SINTOMI DELLA DEPRESSIONE (5-6% della popolazione)

• Umore depresso• Anedonia• Insonnia• Perdita di appetito• Pensieri suicidiari• Suicidio

TIPI DI DEPRESSIONE

REATTIVA 75% (fattori obiettivi scatenanti: lutti, malattie, parto, farmaci)

ENDOGENA 25% (base genetica)

IPOTESI PATOGENETICHE:

• Ipotesi monoaminergica (deficit di trasmissione noradrenergica e/o serotoninergica)

• Ipotesi recettoriale (alterazione del numero e/o sensibilità dei recettori aminergici)

• Ipotesi neurodegenerativa dell’ippocampo (ipersecrezione cortisolo)

IPOTESI AMINERGICA

PRO:1. I farmaci che riducono la disponibilità di monoamine nel SNC producono depressione (es. reserpina)2. I farmaci antidepressivi aumentano la disponibilità di monoamine

CONTRO:1. Alcuni farmaci che aumentano la disponibilità di monoamine non sono antidepressivi (amfetamine, cocaina, l-DOPA)2. Alcuni antidepressivi non modificano la trasmissione aminergica (iprindolo)3. L’effetto antidepressivo è ritardato rispetto alle azioni sulla trasmissione aminergica.

IPOTESI RECETTORIALE

attività noradrenergica

giorni di trattamento3 2196 12 15 18

down-regulation recettori noradrenergici

down-regulation recettori serotoninergici

α2 β

5HT2

bloccouptake NA

bloccouptake 5HT

STRESSCRONICO

ipotalamo

ipofisi

surrene

IPOTROFIA di:ippocampoamigdala

striato ventralecorteccia prefrontalecorteccia cingolata

glutamato(via NMDA) NA 5HT

cortisolo

SINTOMI DEPRESSIVI

CRF

ACTH

brain-derivedneurotrophic

factor(BDNF)

farmaci antidepressivi

effetto trofico

IPOTESI NEURODEGENERATIVA

TRATTAMENTO DELLA DEPRESSIONE

Farmaci antidepressivi di 1° generazione:• antidepressivi triciclici (TCA)• inibitori delle MAO (MAOI)

Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina (SSRI)

Farmaci antidepressivi di 2° generazione:• Inibitori della ricaptazione di serotonina e noradrenalina (SNRI)• Antidepressivi noradrenergici e serotoninergici specifici (NaSSA)• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina (NARI)• Antagonisti 5HT2A /inibitori reuptake di serotonina (SARI)• Inibitori della ricaptazione di noradrenalina e dopamina (NDRI)

Farmaci antidepressivi di 3° generazione:• Agonisti della melatonina (agomelatina)

Terapia elettroconvulsiva (elettroshock)

TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitorsSSRI: selective serotonin reuptake inhibitorsSNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressantsNARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors

5HT1-7

5HT NA

5HT1A

5HT1D/2A

MAO MAO

Neuroneserotoninergico

Neuronenoradrenergico

5HTNA

5HT NA

Antidepressivi triciclici (1° generazione)

fenotiazine

Antidepressivi eterociclici (1° generazione)

Rapporto struttura/effetto

FENOTIAZINE = angolo α piccolo

TRICICLICI = angolo α grande

DIFFERENZE E ANALOGIE

AZIONE FENOTIAZINE TRICICLICI

Sedativa +++ +

Antimuscarinica +++ +++

Antiistaminica +++ +++

Antiserotoninergica +++ +++

α1-bloccante +++ +

Antidopaminergica +++ -

Blocco reuptake NA/5HT + +++

Inibitori delle monoamino-ossidasi (IMAO)

FARMACO tipo di selettivitàinibizione MAO A MAO B

iproniazide, irreversibile + +fenelzina

tranilcipromina lentamente + +reversibile

clorgilina, reversibile + -moclobemide

selegilina reversibile - +

Inibitori del re-uptake di serotonina (SSRI)

FARMACI EFFETTI INDESIDERATI

TRICICLICI Sonnolenza, stanchezza

Tremori, insonnia, convulsioni

Effetti anti-muscarinici

Ipotensione ortostatica, disturbi di conduz., aritmie

Aumento di peso, blocco ejaculazione

INIBITORI MAO Insonnia, euforia, tremori, convulsioni

Effetti anti-muscarinici

Ipotensione ortostatica

Aumento di peso

SSRI Insonnia, irritabilità, ansia

Nausea, vomito, diarrea, dolori addominali

Riduzione della libido, anorgasmia

Antidepressivi di 2°generazione

Effetto sedativo

Effetto anti-

muscarinico

Blocco della ricaptazione di: OSSERVAZIONI

serotonina noradrenalina

TCA

Amitriptilina +++ +++ +++ ++tossicità

cardiovascolare, disturbi sessuali, aumento di peso

NortriptilinaImipramina ++ ++ +++ ++

Desipramina + + 0 +++

SSRI

Fluoxetina + + +++ 0,+disturbi

gastrointestinali e sessuali

Fluvoxamina 0 0 +++ 0

ParoxetinaSertralina + 0 +++ 0

CitalopramEscitalopram*

0 0 +++ 0*fase di latenza breve

SNRIVenlafaxinaDuloxetina

0 0 +++ ++ fase di latenza breve

NaSSAMirtazapina**Mianserina

+++ 0 0 0**fase di latenza

brevebloccante 2 e 5HT2

NARI Reboxetina 0 0 0 +++ insonnia, ipertensione

SARITrazodoneNefazodone

+++ 0 +++ 0 bloccante 5HT2

MAOITranilcipromina

0 0 0 0non selettivo

Moclobemide selettivo per MAO A

TCA: tricyclic antidepressants; MAOI: monoamine oxidase inhibitorsSSRI: selective serotonin reuptake inhibitorsSNRI: serotonin & noradrenaline reuptake inhibitors; NaSSA: noradrenergic & serotoninergic specific antidepressantsNARI: noradrenaline reuptake inhibitors; SARI: serotonin antagonist & reuptake inhibitors

NE/5HT

Ki (nM)

NE 5HT

NA selettivi

MAPROTILINA 532 11.1 5900

VILOXAZINA 109 156 17000

NOMIFENSINA 64 15.6 1000

DESIPRAMINA 22 0.8 17.5

PROTRIPTILINA 14 1.4 19.6

ATOMOXETINA 12 3.5 43

REBOXETINA 8 7.1 58.8

NORTRIPTILINA 4 4.4 18.5

AMOXAPINA 4 16.1 58.5

DOXEPINA 2 29.4 66.7

5-HT selettivi

MILNACIPRAN 0.615 200 123

DULOXETINA 0.143 11.2 1.6

IMIPRAMINA 0.0378 37 1.4

TRAZODONE 0.0193 8300 160

ZIMELIDINA 0.0167 9100 152

AMITRIPTILINA 0.0105 410 4.3

VENLAFAXINA 0.00858 1060 9.1

CLOMIPRAMINA 0.00811 37 0.3

FLUOXETINA 0.00328 244 0.8

PAROXETINA 0.00250 40 0.1

FLUVOXAMINA 0.00169 1300 2.2

SERTRALINA 0.00072 417 0.3

CITALOPRAM 0.00027 5100 1.4

ESCITALOPRAM 0.00014 7840 1.1

1° generazione

2° generazione

SSRI

ANTIDEPRESSIVI di 3° generazione

AGOMELATINA:

• agonista MT1, MT2 (melatonina)• antagonista recettori 5HT2c

ANTIDEPRESSIVI

CARATTERISTICHE FARMACOCINETICHE GENERALI

• Biodisponibilità scarsa e variabile per effetto di primo passaggio epatico

• Volume di distribuzione elevato, legame con le siero-proteine elevato

• Eliminazione epatica (CYP2D6, CYP2C19, CYP3A4, CYP1A2) e formazione di metabolici attivi.

• Interazioni con altri farmaci metabolizzati inclusi gli psicofarmaci:a) fluoxetina e paroxetina inibitori del CYP2D6 (minore effetto del tamoxifene!)

b) fluvoxamina inibitore del CYP1A2 e CYP2C19 (tossicità da clozapina e teofillina!)

1° gen.

SSRI

2° gen.

Antidepressivi: interazioni farmacodinamiche

TRICICLICI:

Potenziamento di farmaci simpaticomimetici diretti e indirettiPotenziamento effetto sedativo di alcool e psicofarmaciAntagonismo di farmaci antiipertensivi (guanetidina, α-metildopa , clonidina)

IMAO:

Potenziamento di farmaci simpaticomimetici indiretti (amfetamine e tiramina)

Potenziamento SSRI (sindrome serotoninergica)Inibizione di molti enzimi epatici

ANTIDEPRESSIVI: efficacia e tollerabilità rispetto alla fluoxetina

Lancet 2009; 373: 746-758

JAMA 2010; 303: 47-53

Gravità della depressione

Ris

post

a ai

far

mac

i

SCELTA DEL FARMACO ANTIDEPRESSIVO

• Efficacia approssimativamente equivalente, ma alcuni pazienti possono migliorare più con un farmaco che con un altro (scelta empirica).

• Circa il 30% dei pazienti non risponde adeguatamente ai farmaci antidepressivi e il 30-40% risponde al placebo.

• I pazienti che non rispondono ai farmaci di prima linea (SSRI e SNRI) possono rispondere ai TCA o MAOI.

• Nei pazienti cardiopatici è sconsigliabile usare i triciclici (cardiotossicità !). Indicati gli SSRI.

NB: la sospensione del trattamento va fatta gradualmente!

Dialogue Clin Neurosci 2008; 10: 385-400

1° generazione 2° generazione 3° generazione

- Agomelatina (agonista MT1 e MT2 + antagonista 5HT2C)- antagonisti NK-1- antagonisti CRF-1 - antagonisti NMDA- 5HT4 e 5HT6 agonisti- 5HT7 antagonisti

PROSPETTIVEFUTURE

ALTRE INDICAZIONI CLINICHE degli antidepressivi:

• Attacchi di panico (TCA, SSRI, benzodiazepine: alprazolam)

• Stati ossessivo-compulsivi (SSRI: fluoxetina, fluvoxamina)

• Bulimia (fluoxetina)

• Enuresi (TCA)

• Disturbi dell’attenzione nei bambini (atomoxetina, TCA)

• Coadiuvanti nel dolore cronico (TCA)

• Disassuefazione dal fumo (bupropione)

FARMACI STABILIZZANTI DELL’UMORE(trattamento della sindrome bipolare o maniaco depressiva)

1. carbonato di LITIO2. carbamazepina, valproato di Na (antiepilettici)3. olanzapina (antipsicotico atipico)

Meccanismi d’azione del Litio:• Deplezione di fosfatidil-inositolo-bifosfato (PIP2) ridotta formazione di IP3 e DAG.• Inibizione dell’adenilato ciclasi ridotta formazione di AMPc.• Disaccoppiamento dei recettori dalle proteine G.

Farmacocinetica del litio• Assorbimento orale completo• Distribuzione nell’acqua corporea totale (lento accumulo intracellulare)• Eliminazione renale (t½ ~ 20 ore)• Concentrazioni plasmatiche terapeutiche: 0.6-1.4 mEq/L (monitoraggio!)

Interazioni• Li+ : diuretici tiazidici, FANS, ACE inibitori• Li+ : caffeina, teofillina.

EFFETTI INDESIDERATI (LITIO)

Tratto G-I: nausea, vomito, diarrea (somministrare ai pasti)

S.N.C. : tremori, discinesie, confusione mentale

Tiroide: ipotiroidismo

Rene: poliuria, polidispia, nefropatia interstiziale,edema (iperaldosteronismo)

Vari: effetto teratogeno in gravidanza (m. Ebstein),passaggio nel latte materno, leucocitosi,acne, aumento di peso.

RECETTORE Mecc. post-recett.

FARMACO AZIONE INDICAZIONE TERAP.

5HT1A

AMPcbuspirone agonista

parzialeansia

5HT1D sumatriptan agonista emicrania

5HT2 IP3 e DAG

metisergide

antagonista

emicrania

mirtazapina depressione

clozapina schizofrenia

ketanserina ipertensione arteriosa

5HT3 recettore-canale

ondansetron antagonista vomito da chemioterapici

5HT4 AMPc cisapride agonista reflusso gastro-esofageo

FARMACOLOGIA dei recettori serotoninrgici