LEUCEMIE ACUTE. Le leucemie acute rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie che traggono...

LEUCEMIE ACUTE

Le leucemie acute rappresentano un gruppo eterogeneo di neoplasie che traggono origine dalla trasformazione neoplastica di cellule ematopoietiche

La trasformazione neoplastica può interessare la cellula staminale pluripotente o le cellule immature già commissionate, in senso linfoide (leucemia linfatica acuta - LAL - ) in senso mieloide (leucemia mieloide acuta - LAM -), in senso linfoide e mieloide ( leucemie polifenotipiche ).

INCIDENZA

• Rappresentano il 3% circa di tutti i tumori

• Sono le neoplasie più frequenti dell’età pediatrica (25% dei tumori infantili)

• Rappresentano il 2% dei tumori dell’età adulta

• Lieve prevalenza del sesso maschile rispetto a quello femminile

• Nei paesi orientali sono relativamente più frequenti le varietà mieloidi

Frequenza delle varietà di leucemia acuta nell’età infantile e nell’età adulta

Varietà Età pediatrica

< 15 anni

Età adulta

> 15 anni

Linfoblastica 65-80 20-30

Mieloblastica 6-25 20

Promielocitica 1 10

Mielomonocitica 2-4 20

Monocitica 1 6-10

Eritroblastica < 1 3

Megacarioblastica 3-5 1-5

Incidenza delle leucemie acute per gruppi di etàIncidenza delle leucemie acute per gruppi di età

Gruppi di età

(anni)

LAM

% del totale

LAL

% del totale

< 20 2-5 30-40

21-40 10-15 15-20

41-50 12-20 10-15

51-60 15-30 5-10

61-70 25-35 1-5

> 70 10-15 5-10

EZIOLOGIAEZIOLOGIA

FATTORI AMBIENTALI

o Radiazioni ionizzanti il rischio di sviluppare una LAM secondaria è in rapporto alla dose di il rischio di sviluppare una LAM secondaria è in rapporto alla dose di

radiazioni, alla durata di esposizione ed al volume corporeo irradiato. Il radiazioni, alla durata di esposizione ed al volume corporeo irradiato. Il periodo di latenza può variare da un minimo di 2 ad un massimo di 20 periodo di latenza può variare da un minimo di 2 ad un massimo di 20 anni. Le LAL secondarie ad irradiazione sono rareanni. Le LAL secondarie ad irradiazione sono rare

o Tossici chimiciTossici chimici Es. benzene, toluene, cloramfenicolo

o Farmaci antineoplastici Es. agenti alchilanti, la procarbazina ed i derivati delle nitrosouree

o Agenti virali Es. HTLV – 1, HTLV - 2

FATTORI GENETICI

Sindrome di Down Sindrome di Wiskott-Aldrich Sindrome di Fanconi Atassia-teleangectasia Sindrome da immunodeficienza combinata Discheratosi congenita Progeria Leucemia acuta in gemello omozigote

DISORDINI CLONALI ACQUISITIDISORDINI CLONALI ACQUISITI

• Leucemia mieloide cronicaLeucemia mieloide cronica• Policitemia veraPolicitemia vera• Mielofibrosi idiopaticaMielofibrosi idiopatica• Trombocitemai essenzialeTrombocitemai essenziale• Anemia refrattariaAnemia refrattaria• Anemia sideroblasticaAnemia sideroblastica• Mieloma multiploMieloma multiplo• Emoglobinuria parossistica notturnaEmoglobinuria parossistica notturna• Aplasia midollareAplasia midollare

CLASSIFICAZIONE MORFOLLOOGICA ED CLASSIFICAZIONE MORFOLLOOGICA ED IMMUNOFENOTIPOIMMUNOFENOTIPO

La classificazione delle leucemie acute può essere effettuata La classificazione delle leucemie acute può essere effettuata mediante criteri : mediante criteri :

• MorfologiciMorfologici• CitochimiciCitochimici• ImmunologiciImmunologici

DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI E MIELOIDILINFOIDI E MIELOIDI

MetodoMetodo LALLAL LAMLAM

MorfologiaMorfologia• Granuli citoplasmaticiGranuli citoplasmatici assentiassenti PresentiPresenti

CitochimicaCitochimica• MieloperossidasiMieloperossidasi• Sudan BSudan B

NegativaNegativa

NegativoNegativo

PositivaPositiva

PositivoPositivo

DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE DIAGNOSI DIFFERENZIALE FRA LEUCEMIE ACUTE LINFOIDI E MIELOIDILINFOIDI E MIELOIDI

MetodoMetodo LALLAL LAMLAM

Immunologia e Immunologia e citofluorimetriacitofluorimetria• TdTTdT• Antigeni pan BAntigeni pan B• antigeni pan Tantigeni pan T•Antigeni mieloidiAntigeni mieloidi

Presente (B e T)Presente (B e T)

Presente (B)Presente (B)

Presenti (T)Presenti (T)

AssentiAssenti

AssenteAssente

AssentiAssenti

AssentiAssenti

PresentiPresenti

Biologia molecolareBiologia molecolare• Riarrangiamento dei Riarrangiamento dei geni per le Iggeni per le Ig• Riarrangiamento dei Riarrangiamento dei geni per il TCRgeni per il TCR

Presente (B)Presente (B)

Presente (T)Presente (T)

AssenteAssente

Assente Assente

CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE LINFOIDIACUTE LINFOIDI

VarietàVarietà

FABFAB

MorfologiaMorfologia

(May-Grunwald)(May-Grunwald)

Frequenza Frequenza nell’adultonell’adulto

%%

Distribuzione per Distribuzione per etàetà

L1L1 Blasti di piccole Blasti di piccole dimensionidimensioni

Scarso citoplasmaScarso citoplasma

10-2510-25 Più frequente nel Più frequente nel bambinobambino

L2L2 Blasti grandi ed Blasti grandi ed eterogeneieterogenei

Uno o più nucleoliUno o più nucleoli

70-8070-80 Più frequente Più frequente nell’adultonell’adulto

L3L3 Blasti vacuolati Blasti vacuolati iperbasofiliiperbasofili

Nucleoli e vacuoli Nucleoli e vacuoli nuclearinucleari

1-51-5 Più frequente nel Più frequente nel bambinobambino

CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI, CLASSIFICAZIONE FAB DELLE LEUCEMIE ACUTE MIELOIDI, IMMUNOFENOTIPO E FREQUENZAIMMUNOFENOTIPO E FREQUENZA

VarietàVarietà Morfologia del Morfologia del midollo osseomidollo osseo

ReazioniReazioni

citochimichecitochimiche

Antigeni cellulariAntigeni cellulari Frequenza %Frequenza %

M1 M1

Mieloblastica Mieloblastica senza senza maturazionematurazione

Mieloblasti > 90 Mieloblasti > 90 %%

Mieloperossidasi Mieloperossidasi positivapositiva

Sudan B positivo Sudan B positivo (> 3% dei (> 3% dei mieloblasti)mieloblasti)

CD13, CD31, CD13, CD31, CD33, CD34, CD33, CD34, HLA-DRHLA-DR

15-2015-20

M2 M2

Mieloblastica con Mieloblastica con maturazionematurazione

Mieloblasti < 90 Mieloblasti < 90 %%


Sudan B positivoSudan B positivo

Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF resistentiresistenti

CD13, CD15, CD13, CD15, CD31, CD33, CD31, CD33, HLA-DRHLA-DR

25-3525-35

M3 M3 promielocitica promielocitica tipicatipica

Blasti Blasti ipergranulati con ipergranulati con corpi di Auercorpi di Auer



CD13, CD31, CD13, CD31, CD33CD33

3-83-8

M3v M3v promielocitica promielocitica microgranularemicrogranulare

Blasti con fini Blasti con fini granuli, bi- o granuli, bi- o plurilobatiplurilobati



CD13, CD31, CD13, CD31, CD33CD33

11


VarietàVarietà Morfologia Morfologia del midollo del midollo

osseoosseo

ReazioniReazioni


Antigeni cellulariAntigeni cellulari Frequenza Frequenza %%

M4 M4 MielomonoblasticaMielomonoblastica

Mieloblasti < Mieloblasti < 80%80%

Monoblasti > Monoblasti > 20%20%



Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF resistentiresistenti

CD11c, CD13, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD31, CD14, CD15, CD31, CD33, HLA-DRCD33, HLA-DR

20-2520-25

M5a M5a

Monoblastica Monoblastica senza maturazionesenza maturazione

Monoblasti Monoblasti >80%>80%

Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF inibiteinibite

CD11b, CD11c, CD11b, CD11c, CD13, CD14, CD15, CD13, CD14, CD15, CD31, CD33, CD68, CD31, CD33, CD68, HLA-DRHLA-DR

5-105-10

M5b Monoblastica M5b Monoblastica con maturazionecon maturazione

MonoblastiMonoblasti

PromonoblastPromonoblastii

MonocitiMonociti

Esterasi pos NaF Esterasi pos NaF inibiteinibite

Idem Idem 2-62-6


VarietàVarietà Morfologia del Morfologia del midollo osseomidollo osseo

ReazioniReazioni


Antigeni cellulariAntigeni cellulari Frequenza %Frequenza %

M6 M6 Eritroblastica Eritroblastica

Eritroblasti > Eritroblasti > 50%50%

Mieloblasti > Mieloblasti > 30%30%

PAS positività PAS positività (eritroblasti ) (eritroblasti )

MieloperossidaMieloperossidasi e Sudan B si e Sudan B positivi positivi (mieloblasti)(mieloblasti)

Glicoforina-AGlicoforina-A 3-53-5

M7 M7

MegacarioMegacario

blasticablastica

Blasti di tipo Blasti di tipo “linfoide” > “linfoide” > 30%30%

MielofibrosiMielofibrosi

Perossidasi Perossidasi piastrinica piastrinica positiva positiva (microscopia (microscopia elettronica)elettronica)

CD41, CD42, CD41, CD42, CD61CD61

1-31-3

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

SINTOMI CLINICISINTOMI CLINICI

• Astenia, dispnea da sforzo (secondarie ad anemia)Astenia, dispnea da sforzo (secondarie ad anemia)• Febbre e sovrainfezioni (secondarie a deficit quali e Febbre e sovrainfezioni (secondarie a deficit quali e

quantitativi dei GB)quantitativi dei GB)• Emorragie (secondarie a piastrinopenia)Emorragie (secondarie a piastrinopenia)• Calo ponderaleCalo ponderale• Dolori ossei ed articolariDolori ossei ed articolari• Dolori addominaliDolori addominali• Sintomi neurologiciSintomi neurologici

QUADRO CLINICOQUADRO CLINICO

SEGNI OBIETTIVISEGNI OBIETTIVI

o EpatomegaliaEpatomegaliao SplenomegaliaSplenomegaliao Linfonodi superficialiLinfonodi superficialio Mediastino allargatoMediastino allargatoo Ipertrofia gengivaleIpertrofia gengivaleo Infiltrazione cutaneaInfiltrazione cutaneao Blasti nel liquorBlasti nel liquor

Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame clinicoclinico

Parametro ematologicoParametro ematologico LAM % del totaleLAM % del totale LAL % del totaleLAL % del totale

Emoglobina (g/dl)Emoglobina (g/dl)

< 8< 8 30-4030-40 10-1510-15

8-128-12 55-6055-60 70-8070-80

>12>12 < 5< 5 10-1510-15

Leucociti ( x 109/L)Leucociti ( x 109/L)

< 10< 10 30-4030-40 10-2010-20

10-2510-25 20-3020-30 20-3020-30

> 25> 25 2020 25-4025-40

> 100> 100 5-155-15 15-2015-20

Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame Alterazione della crasi ematica nelle leucemie acute all’esame clinicoclinico

Piastrine ( x 109/L)Piastrine ( x 109/L)

< 25< 25 25-3525-35 10-1510-15

25-10025-100 50-7050-70 50-7050-70

> 100> 100 5-155-15 10-3010-30

Blasti nella formula Blasti nella formula leucocitaria %leucocitaria %

AssentiAssenti 1-51-5 1-31-3

1-301-30 30-4030-40 35-5035-50

> 30> 30 45-5545-55 40-5040-50

Procedure diagnostiche

• Esame emometrico e morfologico con colorazione May-Grunwald-Giemsa del sangue periferico e del midollo osseo

• Colorazioni citochimiche dei blasti leucemici : PAS, fosfatasi acida, Sudan nero, mieloperossidasi, cloro-acetato-esterasi, naftol-acetato-esterasi

• Studio dell’immunofenotipo dei blasti leucemici mediante anticorpi monoclonali con tecniche di citometria a flusso

• Analisi cromosomica con tecnica di bendaggio sulle metafasi dei blasti leucemici

• Analisi molecolare del DNA con tecniche di ibridazione in situ (FISH) e/o di amplificazione mediante PCR

Inoltre l’esame emometrico e morfologico devono Inoltre l’esame emometrico e morfologico devono essere affiancati da :essere affiancati da :

• Esame fisicoEsame fisico

• Valutazione della funzionalità epatica e renale, dosaggio del fibrinogeno e valutazione della coagulazione completa, dosaggio di β2-microglobulina, LDH e lisozima nel siero e nelle urine

• Rx torace

• Ecografia addome completo

• RMN rachide - in caso di osteolisi -

• Valutazione neurologica (esame fondo oculare ed esame chimico-fisico e citologico del liquido cerebrospinale)

Metodi supplementari di studioMetodi supplementari di studio

Studio dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline (catene leggere e Studio dei riarrangiamenti dei geni delle immunoglobuline (catene leggere e pesanti) e del recettore sui linfociti T (T cell receptor) con tecniche di pesanti) e del recettore sui linfociti T (T cell receptor) con tecniche di amplificazione mediante PCRamplificazione mediante PCR

Studio della glicoproteina di membrana P-170 e della resistenza pleiotropica Studio della glicoproteina di membrana P-170 e della resistenza pleiotropica (MDR)(MDR)

Determinazione dell’indice mitotico delle cellule leucemicheDeterminazione dell’indice mitotico delle cellule leucemiche

Coltura in vitro dei blasti leucemiciColtura in vitro dei blasti leucemici

Diagnosi differenziale delle leucemie acuteDiagnosi differenziale delle leucemie acute

Alterazione ematologicaAlterazione ematologica Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

Pancitopenia nel sangue perifericoPancitopenia nel sangue periferico • ipoplasia/aplasia midollareipoplasia/aplasia midollare• Leucemia a cellule capelluteLeucemia a cellule capellute• displasie emopoietichedisplasie emopoietiche

Leucopenia isolataLeucopenia isolata • LESLES• metastasi midollari di tumori solidimetastasi midollari di tumori solidi

Infiltrato linfoide nel midollo osseoInfiltrato linfoide nel midollo osseo o linfoma maligno con interessamento linfoma maligno con interessamento midollaremidollareo leucemia linfatica cronicaleucemia linfatica cronica

Piastrinopenia isolataPiastrinopenia isolata o Porpora trombocitopenica isolataPorpora trombocitopenica isolatao Porpora trombotica trombocitopenicaPorpora trombotica trombocitopenica

Diagnosi differenziale delle leucemie acuteDiagnosi differenziale delle leucemie acute

Alterazione ematologicaAlterazione ematologica Diagnosi differenzialeDiagnosi differenziale

Blasti linfoidi nel sangue perifericoBlasti linfoidi nel sangue periferico mononucleosi infettivamononucleosi infettiva linfoma maligno leucemizzatolinfoma maligno leucemizzato

Cellule “immature” (blasti) nel sangue Cellule “immature” (blasti) nel sangue perifericoperiferico

• reazioni leucemoidi ( TBC, LES, reazioni leucemoidi ( TBC, LES, EPN, anemia megaloblastica)EPN, anemia megaloblastica)• displasie emopoietichedisplasie emopoietiche• sindrome mieloproliferativa cronica sindrome mieloproliferativa cronica (LMC, MI)(LMC, MI)

Blasti mieloidi nel midollo osseoBlasti mieloidi nel midollo osseo • anemia refrattaria con eccesso di anemia refrattaria con eccesso di blastiblasti• trasformazione acuta di leucemia trasformazione acuta di leucemia mieloide cronicamieloide cronica

TERAPIATERAPIA

La terapia antileucemica si suddivide in 3 fasi :La terapia antileucemica si suddivide in 3 fasi :

INDUZIONE DELLA REMISSIONE COMPLETAINDUZIONE DELLA REMISSIONE COMPLETA

Si basa sulla somministrazione di diversi farmaci Si basa sulla somministrazione di diversi farmaci chemioterapici con lo scopo di ridurre nel minor tempo chemioterapici con lo scopo di ridurre nel minor tempo possibile la massa leucemica e di consentire la ripresa di una possibile la massa leucemica e di consentire la ripresa di una normale funzionalità del midollo osseo rigenerante dopo una normale funzionalità del midollo osseo rigenerante dopo una fase di aplasia iatrogenafase di aplasia iatrogena

FASE DI CONSOLIDAMENTO DELLA REMISSIONEFASE DI CONSOLIDAMENTO DELLA REMISSIONE

Si basa sulla somministrazione di farmaci in sequenza o in Si basa sulla somministrazione di farmaci in sequenza o in maniera alternata, diversi da quelli della fase di induzione con maniera alternata, diversi da quelli della fase di induzione con l’obiettivo di eliminare le cellule leucemiche resistenti ai l’obiettivo di eliminare le cellule leucemiche resistenti ai farmaci impiegati in induzione e di ridurre il rischio di farmaci impiegati in induzione e di ridurre il rischio di comparsa di chemoresistenza nelle cellule clonogeniche comparsa di chemoresistenza nelle cellule clonogeniche residueresidue

FASE DI MANTENIMENTO DELLA REMISSIONEFASE DI MANTENIMENTO DELLA REMISSIONE

E’ un periodo che varia dai 2 ai 3 anni in cui vengono E’ un periodo che varia dai 2 ai 3 anni in cui vengono impiegati farmaci diversi, in maniera continua o alternata, impiegati farmaci diversi, in maniera continua o alternata, con l’intento di eliminare le cellule leucemiche residue che con l’intento di eliminare le cellule leucemiche residue che escono dalla fase di quiescenza cellulare. escono dalla fase di quiescenza cellulare.

LAL : il mantenimento a medio-lungo termine è stato LAL : il mantenimento a medio-lungo termine è stato confermato da una serie di studi cliniciconfermato da una serie di studi clinici

LAM : il mantenimento è stato sostituito da una fase di LAM : il mantenimento è stato sostituito da una fase di consolidamento intensivo post-remissionale di breve durataconsolidamento intensivo post-remissionale di breve durata

PROFILASSI DELLE LOCALIZZAZIONI MENINGEEPROFILASSI DELLE LOCALIZZAZIONI MENINGEE

E’ una manovra obbligatoria nelle leucemie acute linfoidi per E’ una manovra obbligatoria nelle leucemie acute linfoidi per l’alto rischio di localizzazioni leptomeningee, soprattutto in l’alto rischio di localizzazioni leptomeningee, soprattutto in presenza di iperleucocitosi all’esordio clinico.presenza di iperleucocitosi all’esordio clinico.

Può essere inoltre presa in considerazione nelle varianti Può essere inoltre presa in considerazione nelle varianti monocitiche della leucemia acuta mieloide.monocitiche della leucemia acuta mieloide.

TERAPIA DI SUPPORTOTERAPIA DI SUPPORTO

• Per i pazienti con pancitopenia da insufficienza midollare Per i pazienti con pancitopenia da insufficienza midollare primitiva o indotta dalla chemioterapia antineoplasticaprimitiva o indotta dalla chemioterapia antineoplastica

• Deve mirare ala prevenzione delle infezioni e delle emorragie Deve mirare ala prevenzione delle infezioni e delle emorragie ed al mantenimento di adeguati valori emoglobinici.ed al mantenimento di adeguati valori emoglobinici.

o Profilassi e terapia anti-emorragicaProfilassi e terapia anti-emorragicao Profilassi e terapia anti-infettivaProfilassi e terapia anti-infettivao Terapia delle complicanze metaboliche e della leucostasiTerapia delle complicanze metaboliche e della leucostasi

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