Tractament Mèdic de las Metàstasis Cerebrals Català d'Oncologia METASTASIS CEREBRALS EN C. MAMA...

Institut Català d'Oncologia

Tractament Mèdic de lasMetàstasis Cerebrals

Nous FàrmacsMiguel Gil

Unitat Funcional de Mama i Unitat de Neuro-oncologia

Actualització en el tractament de les metàstasis cerebralsSessions Científiques de la Societat Catalano-Balear d´Oncologia

22 de Novembre de 2011

ICO l’HospitaletHospital Duran i Reynals


METASTASIS CEREBRALS EN C. MAMA

M1 cerebral es la complicació neurològica mes freqüent del càncer.El C. mama es la segona causa més freqüent de M1 a SNC.Augment progressiu en la incidència.Gran impacte en la qualitat de vida i en 30-40% es la causa se mort.

La SG continua essent pobre.

Langer, JCO 2005 Lin, Clin Cancer Res 2007


Marcadors pronòstics estudiats:raça, edat, estatus postmenopàusic, tamany, afectació N, tractament sistèmic, RH, tipus histològic, ploidia, Her‐2/neu, p53, Bcl2, sobreexpressió EGFR

Institut Català d'OncologiaN. Lin and E. Winner. Clin Cancer Res 2007Sanz et al. Am J Pathol. 2011

Este aumento de incidencia cabe atribuirlo a multiples factores:• Biológicos: Tropismo por SNC HER-2 (+); GRP94; TRAF2 ; FN14 * y ST6GALNAC5.• Tratamiento: TTZ no pasa BHE pero controla enfermedad fuera del SNC.• Diagnóstico: Uso más frecuente y precoz de RNM


Survival and Receptors status

HER2 + HER2 - ER + ER - Triple -

Altundag 11 mo* 6 mo* 10 mo* 5,2 mo*

Eichler 17,1 mo* 5,2 mo* 4 mo

Wronski 22 mo* 12,5 mo*

Melisko 22,2 mo* 6,3 mo*

Devriendt 23 mo * 12 mo *

* = P < 0,05


155 pts inclosos en 4 estudis fase I‐III en CMM amb antiangiogènics entre 1998 i 2001‐ Screening amb TC o RMN‐ Pts amb M1 SNC conegudes exclosos.

17.5%


CORTICOTERAPIAReducció de la permeabilitat dels capil·lars tumorals i transport del fluid a l'interior del sistema ventricular: milloren l'edema peritumoral

- Només si el pacient presenta edema SIMPTOMÀTIC- DEXAMETASONA: 4-8 mg/dia- Milloria clínica en 24-72h, radiològica en una setmana. - Efectes secundaris coneguts i importants:

miopatia, augment de pes, retenció de líquids, hiperglucèmia, insomni, gastritis, acne, immunosupressió…

- Poden dificultar la penetració de QT per reparació BHE (valorar les pautes antiemètiques).

Tractament Mèdic Simptomàtic:

NCCN 2010Diseases of the Breast. Harris. Fourth Edition

Objectiu del tractament: Prolongar supervivència, millorant o mantenint la funció neurològica.


• Objectiu: Control de la malaltia. • Consideracions prèvies:

– Número lesions– Tamany– Localització– Expressió de HER-2 i de RE-RP.– Edat– KPS i presencia o no de clínica neurològica.– Extensió malaltia sistèmica.– Resposta als tractaments realitzats anteriorment.

Tractament Mèdic Específic


Tractament Mèdic específicParadigmes no sempre certs:

1. Una BHE intacta impedeix el pas de molècules hidrosolubles ionitzades de més de 150 daltons.

2. La complexitat de la BHE fa que la forma, lipofilitat, unió a proteïnes plasmàtiques i tamany de la molècula han de ser valorades per determinar la permeabilitat de un fàrmac a través de la BHE.

3. Es imprescindible usar fàrmacs que passen Barrera hemato-encefàlica (BHE)

4. No se deuen usar AC monoclonals pesats5. Si hi ha captació de contrast en TC o RNM: La BHE no

està integra.


Es pot mesurar la disrupció de la BHE amb la captació de gadolini en la RM?

Els agents gadolínics tenen entre 590 i 950 daltons i són no ionitzats. La captació de contrast no reflexa l´extensió completa del tumor, petites colònies poden quedar fora l´area de captació. Per tant, el grau de captació de contrast no quantifica de forma acurada la quantitat de droga que arriba el parènquima cerebral.


Continua sen controvertit.Baixa penetració de fàrmacs actius en CM com ADR; CTX, Taxanos o

VNR en condicions fisiològiques.

• Augment dels nivells amb la disrupció de la BHE per M1 SNC.

• Els nivells terapèutics dálgunes dáquestesdrogues no persisteixen a SNC el temps suficient per induir lápoptosis, per ràpida difusió al teixit sa per diferències de gradient i per alta expressió P-gpa la BHE.

Tractament Mèdic Específic


QUIMIOTERAPIA CLASICA

• En triar la QT cal guiar-se per l'activitat del fàrmac en C. Mama amb preferència pels fàrmacs que demostren respostes objectives en SNC. • No existiesen fase III.

Kurt 20 WBRT Capecitabina 45 7.3

Rivera 24 WBRT (100%) 1-3 previus lines (100%) TMZ,Cape 18 3

Christodoulu 32 WBRT (53%) Chemotherapy (84%) TMZ,CDDP 29 5.5

Oberhoff 16 No WBRT Topotecan 38 6.3

(CTX, FU, MTX)


TEMOZOLOMIDA:

• No demostrat benefici de TMZ en monoterapia tras progressio a RTP.• La combinació de TMZ + Capecitabina: 18% RP i 50% EE. • L´ús de TMZ combinada amb radioterapia augmenta la tasa de

respostes sense benefici en la supervivència (E. Verger, M. Gil, R. Yaya, et al. Int J Radiat.Onc. Biol Phys. 2005)

Tosoni, Critical Rev in Oncol/Hematology 2008


Hormonoterapia y M1 cerebrales

• Demostrada actividad con: TAM; Ac. megestrol; IA.• En estudios preclínicos Fulvestrant no pasa BHE.• IA y análogos de la LH-RH, al actuar en la síntesis de

estrógenos pueden ser activos sin necesidad de pasar BHE.


• Analisis retrospectius per evaluar l´efecte de trastuzumab en SG en pacients amb M1 SNC.

• Augment de SG en les pacients amb tractament de trastuzumab en pràcticament tots els estudis, SVm 12-33m

Tractament amb Trastuzumab i M1 cerebrals

Leyland-Jones, JCO 2009

Witzel, 2010 70 From BM diagnoses 27 14 .03


Lapatinib en CM metástasico en Progresión a TTZ: Estudio EGF100151

• Lapatinib 1250 mg diario + Capecitabina 2000 mg/m2/d

dias 1-14 q 3 semanas

• Capecitabina 2500 mg/m2/d dias 1-14 q 3 semanas

• CMM o CLAM • HER2[+] en progresión • Tratamiento previo con

antrac., taxanos & trastuzumab*

• Estratificación: Estadio y organos

N=324

RANDOM

Objetivo Primario: TTP

Geyer C, et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.


• 39 pts amb CMM Her2 +, TTZ previ, M1 SNC asimptomàtiques o post WBRT o SRS.

• Lapatinib 750mg/12h continu.• RMN i TC / 8set.Objectiu 1ari: OR (RC i RP) a SNC x mètode RECIST. Anàlisis exploratori: canvis volumètrics en lesions diana a SNC.

3


Fase II Lapatinib en M1 CerebralesN. Lin et al. Clin Cancer Res 2009; 15: 1452-59

• HER-2 (+) y M1 medibles (≥1cm) en SNC tras TTZ , RTP.• Objetivo 1º: TR (por Criterios RECIST y Volumétricos).• Estratificaba en 2 cohortes:

A. PS 0-1 y ≤2 líneas con TTZ.B. PS 2 o > 2 líneas con TTZ.

• Esquema:

EGF 100151 EGF 105084n:242 n: 51

Lapatinib 1250mg + Capecitabina 2000mg/m2

8 sem: NOProgresiónLapatinib 750 mg / 12h


8%21%

Solo 16 (7%) presentaron progresión exclusivamente fuera del SNCMejoría en Síntomas Neurológicos: 11.6%.OS: 6.4m (Cohorten A: 9.6m vs Cohorte B: 5.5m)

40% 20%

(RECIST)


Landscape: Phase II study withlapatinib + capecitabine before WBR

T. Bachelot et al ASCO 2011

• 45 p. included; 43 evaluable / median F.U: 14m.

Median Time to WBR 7.8 m

CNS Volumetric change n = 43 (%)

≥ 80% Reduction 9 (20.9)50- <80% Reduction 20 (46.5)20- <50% Reduction 6 (14)> 0- <20% Reduction 2 (4.7)Progression* 6 (14)

67%

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15Months

Prob

abili

ty o

f sur

viva

l

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21Months

Prob

abili

ty o

f sur

viva

l

TTP

OS

6 months survival rate : 90.9% (95% CI: 77.4-96.5)

Median: 5.5 mo. (95% CI: 4.3-6)


Dona amb antecedents de c. de mama T4dN1M0 HER2 + tractada amb taxol + ADR→ CMF + TTZ neoadjuvant (Assaig). Tres anys desprès de la cirurgia rep VNR + TTZi per progressió pleural i òssia es realitza estudio basal de un altre assaig (abril 2011):

Inicia tractament amb lapatinib 1250 mg/día + capecitabina 1000 mg/m2 /12 h x 14 díes /21Evaluació d´Agost 2011:


Randomized phase II study of lapatinib plus capecitabine or lapatinib plus topotecan for patients with HER2-positive breast cancer brain metastases

• Patients with HER2-positive with progressive brain metastases after trastuzumab and cranial radiotherapy were included.

• Primary endpoint was CNS objective response rate (ORR) defined as a ≥50% volumetric reduction

• The study was closed early after 22 of a planned 110 patients due to excess toxicity and lack of efficacy in the lapatinib plus topotecan arm.

• ORR in the lapatinib plus capecitabine arm was 38%. • No responses were observed in the lapatinib plus

topotecan arm.

Lin NU, et al. J Neurooncol 2011 Dec;105(3):613-20.


ESTUDIOS FASE II DE DOX. LIPO. Y TRASTUZUMAB EN CÁNCER DE MAMA AVANZADO

Trigo et al. DLNP+ paclitaxel + trastuzumab

21 RO: 95% No cardiotoxicidad sintomática


Taxans i Topotecan com tractament de M1 Cerebrals

86

Fase III


Caso Clínico

• Mujer de 36 años, con cáncer de mama, HER-2 (+), estadio IV de 3 años de evolución tratada con diversas líneas de QT y HT + TTZ.

• Progresión en SNC por aparición de 4 lesiones síntomáticas voluminosas e irresecables. KPS 90.

TRATAMIENTO:1. Dexametasona (16mg/d y pauta descendente).2. ¿RTP holocraneal?3. Lapatinib 1250 mg/d x 21 + Capecitabina 1000 mg/m2 /12h x 14d /21d.4. Valorar RTP esterotáctica de consolidación si desaparición-reducción

lesiones. 5. Alternativas: Carboplatino o Adriamicina liposomal + Trastuzumab.


Temozolomida en MC por CPNCP


Anti EGFR-TKI

• Gefetinib– C. Pulmón NCP (Fase II 250mg/d sobre 40 pts): TR: 32% / PFS: 9m / OS: 15 m– Mama (Fase II 500mg/d sobre 58 pts con ADR-TAX

previo): TR: 1,7%


M1 cerebrales por melanoma

• Fotemustina (nitrosourea):– Pasa BHE– Fase II TR 25% en monoterapia 100mg/m2 iv/3s

(Jacquillat et al Cancer 2000)

– Fase III vs dacarbazina mejor TTM1C (23 vs 7m p: 0.059) (Avril et al J Clin Oncol 2004)

• Temozolomida– Fase II TR 6-9% ( Agarwala et al J Clin Oncol,2007) (Hofmann et al

J Neurooncol 2006)


Fármacos anti-microtubulos

• Epotilonas: Patupilona– No substrato de P-gp– Pasa BHE.– Fase II CPNCP Abrey et al. 10mg/m2 /iv /21d sobre 29p– 10 RP (35%)– Toxicidad: Diarrea y Astenia.

• Nuevos Taxanos: Cabazitaxel– Pasa BHE.– Dosis 20mg/m2 iv– No estudios publicados en M1 cerebrales


Análisis exploratori retrospectiu de seguretat sobre el risc d´hemorràgia en pacients amb M1 SNC tractats amb Bevacizumab.

BEVACIZUMAB SAFETY IN PATIENTS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES Benjamin Besse

Estudis de seguretatSAILATHENA

Estudisprospectiusincloent M1 SNCPASSPORTATLAS


BEVACIZUMAB SAFETY IN PATIENTS WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM METASTASES Benjamin Besse

2.2% pts identificats amb M1 SNCHemorràgia cerebral 3.3% amb

bevacizumab vs 1%. Sembla no haver‐hi diferències en

nº d´hemorràgies en pacients amb M1 SNC tractades o no.

Pacients amb M1 SNC i CMM, CPNCP, cancer renal i colorectal no haurien de ser exclosos de manera habitual del tractament amb bevacizumab o d´estudis amb aquest fàrmac.

Retrospectiu: 6 CPNCP (5 RTP holocraneal prèvia):1 monoteràpia i 5 amb QT2 RP per criteris RECISTPFS 7.8 mOS: 14m

Obert Estudi NCT01004172 BZ + CBDCA en C de mama amb metassis cerebrals

Tractament Mèdic de las Metàstasis Cerebrals Català d'Oncologia METASTASIS CEREBRALS EN C. MAMA...

Documents

Transcript of Tractament Mèdic de las Metàstasis Cerebrals Català d'Oncologia METASTASIS CEREBRALS EN C. MAMA...