioterapia mieloablativa avente lo scopo di:

-Creare lo spazio midollare per l’attecchimento del trapianto (++++Allo; + Auto)

- determinare l’immunosppressione necessaria per impedire il rigetto del trapianto (++++ Allo)

- Eradicare il clone neoplastico (++ Allo; ++++ Auto)

Infusione per via endovenosa delle CSE

Assistenza e terapia di supporto nel periodo successivo al trapianto

Somministrazione di una chemio-radioterapia mieloablativa

Somministrazione di una chemio-radioterapia mieloablativa

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ModalitàModalità

Somministrazione di una Somministrazione di una combinazione di farmaci combinazione di farmaci antiblastici antiblastici ++ radioterapia radioterapia alla massima dose alla massima dose tollerabile in funzione di tollerabile in funzione di una tossicità extramidollareuna tossicità extramidollare



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CaratteristicheCaratteristiche

Effetto citocida indipendente dalla fase del ciclo cellulare

Efficaci in maniera dimostrata nei confronti della patologia trattata

Caratterizzati dalla esistenza di un rapporto diretto tra dose somministrata e effetto



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ModalitàModalità

Somministrati in associazione e a dosi tali da superare possibili meccanismi di resistenza cellulare

Con caratteristiche di bersaglio diversi tra loro

Caratterizzati da una scarsa tossicità extramidollare

Ciclo CellulareCiclo Cellulare

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FarmacoterapiaFarmacoterapia

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AIEOP •Farmaci Ciclo-non specifici (Classe I)

•Farmaci Ciclo specificiFase Specifici (Classe II)

Fase non-specifici (Classe III)


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AIEOP Fase Specifici (Classe II)

Antimetaboliti (Ara-C, MTX)

Bleomicina

Epipodofillotossine (VP16, VM26)

Alcaloidi della Vinca rosea (Vcr, Vbl)


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AIEOP Fase non-Specifici (Classe III)

Alchilanti, (Ciclo, Bus, L-PAM), Cisplatino

Antibiotici (Act-d, Adr)

Nitrosuree


Trapianto diCellule Staminali EmatopoieticheA

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ModalitàModalità TBI

- Acceleratore Lineare (LINAC) 800 cGy in unica somministrazione

Per pazienti di peso >40 Kg e/o altezza >140 cm

- Telecobaltoterapia (Co60) 1000 cGy in 3 dosi frazionate o 1200 cGy in 6 dosi iperfarzionate

In tutti gli altri casi Ugualmente efficace sia dal punto di vista della immunosoppressione sia dal punto di vista della azione citocida.



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ModalitàModalità TBIVantaggi-spiccata azione immunosoppressiva-“killing” cellulare anche nei così detti “santuari” (testicoli e SNC)-Crea spazio nelle cavità ossee contenenti il MO favorendo il ripopolamento da parte delle cellule delle cellule trapiantate-Non “cross-resistenza” con altri farmaci-E’ efficace a livello cellulare indipendentemente dal flusso ematico



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ModalitàModalità

TBITBI SvantaggiSvantaggi-Aumenta il rischio di VODAumenta il rischio di VOD-Aumenta il rischio di catarattaAumenta il rischio di cataratta-Aumenta il rischio di Polmonite InterstizialeAumenta il rischio di Polmonite Interstiziale-Aumenta il rischio di infertilitàAumenta il rischio di infertilità



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ModalitàModalità Altri farmaci immunosoppressori:-Busulfano

alchilante radiomimetico usato in maniera alternativa alla TBI quando la somministrazione di quest’ultima non è raccomandata (precedente irradiazione, eccesso di tossicità, mancata disponibilità di TBI)-Ciclofosfamide-Thiotepa-Fludarabina-Siero antilinfocitario



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Tipo di DonatoreTipo di Donatore

Autologo Allogenico

Trapianto Autologo diCellule Staminali Ematopoietiche


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Fonti di Cellule Staminali EmatopoieticheFonti di Cellule Staminali Ematopoietiche

Midollo Osseo Sangue Periferico Sangue Placentare Fegato Fetale (sperimentale)



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IndicazioniIndicazioni LMA in I o II RC LLA in II RC dopo recidiva isolata extramidollare Linfomi maligni recidivati o resistenti Neuroblastoma IV stadioSarcoma di Ewing ad alto rischioAltri tumori solidi in fase avanzata:

tumori cerebralirabdomiosarcomatumore di Wilmstumore a cellule germinali

Malattie autoimmuni gravemente invalidanti - Sclerodermia, AR, Sclerosi Multipla


di origine Midollare



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- - In toto

- Purgato (LAnL, LAL)

- Farmaci

Mafosfamide

4 HC

Vcr + Prednisone

- Selezionato (Tumori solidi)

- Selezione immunomagnetica

positiva (CD34+)

negativa (GD2 in NBL)





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- Raccolta - Agoaspirazioni multiple in anestesia generale a partire dalla cresta iliaca anteriore (1/3) e posteriore (2/3).

- Raccogliere non meno di 200-300 milioni di cellule nucleate/kg di peso corporeo

- Filtrazione in sala operatoria per rimuovere microaggregati e spicule ossee.

- Trasferimento in laboratorio per la manipolazione.





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- - Manipolazione in Laboratorio- Deeritrocizzazione- Deplasmazione- Purging- T-deplezione- Selezione positiva e/o negativa- Valutazione del contenuto in CD34+- Prove di vitalità- Prove di clonogenicità

- Criopreservazione





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- Criopreservazione

- Deeritrocizzazione e concentrazione fino a 200 milioni /ml.

- Risospensione in una soluzione di plasma omologo contenete il 10% di Dimetilsulfossido (DMSO crioprotettore).

- Congelamento automatico a caduta controllata fino a –120°C.

- Stoccaggio delle cellule a temperature di –190°C

- - La permanenza in queste condizioni può durare fino ad almeno 10 anni





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Reinfusione- Le cellule vengono scongelate in bagnomaria a 37-38°C.

- Una volta scongelate devono essere reinfuse entro 30 minuti per evitare eccesso di mortalità cellulare.

- Prima dell’infusione il paziente deve essere premedicato con cortisone perché il DMSO può indurre manifestazioni “allergiche”.

- L’infusione avviene mediante filtro per evitare il passaggio di “clumps” formatisi per attivazione delle DNAasi derivante dalle cellule rotte.

- Durante l’infusione è necessario monitorare attività cardiaca e respiratoria per scongiurare i rischi connessi con l’infusione di DMSO soprattutto a dosi superiori ai 2 mg/kg.


di origine dal Sangue Periferico


di origine dal Sangue PerifericoAIEOP

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Aferesi di CSE da Sangue PerifericoAferesi di CSE da Sangue Periferico





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Vantaggi eliminazione del rischio anestesiologico riduzione del rischio di contaminazione neoplastica attecchimento rapido

Svantaggi ipotetico rischio promuovente connesso ala somministrazione del G-CSF rischi trombotici legati alla procedura alla somministrazione del G-CSF





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Modalità di Raccolta IMediante procedura aferetica utilizzando separatori cellulari dopo:

- Chemioterapia antiblastica:

I farmaci più “mobilizzanti sono la Ciclofosfamide e l’Etoposide. Escludere gli antraciclinicici (Adriamicina)

- Chemioterapia + Fattori di Crescita Emopoietici:

Il G-CSf si è dimostrato il più efficace alla dose di 5-10 mcg/kg/di peso corporeo

- Fattori di Crescita Emopoietici (allogenico e autologo)

G-CSF alla dose di 10-16 mcg/kg/di peso corporeo





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Modalità di Raccolta IILe raccolte iniziano quando nel sangue periferico sono presenti almeno 20 cellule CD34+/mcl e ciò avviene mediamente dopo:

- 10-14 giorni dall’inizio della chemioterapia

- 5-7 giorni dall’inizio della somministrazione del G-CSF





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Modalità di Raccolta III-Al momento della raccolta il donatore deve avere almeno 30 di Hct (10 gr di Hb/dL) e 30.000 Plt.

-Se il donatore pesa meno di 25 kg la procedura deve essere innescata da una unità di GRC isogruppo irradiati e filtrati.

- Le raccolte procedono fino a quando non siano state raccolte una quantità di cellule CD34+ sufficienti ad effettuare il programma trapiantologico e cioè almeno:

- 2,5 milioni/kg di peso corporeo per ogni procedura nell’autologo

TRAPIANTO AUTOLOGO DI CSE NEI

TUMORI SOLIDI DELL’ETA’

PEDIATRICA:

REGISTRO AIEOP-TMO



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0250500750

1000125015001750200022502500275030003250350037504000

ANNO

NU

ME

RO

TR

AP

IAN

TI

Totale

ALLO cum.

AUTO cum.

Totale cum.

Totale 90 117 103 135 137 150 142 190 191 236 234 266 296 315 417 463 437

ALLO cum. 45 84 131 198 264 337 413 524 643 783 913 1067 1221 1372 1544 1771 1989

AUTO cum. 45 123 179 247 318 395 461 540 612 708 812 924 1066 1290 1535 1771 1990

Totale cum. 90 207 310 445 582 732 874 1064 1255 1491 1725 1991 2287 2662 3079 3542 3979

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per anno


CO AIEOP Aprile 2002

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Caratteristiche dei pazienti

Analisi Dicembre ’01Centri AIEOP 18

Pts registrati 905

Pts valutabili 880

Trapianti registrati 1183II TMO 249III TMO 46IV TMO 8



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Regimi Ablativi ed Outcome NB

Pts 391TRM 2.8% (0.8)OS a 5 aa 36.3% (2.9)

Regimi Ablativi:VCR+L-Pam+TBI 85Bus+L-Pam 49 EDX+L-Pam 42IFO+Carbo+VP16 41 83%VP16+Thio+EDX 28Bus+Thio+L-Pam 27Mitox+L-Pam 27Bus+VP16+Thio 25Altro 67 in 22 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome T.SNC

Pts 179TRM 6.0% (1.3)OS a 5 aa 30.6% (5.9)

Regimi Ablativi:Thiotepa 55VP16+Carbo 40 75%Thiotepa+VP16 34VP16+Thiotepa+EDX 11Thiotepa+L-Pam 2Altro 39 in 20 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome S. Ewing

Pts 118TRM 0.9% (0.8)OS a 5 aa 50.3% (5.4)

Regimi Ablativi:Carbo+L-Pam 36Bus+L-Pam 30 75%Mitox+L-Pam 12Thiotepa+L-Pam 11Altro 29 in 15 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome RMS

Pts 64TRM 3.2% (2.2)OS a 5 aa 28.6% (6.6)

Regimi Ablativi:Thio+L-Pam 26EDX+L-Pam 12 60%

Altro 26 in 16 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome Wilms

Pts 43TRM 4.9% (3.4)OS a 5 aa 46.1% (8.4)

Regimi Ablativi:VP16+Thio+EDX 12 28%

Altro 21 in 14 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome Osteosarcoma

Pts 43TRM 2.4% (2.3)OS a 5 aa 26.3% (8.6)

Regimi Ablativi:VP16+Carbo 37 86%

Altro 6 in 6 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome Tessuti Molli

Pts 33TRM 6.3% (4.3)OS a 5 aa 34.4% (10.5)

Regimi Ablativi:VP16+Thio+EDX 9 Thio+L-Pam 5 54%EDX+L-Pam 4

Altro 15 in 12 RA



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Regimi Ablativi ed Outcome TcG

Pts 9TRM 0% OS a 5 aa 44.4% (16.6)

Regimi Ablativi:VP16+Carbo+EDX 3 VP16+Thio+EDX 3 66%

Altro 3 in 3 RA



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0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

ANNO

PR

OB

AB

ILIT

A'

ALLO Fam.Id.

ALLO altro

AUTO

ALLO Fam.Id. 0,18 0,22 0,12 0,11 0,04 0,21 0,08 0,14 0,10 0,06 0,10 0,17 0,10 0,08 0,04 0,05 0,04

ALLO altro 0,50 0,36 0,47 0,50 0,64 0,38 0,27 0,25 0,33 0,37 0,37 0,30 0,24 0,13 0,17

AUTO 0,02 0,12 0,11 0,04 0,06 0,05 0,08 0,08 0,04 0,02 0,03 0,04 0,04 0,05 0,02 0,02 0,01

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001

Registro AIEOP TMOMortalità a 100 giorni per tipo di trapianto


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Outcome AIEOP vs EBMT

5 yrs OSAIEOP EBMT

NB 36.6 37.0T. SNC 30.6 20.7Sarcoma di Ewing 50.3 38.3Rabdomiosarcoma 28.6 35.1Tumore di Wilms 46.1 45.2Osteosarcoma 26.3 <20Tessuti molli non RD 34.4 20.0T. Cellule Germinali 44.4 50.0



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Istologia Registro BO V/M

NB 391 39 19/20T. SNC 179 11 6/5Sarcoma di Ewing 118 26 11/15Rabdomiosarcoma 64 16 6/10Tumore di Wilms 43 2 0/2Osteosarcoma 43 2 0/2Tessuti molli non RD 33 0T. Cellule Germinali 9 0

TOTALE 880 96 42/54 (11%) (44%)



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Trapianto Allogenico diCellule Staminali Ematopoietiche


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Donatore di Cellule Staminali EmatopoieticheDonatore di Cellule Staminali Ematopoietiche

- Singenico- Singenico

- Allogenico- Allogenico

- familiare

- HLA identico

- HLA mismatched per 1 o 2 Ag

- HLA Aploidentico

- non familiare



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Selezione del DonatoreSelezione del Donatore Tipizzazione tissutale

Sistema degli Antigeni Leucocitari Umani (HLA)

- Ag di I classe A, B, C

- Ag di II classe DR, DQ e DP

Ricerca Famiglia (3 settimane) Registri Internazionali Donatori Volontari (da 2 a 6 mesi) Banche di sangue placentare (da 4 a 6 settimane)



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Selezione del DonatoreSelezione del Donatore

Valutazione Idoneità biologica (HLA)

- Valutazione di HLA A, B (sierologia), DRB1 e DQB1

in molecolare se donatore familiare.

- Valutazione di HLA A, B ,DRB1 e DQB1

in molecolare se donatore non familiare.

psico-fisica



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Donatore Allogenico di CSE: Compatibilità HLADonatore Allogenico di CSE: Compatibilità HLA

Gemello monozigote (Singenico) Genotipicamente identico correlato Fenotipicamente identico correlato Identico non correlato Non identico correlato

- mm per 1 o 2 Ag HLA- mm per 3 Ag HLA o

aploidentico Non identico non correlato



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Midollo Osseo AllogenicoMidollo Osseo Allogenico

- Raccolta- Raccolta- Agoaspirazioni multiple a partire dalla cresta iliaca anteriore (1/3) e posteriore (2/3) in anestesia generale.

- Raccogliere non meno di 200-500 milioni di cellule nucleate/kg di peso corporeo del ricevente.

- Non oltrepassare il limite del 25% della volemia del donatore

- Filtrazione in sala operatoria per rimuovere microaggregati e spicule ossee.



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Midollo Osseo Allogenico- Manipolazione in Laboratorio

Incompatibilità di gruppo AB0 maggiore:- Donatore A o B o AB vs Ricevente 0

- *Deeritrocizzazione - Donatore A vs Ricevente B- Donatore A vs Ricevente AB- Donatore B vs Ricevente A- Donatore B vs Ricevente AB

- *Deeritrocizzazione e Deplasmazione

*In tutti i casi la quantità di Hb reinfusa non deve superare 1 grammo/kg/peso corporeo.



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Midollo Osseo Allogenico

- Manipolazione in Laboratorio

Incompatibilità di gruppo AB0 minore:- Donatore 0 vs Ricevente A o B o AB

- Deplasmazione

- T-deplezione (aploidentico)

- Selezione positiva delle CD34+ (aploidentico)

- Valutazione del contenuto in CD34+

- Prove di vitalità

- Prove di clonogenicità



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Indicazioni al Trapianto AllogenicoIndicazioni al Trapianto Allogenico

LLA in I*, II o successiva RC LMA in I o II RC Leucemia mieloide cronica Sindromi mielodisplastiche Anemia aplastica severa Emoglobinopatie ereditarie Immunodeficienze primitive (combinate, gravi, sindromiche) Disordini Lisosomiali (Mucopol. Sfingolip.) e non (Adrleuc)

*Pazienti ad alto rischio di recidiva



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Sangue PlacentareSangue Placentare



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Trapianto di CSE da Sangue PlacentareTrapianto di CSE da Sangue Placentare

Vantaggi: Più rapida disponibilità del donatore Barriera immunologica immatura Minor incidenza di GVHD acuta e cronica

Svantaggi: Ritardo nell’attecchimento Ritardato recupero immunologico Ridotta disponibilità assoluta di progenitori CSE che ne condiziona l’impiego nell’adulto



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ModalitàModalità Somministrazione di una chemioradioterapia mieloablativa o “regime di condizionamento” avente lo scopo di:

- Creare lo spazio midollare per l’attecchimento del trapianto (++++Allo; + Auto)

- determinare l’immunosppressione necessaria per impedire il rigetto del trapianto (++++ Allo)

- Eradicare il clone neoplastico (++ Allo; ++++ Auto) Infusione per via endovenosa delle CSE Assistenza e terapia di supporto nel periodo successivo al trapianto



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Terapia di supportoTerapia di supporto Supporto trasfusionaleSupporto trasfusionale Supporto nutrizionaleSupporto nutrizionale Profilassi delle infezioniProfilassi delle infezioni

- - ViraliVirali

- Batteriche - Batteriche

- Fungine- Fungine

- Protozoarie- Protozoarie

AntibioticoterapiaAntibioticoterapia Fattori di crescita ematopoieticiFattori di crescita ematopoietici

- G-CSF- G-CSF

- GM-CSF- GM-CSF

- EPO- EPO

0250500750

1000125015001750200022502500275030003250350037504000

ANNO

NU

ME

RO

TR

AP

IAN

TI

Totale

ALLO cum.

AUTO cum.

Totale cum.

Totale 90 117 103 135 137 150 142 190 191 236 234 266 296 315 417 463 437

ALLO cum. 45 84 131 198 264 337 413 524 643 783 913 1067 1221 1372 1544 1771 1989

AUTO cum. 45 123 179 247 318 395 461 540 612 708 812 924 1066 1290 1535 1771 1990

Totale cum. 90 207 310 445 582 732 874 1064 1255 1491 1725 1991 2287 2662 3079 3542 3979

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001




AIEOP-TMO

AIEOP-TMO

0

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650

700

CENTRO

NU

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TR

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TI

AUTO

ALLO

AUTO 213 445 52 163 36 175 76 153 82 40 40 24 5 139 9 14 16 8 37 151 100 12 0

ALLO 132 219 228 440 166 126 125 103 0 67 22 0 134 57 15 18 10 0 0 0 0 98 29

01-TO

02-GE

04-MZ

05-PV

07-BS

08-PD

09-TS

12-BO

13-FI

15-PI

16-PG

17-AN

19-PE

20-RM EM

22-RM BG1

25-NA

32-CT

36-VR

37-SGR

44-MI

46-RM BG2

98-CA CP

99-CA CM

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per centro

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per centro


AIEOP-TMO

AIEOP-TMO

0

50

100

150

200

250

ANNO

NU

ME

RO

TR

AP

IAN

TI

Vol.P.Id.

Fam.P.Id.

Vol.Id.

Fam.Id.

Vol.P.Id. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 12 18 12 16 28 19

Fam.P.Id. 0 2 4 14 13 7 10 23 18 13 15 25 20 19 23 30 35

Vol.Id. 0 0 0 0 2 3 1 9 15 30 28 25 56 45 50 65 67

Fam.Id. 45 37 43 53 51 63 65 79 86 94 84 92 60 75 83 104 97

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001

Registro AIEOP TMOTMO Allogenico

Numero di trapianti per tipo di donatore


Numero di trapianti per tipo di donatore


AIEOP-TMO

AIEOP-TMO

0

50

100

150

200

250

ANNO

NU

ME

RO

TR

AP

IAN

TI

MO+SCO

MO+SP

SCO

SP

MO

MO+SCO 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 1 0 1 1

MO+SP 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 2 0 4

SCO 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 6 13 19 12 16 21 12

SP 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5 13 12 16 13 28 30

MO 45 39 47 67 66 73 76 110 119 140 119 128 118 119 141 177 171

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001


Numero di trapianti per fonte di cellule staminali




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50

100

150

200

250

ANNO

NU

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RO

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IAN

TI

MO+SP

SP

MO

MO+SP 0 0 0 0 0 1 0 0 3 8 10 14 6 8 4 4 6

SP 0 0 1 1 1 4 5 11 16 35 36 55 100 173 201 197 186

MO 45 78 55 67 70 72 61 68 53 53 58 43 36 43 40 35 27

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001

Registro AIEOP TMOTMO Autologo


Registro AIEOP TMOTMO Autologo



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0

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200

300

400

500

600

700

800

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1000

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PATOLOGIA

NU

ME

RO

TR

AP

IAN

TI

AUTO

ALLO

AUTO 249 317 5 2 129 1266 22

ALLO 694 322 78 130 69 23 673

LAL LAM LMC MDS Linfomi T.Solidi Non T.

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per patologia

Registro AIEOP TMONumero di trapianti per patologia


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0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

ANNO

PR

OB

AB

ILIT

A'

ALLO Fam.Id.

ALLO altro

AUTO

ALLO Fam.Id. 0,18 0,22 0,12 0,11 0,04 0,21 0,08 0,14 0,10 0,06 0,10 0,17 0,10 0,08 0,04 0,05 0,04

ALLO altro 0,50 0,36 0,47 0,50 0,64 0,38 0,27 0,25 0,33 0,37 0,37 0,30 0,24 0,13 0,17

AUTO 0,02 0,12 0,11 0,04 0,06 0,05 0,08 0,08 0,04 0,02 0,03 0,04 0,04 0,05 0,02 0,02 0,01

< 86 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 2000 2001



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Complicanze legate al Trapianto di

Cellule Staminali Ematopoietiche

Complicanze legate al Trapianto di

Cellule Staminali Ematopoietiche

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“ “ Primum vivere deinde philosophariPrimum vivere deinde philosophari “ “



Complicanze precociComplicanze precoci

Danni indotti dalla chemioterapia Complicanze infettive - Batteriche

- Fungine- Virali- Protozoarie

Malattia veno-occlusiva epaticaaGVHD Rigetto Cistite emorragica Complicanze polmonari

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Danni indotti dalla chemioterapiaDanni indotti dalla chemioterapia

Tossicità cardiaca: riduzione della contrattilità cardiaca e pericardite nel 25% dei pazienti che ricevono >1600 mg/mq di Ciclofosfamide.

Tossicità polmonare: Dispnea, infiltrati polmonari, tosse e ipossia nel 15-20% dei pazienti che ricevono Busulfano e/o Ciclofosfamide.

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Danni indotti dalla chemioterapiaDanni indotti dalla chemioterapia

Tossicità gastrointestinale: Mucosite e diarrea nel 100% dei pazienti trapiantati. Farmaci maggiormente tossici sono la TBI, il Thiotepa e l’Etoposide che essendo metabolizzato a livello delle ghiandole salivari viene rimesso in circolo più a lungo.

Tossocità renale: TBI, Ciclofosfamide, Cisplatino, Ciclosporina A, Acyclovir, Amikacina, Amphotericina B sono tutti farmaci nefrotossici.

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Malattia Veno-occlusiva EpaticaMalattia Veno-occlusiva Epatica DEFINIZIONE

Conseguenza di un danno tossico, di varia eziologia, Conseguenza di un danno tossico, di varia eziologia, che più frequentemente succede alla somministrazione che più frequentemente succede alla somministrazione di chemioterapia ad alte dosi e infusione di cellule di chemioterapia ad alte dosi e infusione di cellule staminali emopoietiche autologhe o allogeniche staminali emopoietiche autologhe o allogeniche configurando una complicanza precoce, e spesso configurando una complicanza precoce, e spesso grave, del trapianto di CSE che riconosce una grave, del trapianto di CSE che riconosce una patogenesi:patogenesi:PRO-COAGULANTE E PRO-INFIAMMATORIA.

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche Eziopatogenesi I:

L’epidemiologia, gli aspetti clinici, gli studi L’epidemiologia, gli aspetti clinici, gli studi farmacologici indicano nel danno epatico, farmacologici indicano nel danno epatico, microvascolaremicrovascolare e e cellularecellulare, a carico degli epatociti della , a carico degli epatociti della zona 3 dell’acino epatico il movente primario della VOD. zona 3 dell’acino epatico il movente primario della VOD. Le lesioni iniziali sono rappresentate da Le lesioni iniziali sono rappresentate da occlusione occlusione concentrica delle venule epatiche centrolobulariconcentrica delle venule epatiche centrolobulari , , congestione dei sinusoidicongestione dei sinusoidi, , sofferenza e necrosi sofferenza e necrosi cellularecellulare. . Successivamente, se il danno non regredisce, si Successivamente, se il danno non regredisce, si manifestano manifestano fibrosi con obliterazione concentrica del fibrosi con obliterazione concentrica del lume venularelume venulare con con scomparsa parziale o completa scomparsa parziale o completa dell’endoteliodell’endotelio e e comparsa di depositi di fibrinacomparsa di depositi di fibrina, e , e piastrinepiastrine

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Eziopatogenesi II:

Gli epatociti della zona 3 possiedono la più grande Gli epatociti della zona 3 possiedono la più grande concentrazione di citocromo P450 ed enzima glutatione-S-concentrazione di citocromo P450 ed enzima glutatione-S-transferasi transferasi La via metabolica La via metabolica glutatione-dipendenteglutatione-dipendente consente la consente la detossificazione dai radicali liberi dell’ossigeno che si formano detossificazione dai radicali liberi dell’ossigeno che si formano dopo RxT o somministrazione di BUS, le riserve di glutatione dopo RxT o somministrazione di BUS, le riserve di glutatione vengono depletate, e si determina necrosi epatocitaria. vengono depletate, e si determina necrosi epatocitaria. L’elevata concentrazione epatocitaria di L’elevata concentrazione epatocitaria di citocromo P450citocromo P450 consente la trasformazione della EDX nei suoi metaboliti consente la trasformazione della EDX nei suoi metaboliti tossici. La acroleina e la 4-HC sono sia responsabili di tossicità tossici. La acroleina e la 4-HC sono sia responsabili di tossicità a carico delle cellule sinusoidali endoteliali, sia di necrosi a carico delle cellule sinusoidali endoteliali, sia di necrosi epatocitaria mediata dalla deplezione di glutatione ridotto. epatocitaria mediata dalla deplezione di glutatione ridotto.

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche Fattori di rischio della VOD.

Chemioterapia ad alte dosi con:Chemioterapia ad alte dosi con:TBI TBI ++ Ciclofosfamide CiclofosfamideBusulfano Busulfano ++ Ciclofosfamide CiclofosfamideBCNU BCNU ++ Cciclofosfamide Cciclofosfamide ++ Etopos Etopos

Tipo di trapianto (allogenico versus autologo)Tipo di trapianto (allogenico versus autologo)Secondo trapiantoSecondo trapiantoAST elevate al momento del trapiantoAST elevate al momento del trapiantoPregressa malattia epatica recentePregressa malattia epatica recenteKarnofski performance score < 80% al momento del Karnofski performance score < 80% al momento del trapiantotrapiantoDisparità HLA donatore/ricevente ? Disparità HLA donatore/ricevente ? Tipo di donatore (unrelated versusu related) ?Tipo di donatore (unrelated versusu related) ?

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Criteri diagnostici clinici di VOD

Criteri di JonesCriteri di Jones- Iperbilirubinemia - Iperbilirubinemia >> 2 mg/dL (34,2 2 mg/dL (34,2 mol/L) prima mol/L) prima

del 21° giorno post trapiantodel 21° giorno post trapianto, , associata ad almeno 2 dei associata ad almeno 2 dei seguenti segni:seguenti segni:

a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore destro dell’addomedestro dell’addomeb. Asciteb. Ascited. Aumento di peso > 10% del peso corporeo basale d. Aumento di peso > 10% del peso corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +21 post altrimenti inspiegabile prima del giorno +21 post trapiantotrapianto

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Criteri diagnostici clinici di VOD

Criteri di Mc DonaldCriteri di Mc Donald- Iperbilirubinemia - Iperbilirubinemia >> 2 mg/dL (34,2 2 mg/dL (34,2 mol/L)mol/L), ,

associata a 1 dei seguenti segni:associata a 1 dei seguenti segni:

a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore a. Epatomegalia e/o dolore al quadrante superiore destro dell’addomedestro dell’addomeb. Ascite o aumento di peso > 10% del peso corporeo b. Ascite o aumento di peso > 10% del peso corporeo basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +28 basale altrimenti inspiegabile prima del giorno +28 post trapiantopost trapianto

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Diagnosi differenziale della VOD

GVHDGVHDSepsiSepsiInsufficienza cardiaca destraInsufficienza cardiaca destra Epatopatia Iatrogena:Epatopatia Iatrogena:

CiclosporinaCiclosporinaNutrizione Parenterale TotaleNutrizione Parenterale TotaleUso di alcuni antibatterici o antifunginiUso di alcuni antibatterici o antifunginiMetotrexate.Metotrexate.

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L’incidenza della VOD desunta dalle varie casistiche pubblicate è estremamente variabile, con valori percentuali che vanno dall’1 al 54%. In una certa percentuale di casi la VOD può essere lieve, autolimitantesi e guarire senza richiedere alcun trattamento specifico. In una più alta percentuale di pazienti, affetti da VOD di grado moderato, sono invece necessari interventi sintomatici e di supporto, volti ad attenuare il dolore dell’epatomegalia e a limitare l’ascite. Infine vengono definite VOD di grado severo, quelle forme che a dispetto di trattamenti di supporto aggressivi, portano rapidamente all’interessamento di altri organi (rene, polmoni, cuore) che sfociano in una sindrome da “multi organ failure”, caratterizzata da elevata letalità.

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Trapianto diCellule Staminali Ematopoietiche Prevenzione della VODEparinaEparinasomministrata in infusione continua alla dose di 100 somministrata in infusione continua alla dose di 100 U/kg/die In somma l’efficacia dell’eparina, sia a basse U/kg/die In somma l’efficacia dell’eparina, sia a basse dosi, sia a basso peso molecolare, nella prevenzione dosi, sia a basso peso molecolare, nella prevenzione della VOD rimane ampiamente dibattuta della VOD rimane ampiamente dibattuta Ursodiol Ursodiol (Acido Ursodesossicolico)(Acido Ursodesossicolico)In definitiva non solo è poco chiaro il meccanismo In definitiva non solo è poco chiaro il meccanismo d’azione che dovrebbe fare dell’ursodiol un agente in d’azione che dovrebbe fare dell’ursodiol un agente in grado di prevenire la VOD, ma è estremamente dubbia grado di prevenire la VOD, ma è estremamente dubbia la sua efficacia.la sua efficacia.Prostaglandina E1 (PGE1)Prostaglandina E1 (PGE1)Glutatione ridotto e suoi precursoriGlutatione ridotto e suoi precursoriL-glutamina, vitamina E o N-acetilcisteinaL-glutamina, vitamina E o N-acetilcisteina, ,

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Trapianto diCellule Staminali EmatopoieticheTerapia medica della VOD

Attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante Attivatore del plasminogeno tissutale ricombinante umano (rh-tPA) umano (rh-tPA) ++ eparina eparinaIn definitiva, pur avendo ottenuto qualche risultato, la In definitiva, pur avendo ottenuto qualche risultato, la maggior parte degli Autori ritiene che la maggior parte degli Autori ritiene che la somministrazione di rh-tPA risulti eccessivamente somministrazione di rh-tPA risulti eccessivamente rischiosa, al punto da annullarne i benefici.rischiosa, al punto da annullarne i benefici.Antitrombina III e proteina CAntitrombina III e proteina CAlmeno quando sommininistrati in maniera isolata ed Almeno quando sommininistrati in maniera isolata ed al di fuori di una strategia di terapia di supporto, non al di fuori di una strategia di terapia di supporto, non hanno fornito prove esaustive della loro efficacia e hanno fornito prove esaustive della loro efficacia e non hanno avuto successonon hanno avuto successoDefibrotideDefibrotide

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Terapia medica della VOD

Defibrotidefarmaco provvisto di attività anti ischemica, farmaco provvisto di attività anti ischemica, antinfiammatoria, antitrombotica, trombolitica senza importanti effetti anticoagulanti, in grado di senza importanti effetti anticoagulanti, in grado di proteggere il fegato e le cellule endoteliali, senza proteggere il fegato e le cellule endoteliali, senza compromettere gli effetti della terapia citotossica.compromettere gli effetti della terapia citotossica.L’estrema maneggevolezza e tollerabilità, nonché L’estrema maneggevolezza e tollerabilità, nonché l’assenza di effetti anticoagulanti sistemici l’assenza di effetti anticoagulanti sistemici significativi, suggeriscono che il Defibrotide possa significativi, suggeriscono che il Defibrotide possa essere il farmaco di scelta nella terapia della VOD essere il farmaco di scelta nella terapia della VOD anche nella sua forma più grave.anche nella sua forma più grave.

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Terapia non farmacologica della VOD

- - Shunt porto-sistemico intraepatico e Shunt porto-sistemico intraepatico e transgiugulare (TIPS).transgiugulare (TIPS).Questa procedura potrebbe essere considerata come una Questa procedura potrebbe essere considerata come una terapia ponte in attesa del trapianto di fegato.terapia ponte in attesa del trapianto di fegato.

- Trapianto di fegato- Trapianto di fegato

La procedura potrebbe essere considerata come un La procedura potrebbe essere considerata come un tentativo estremo nei casi più gravi, con insufficienza tentativo estremo nei casi più gravi, con insufficienza epatica, assolutamente non responsivi alla terapia epatica, assolutamente non responsivi alla terapia farmacologica.farmacologica.

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Cistite EmorragicaCistite Emorragica Epidemiologia: Infiammazione a carico dell’urotelio vescicale Compare tra 48 ore e 3 mesi dal trapianto con un’incidenza compresa tra il 7e il 10% maggiore per le forme allogeniche. Eziologia: Danno da ACROLEINA metabolita tossico della Ciclofosfamide. Fattori di rischio: GVHD acuta, Busulfano, Infezioni virali da Adenovirus e Papovavirus. Diagnosi: Disuria, Stranguria, Pollachiuria, Ematuria, Globo vescicale da ostruzione. Terapia: Profilassi con MESNA, Iperidratazione e Diuresi forzata. Terapia di supporto, Terapia Iperbarica

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Complicanze polmonariComplicanze polmonari

Polmoniti batterichePolmoniti micotichePolmonite interstizialePneumocistosi polmonareEdema polmonareEmbolia polmonareEmorragia polmonareMalattia veno-occlusiva polmonare

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Malattia Veno-occlusiva PolmonareMalattia Veno-occlusiva Polmonare Eziopatogenesi: Ostruzione non trombotica delle venule polmonari causata dalla proliferazione fibrosa della parete vascolare Incidenza: rara ma caratterizzata da elevatissima mortalità Clinica: Comparsa entro i 3-4 mesi dal trapianto con Tachipnea, Dispnea, Ipossia in assenza di reperti auscultatori e radiografici peculiari Diagnosi Differenziale: PI, Shock settico, GVHD acuta o CronicaTerapia: Cortisone ad alte dosi, Supporto, rh-tPA, Defibrotide

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GVHD AcutaGVHD Acuta

Definizione: Malattia da trapianto verso l’ospite determinata dalla reazione dei T-linfociti del donatore che non riconoscono come propri gli antigeni maggiori e minori dell’HLA del ricevente.

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GVHD AcutaGVHD AcutaFisiopatologia: - Il danno tissutale prodotto dal regime di condizionamento porta alla produzione di citochine come TNF-a e IL-1

- I linfociti T del donatore vengono attivati dal “non riconoscimento” come propri, di Ag HLA

- Danno a carico dei tessuti del ricevente prodotto sia da una azione cellulare diretta, sia da citochine che inducono “apoptosi” o morte cellulare

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Incidenza - 10-80% assoluto con un - 40% delle forme II-IV grado

Fattori di rischio- Grado di disparità HLA- Donatore F in ricevente M- Età del donatore- Alloimmunizzazione del donatore (trasfusioni-gravidanze)- Età del ricevente- TBI- Sieropositività CMV- Fonte di CSE

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GVHD AcutaGVHD AcutaStadio Cute Fegato Intestino/diarrea 0 no rash Bilir.<2mg <500 ml/die + rash<25% Bilir. 2-3 mg >500 ml/die ++ rash 25-50% Bilir. 3-6 mg >1000 ml/die +++ rash 100% Bilir. 6-15 mg >1500 ml/die ++++ Der. Boll. Bilir.>15 mg Dolore e IleoGrado Cute Fegato Intestino/diarrea I + a ++ 0 0 II + a +++ + + III ++ a +++ ++ a +++ ++ a +++ IV ++ a ++++ ++ a ++++ ++ a ++++

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GVHD acutaGVHD acuta

PM 11/2002 fALLO NMT for NBPM 11/2002 fALLO NMT for NB




Sintomi: Febbre, Riduzione del performance Status, Calo Ponderale

Diagnosi: Biopsia Cutanea, Intestinale ed Epatica

Profilassi:- CSA- CSA+MTX- PDN- FK 506 (tacrolimus, Prograf)- MMF (Mofetil Micofenolato)- Deplezione dei T linfociti- Regimi non mieloablativi

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GVHD AcutaGVHD AcutaTerapia:

- CSA+PDN - CSA+PDN Dopo 3-5 giorni di inefficacia

- ATG oppure- ATG oppure- OKT3 o anti CD25 oppure- OKT3 o anti CD25 oppure- FK 506 oppure- FK 506 oppure- MMF oppure- MMF oppure--Fotoferesi extracorporea (psoralene)

Terapia di supporto:- NPT, Controllo del dolore, Profilassi delle - NPT, Controllo del dolore, Profilassi delle

infezioniinfezioni

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Rigetto e Perdita del TrapiantoRigetto e Perdita del Trapianto Definizione:

- Mancato attecchimento delle cellule del donatore Fattori di Rischio:

- Disparità HLA

- T- deplezione

- Bassa carica cellulare Profilassi:

- Tanto maggiore è il carico cellulare infuso tanto minore è il rischio di rigetto

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Morti Tossiche

Trapianti Bologna 271

Pazienti 230 31 (13.5%)

Autologo 165 11 (6.6%)

Allogenico 106 20 (18.9%)

Sibling 62 5

MUD 33 8

Cordone 6 3

Aploidentico 5 4

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Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche

Tossicità


Tossicità



Criteri per la dimissioneCriteri per la dimissione

Capacità di assumere alimenti solidi e liquidi Non necessità di idratazione endovenosa Nausea e vomito sotto controllo con terapia orale Diarrea sotto controllo Non febbre e/o terapia antibiotica endovenosa Crasi ematica in miglioramento (Hb e Plt) Capacità di assumere medicinali per bocca Idoneità dell’ambiente familiare

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Suggerimenti per evitare le infezioniSuggerimenti per evitare le infezioni

Fare un bagno o una doccia una volta al giorno Tenere la casa (ambiente) pulita il più possibile Lavarsi le mani spesso Mantenere una buona igene orale Evitare i luoghi affollati Evitare contatti ravvicinati con persone infette Evitare contatti con persone appena vaccinate Evitare vaccinazioni per almeno un anno Chiamare il Pediatra al primo segno di infezione

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Suggerimenti per evitare le emorragieSuggerimenti per evitare le emorragie

Evitare i giochi che possono procurare lesioni Usare spazzolini da denti a seta mordida Non soffiare vigorosamente il naso Evitare la stitichezza Non somministrare medicinali che interferiscano con la coagulazione Riferire ai medici immediatamente ogni eventuale segno di emorragia

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Complicanze TardiveComplicanze Tardive

EndocrinologicheEndocrinologiche OculariOculari

Della Cute Della Cute Delle MucoseDelle Mucose

OsseeOssee DentarieDentarie

PolmonariPolmonari RenaliRenali

CardiacheCardiache NeurologicheNeurologiche

cGVHD cGVHD SNMSNM

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Complicanze EndocrinologicheComplicanze Endocrinologiche Rallentamento od arresto della crescitaRallentamento od arresto della crescita Deficit di produzione di GHDeficit di produzione di GH Ipotiroidismo compensato o conclamatoIpotiroidismo compensato o conclamato Ipertiroidismo e tiroiditiIpertiroidismo e tiroiditi Pubertà ritardata o precocePubertà ritardata o precoce IpogonadismoIpogonadismo Alterazioni della funzione gonadicaAlterazioni della funzione gonadica

azoospermiaazoospermia

amenorrea secondariaamenorrea secondaria Alterazioni funzionalità surrenalicaAlterazioni funzionalità surrenalica

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Alterazioni dell’accrescimentoAlterazioni dell’accrescimento

nei soggetti sottoposti a TBInei soggetti sottoposti a TBI

Incidenza:Incidenza: 80-90% vs 40-50% no TBI80-90% vs 40-50% no TBI

Latenza:Latenza: 1-2 anni ridotta velocità di crescita (n.s.) e1-2 anni ridotta velocità di crescita (n.s.) e

diminuita produzione di GH (n.s.)diminuita produzione di GH (n.s.)

3 anni velocità di crescita e3 anni velocità di crescita ediminuita produzione di GHdiminuita produzione di GH

Fattori influenti:Fattori influenti: Dose e Dose Rate della TBIDose e Dose Rate della TBI

EtàEtà

PatologiaPatologia

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IpotiroidismoIpotiroidismo

Incidenza:Incidenza: Compensato 30%Compensato 30%

Conclamato 15%Conclamato 15%

Latenza:Latenza: Compensato 1-5 anniCompensato 1-5 anni

Conclamato 5-10 anniConclamato 5-10 anni


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GVHD cronicaGVHD cronica StadiazioneStadiazione

limitata: lesioni cutanee localiz. e/o alteraz. funz. epaticalimitata: lesioni cutanee localiz. e/o alteraz. funz. epatica estesa: lesioni cutanee diffuse e alteraz. funz. epatica eestesa: lesioni cutanee diffuse e alteraz. funz. epatica e

epatite cronicaepatite cronica interessamento oculareinteressamento oculare interessamento ghiandole salivariinteressamento ghiandole salivari interessamento delle mucoseinteressamento delle mucose interessamento di altri organi bersagliointeressamento di altri organi bersaglio

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Alterazioni cardio-vascolariAlterazioni cardio-vascolari

Forme cliniche:Forme cliniche: Insufficienza cardiaca congestiziaInsufficienza cardiaca congestizia

AritmieAritmie

Morte improvvisaMorte improvvisa

Latenza:Latenza: 6-7 anni6-7 anni


Dose antracicliniciDose antraciclinici

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Alterazioni polmonariAlterazioni polmonari

Forme cliniche:Forme cliniche: Sindromi restrittive (Sindromi restrittive (Alveoliti iatrogene,Alveoliti iatrogene,

Pneumotorace, Spondilite anchilosante, Pneumotorace, Spondilite anchilosante, Sclerodermia)Sclerodermia)

Sindromi ostruttiveSindromi ostruttive (Bronchiolite, Edema, (Bronchiolite, Edema, Enfisema)Enfisema)

Latenza:Latenza: 3-24 mesi3-24 mesi


Busulfano e BCNUBusulfano e BCNU

cGVHDcGVHD

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Seconda Neoplasia MalignaSeconda Neoplasia Maligna

Forme cliniche:Forme cliniche: Tumori del SNCTumori del SNC

Leucemie e Linfomi Leucemie e Linfomi

Altre NeoplasieAltre Neoplasie

Latenza:Latenza: 5-20 anni5-20 anni

Fattori influenti:Fattori influenti: Patologia di basePatologia di base

Terapia radianteTerapia radiante

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Strategia vaccinale post-trapiantoStrategia vaccinale post-trapianto

Determinazione del titolo anticorpaleDeterminazione del titolo anticorpale

Titolo BassoTitolo Basso Titolo NormaleTitolo Normale

Valutazione dello stato immunologicoValutazione dello stato immunologicoTerapia immunosoppressiva attualeTerapia immunosoppressiva attuale cGVHDcGVHD

Evitare vaccini vivi anche nei conviventiEvitare vaccini vivi anche nei conviventi

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Superamento barriera HLA- Trapianto da donatore non familiare- Trapianto aploidentico T-depletato- Infusione dei linfociti del donatore dopo recidiva- Trapianto non mieloablativo

Manipolazione ex-vivo delle CSE - Espansione ex-vivo - Immunoterapia cellulare della LPD-EBV indotta - Gene transfer

- Immunoterapia con cellule dendritiche - Immunoterapia con cellule NK

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Nuove Prospettive


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Trapianto di Cellule Staminali Ematopoietiche AIEOPAIEOP AIEOPAIEOP Introduzione ai principi...

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