Torino, 7 novembre 2014Torino, 7 novembre 2014

Dott. ROSSOTTO GianlucaDott. ROSSOTTO GianlucaS.O.C. DermatologiaS.O.C. Dermatologia

Ospedale Cardinal MassaiaOspedale Cardinal MassaiaASLASL--AT (Asti)AT (Asti)

La scienza che studia lLa scienza che studia l’’interazione tra la luce e gliinterazione tra la luce e gliorganismi viventiorganismi viventi

•«Individuo»• Fototipo, meccanismi di difesa e fotoprotezione endogeni

(sistemi antiossidanti endogeni), sistemi di riparazione deldanno cellulare…. (genetica?)

• Comportamento: modalità e durata dell’esposizione solare,utilizzo di schermi solari fisici o chimici o di tessuti UVprotettivi, fotoprotezione sistemica, tipo di lavoro….

•«Ambiente»• La luce e il Sole – le lunghezze d’onda• I fattori che condizionano l’irraggiamento solare sulla Terra• Le proprietà ottiche della cute• L’ozono

Fotobiologia

Il Sole attraverso le reazioni termonucleari al suo interno emetIl Sole attraverso le reazioni termonucleari al suo interno emetteteradiazioni elettromagnetiche caratterizzate dalla loro lunghezzaradiazioni elettromagnetiche caratterizzate dalla loro lunghezzadd’’onda (onda ())

• Raggi cosmici• Raggi • Raggi X• Vacuum UV• UVC (200 – 290 nm)• UVB (290 – 320 nm)• UVA

• UVA II (UVA corti: 320-340 nm)• UVA I (UVA lunghi: 340 – 400 nm)

• Luce visibile (400-780 nm)• Infrarossi (calore) (780-3000 nm)• Microonde• Onde radio

Fotobiologia

Lo spettro solare al suolo, per viadell’assorbimento atmosferico, ècomposto solo da radiazioni con

lunghezza d’onda compresa tra 290 nme 3000 nm

•10% UV (0,5% UVB – 9,5% UVA)•40% LUCE VISIBILE•50% INFRAROSSI

Il 95% delle radiazioni UV solari cheraggiungono il suolo sono UVA (meno

energetici di UVB)

L’irradiazione solare (in particolare quella UV) che raggiunge un individuo è condizionata dadiversi fattori e varia quindi QUALITATIVAMENTE (spettro solare) e

QUANTITATIVAMENTE• Parametri geo-orbitali

• Latitudine (e longitudine)• Giorno dell’anno – stagione• Ora del giorno

• Fattori atmosferici• Ozono stratosferico (colonna totale di ozono, profilo atmosferico verticale

dell’ozono)• Vapore acqueo –umidità atmosferica• Ossigeno atmosferico• Inquinamento atmosferico• Nuvolosità e tipo di nuvole; nebbia; foschia; polveri atmosferiche; aerosol

• Altitudine sul livello del mare• Riverbero del sole (superfici riflettenti o assorbenti)

• Radiazioni diffuse del cielo (fenomeni di dispersione e riflessione…)• Albedo (riflessione dei raggi UV dal terreno: acqua, neve, sabbia, erba• Riflessione ed assorbimento da altre superfici o materiali (superfici metalliche,

vetri……)

Fotobiologia

••Dipende dallDipende dall’’ora del giorno, dalla stagioneora del giorno, dalla stagione(giorno dell(giorno dell’’anno) e posizione geograficaanno) e posizione geografica(latitudine e longitudine)(latitudine e longitudine)

••ÈÈ massima allo zenit a mezzogiorno durantemassima allo zenit a mezzogiorno durantell’’estateestate

••Variazioni quantitative e qualitative diVariazioni quantitative e qualitative dispettro solarespettro solare

••Spessore dellSpessore dell’’atmosfera attraversata dai raggi del Soleatmosfera attraversata dai raggi del Sole••Maggiore spessore dellMaggiore spessore dell’’atmosfera attraversata, alleatmosfera attraversata, allelatitudini maggiori, corrispondono ad una minorelatitudini maggiori, corrispondono ad una minoreirradiazione: Poli terrestriirradiazione: Poli terrestri

••PiPiùù vicini allvicini all’’Equatore, maggiore intensitEquatore, maggiore intensitàà di irradiazionedi irradiazionesolare (perpendicolaritsolare (perpendicolaritàà del Sole): fino a 5 volte di pidel Sole): fino a 5 volte di piùù

••Irradiazione UV (sia UVA, sia UVB) aumenta, diminuendoIrradiazione UV (sia UVA, sia UVB) aumenta, diminuendola latitudinela latitudine

Alle nostre latitudiniAlle nostre latitudini::••UVB massimi tra le 11:00 e le 14:00 (ora solare)UVB massimi tra le 11:00 e le 14:00 (ora solare)••Irradiazione massima in luglioIrradiazione massima in luglio••UVA >>> UVB (in termini di flusso: 2,5UVA >>> UVB (in termini di flusso: 2,5--6,5 W/cm6,5 W/cm22

vs 0,02vs 0,02--0,06 W/cm0,06 W/cm22; e di dose); e di dose)••UVA presenti dallUVA presenti dall’’alba al tramontoalba al tramonto

Orbita terrestre intorno al Sole èellittica

Variazione del 3,4% della distanza delSole dalla Terra e del 7% di intensità diirradiazione e maggiore quantità di UV inestate nell’emisfero australe rispetto aquello boreale

••Irraggiamento solare variabile per fenomeni diIrraggiamento solare variabile per fenomeni diassorbimento, riflessione e dispersione da parte delleassorbimento, riflessione e dispersione da parte dellemolecole di vapore acqueo e dei cristalli di ghiaccio dispersimolecole di vapore acqueo e dei cristalli di ghiaccio dispersinellnell’’atmosferaatmosfera

••Altocumuli (nubi medie a grumi o globuli) assorbono laAltocumuli (nubi medie a grumi o globuli) assorbono lamaggior parte dei raggi UVmaggior parte dei raggi UV••Cirri (nubi alte a filamenti) trasmettono gli UV quasiCirri (nubi alte a filamenti) trasmettono gli UV quasicome un cielo serenocome un cielo sereno••Nubi bianche e frammentate possono riflettere i raggiNubi bianche e frammentate possono riflettere i raggiUVUV••In generale un cielo nuvoloso assorbe interamenteIn generale un cielo nuvoloso assorbe interamentenellnell’’infrarosso (ridotta sensazione di calore), ma lasciainfrarosso (ridotta sensazione di calore), ma lasciafiltrare quote notevoli di raggi UVfiltrare quote notevoli di raggi UV

L’intensità dell’irraggiamentoaumenta del 6-12% ogni 1000

metri circa

•Minore spessore dell’atmosfera•Minore inquinamento e polveriatmosferiche in montagna rispetto allivello del mare

•• Spessore 25 KmSpessore 25 Km -- Altezza 30Altezza 30--50 Km50 Km•• Varia in funzione dellVaria in funzione dell’’ora, della latitudine e della stagioneora, della latitudine e della stagione•• Assorbe tutti i raggi UVCAssorbe tutti i raggi UVC (nocivi ed altamente energetici)(nocivi ed altamente energetici), la, la

gran parte (90%) della radiazione UVB ed una piccolissimagran parte (90%) della radiazione UVB ed una piccolissimaparte della radiazione UVAparte della radiazione UVA

•• ««Il buco dellIl buco dell’’ozonoozono»»: clorofluorocarburi (industria e veicoli a: clorofluorocarburi (industria e veicoli amotore): riduzione dellmotore): riduzione dell’’1% dei livelli di ozono corrispondono a1% dei livelli di ozono corrispondono a11--2% di incremento della mortalit2% di incremento della mortalitàà per melanoma (dati WHO)per melanoma (dati WHO)

Dispersione, assorbimento e riflessione dei raggi UV (e del visiDispersione, assorbimento e riflessione dei raggi UV (e del visibile obile oinfrarosso) sono ininfrarosso) sono in relazione alla superficierelazione alla superficie sulla quale impattanosulla quale impattano

ALBEDO: riflessione dei raggi UV dal terrenoALBEDO: riflessione dei raggi UV dal terreno

••Neve: 80Neve: 80--90%90%••Sabbia bianca: 80Sabbia bianca: 80--90%90%••Superfici metalliche: 80Superfici metalliche: 80--90%90%••Sabbia: 15Sabbia: 15 -- 35%35%••Erba: 3Erba: 3--5%5%••Acqua di mare: 15%Acqua di mare: 15%••Schiuma delle onde: 25%Schiuma delle onde: 25%••Acque ferme (es. piscine): 5%Acque ferme (es. piscine): 5%

In generale il vetro (cristalli delle auto; verande; finestre; sIn generale il vetro (cristalli delle auto; verande; finestre; serreerre…….) non assorbe i.) non assorbe iraggi UVA, mentre blocca i raggi UVB (raggi UVA, mentre blocca i raggi UVB (<320 nm; vetro di almeno 3 mm di<320 nm; vetro di almeno 3 mm di

spessore)spessore)

15%

15-35 %

80 – 90 %

3-5 %

Proprietà ottiche cute: i fenomeni fisici

•Riflessione (e rifrazione)

•Diffusione ottica - dispersione - scattering

•Assorbimento

•Trasmissione

Fotobiologia

•• ÈÈ lala prima interazione otticaprima interazione ottica tra la luce e la cutetra la luce e la cute•• A livello dello strato corneoA livello dello strato corneo una frazione della luceuna frazione della luce

incidente (4incidente (4--7%) viene riflessa7%) viene riflessa in quanto lin quanto l’’indice diindice dirifrazione dello strato corneorifrazione dello strato corneo èè superiore a quellosuperiore a quellodelldell’’ariaaria

•• Il resto dellIl resto dell’’onda luminosa prosegue nella cute subendoonda luminosa prosegue nella cute subendorifrazione (cambiando direzione), assorbimento,rifrazione (cambiando direzione), assorbimento,diffusione e trasmissionediffusione e trasmissione

•• Importante per il Visibile e gli InfrarossiImportante per il Visibile e gli Infrarossi•• Modesta per i raggi UVModesta per i raggi UV

•• EE’’ un processo fisico per cui le particelle di luce in movimento sun processo fisico per cui le particelle di luce in movimento sonoono ««forzateforzate»»a deviare (deflesse)a deviare (deflesse) da una traiettoria rettilineada una traiettoria rettilinea, per la non, per la non--omogeneitomogeneitàà deldelmezzo che stanno attraversando, a causa della collisione con altmezzo che stanno attraversando, a causa della collisione con altre particellere particelle

•• A differenza della riflessione e della rifrazione, ilA differenza della riflessione e della rifrazione, il cambiamento di direzionecambiamento di direzione èèirregolare, casuale e disordinatoirregolare, casuale e disordinato

•• AvvieneAvviene a livello del corneo e degli altri strati cutanei epidermicia livello del corneo e degli altri strati cutanei epidermici chechepresentano diversi indici di rifrazionepresentano diversi indici di rifrazione

•• Sono principalmente implicate leSono principalmente implicate le eumelanine, le feomelanine e le cheratineeumelanine, le feomelanine e le cheratine

•• Esiste anche laEsiste anche la diffusione atmosferica (diffusione atmosferica (««scattering atmosfericoscattering atmosferico»»))(prima dell(prima dell’’interazione della luce con la cute)interazione della luce con la cute)•• Il 50% delle radiazioni UV che colpiscono la cute sono indiretteIl 50% delle radiazioni UV che colpiscono la cute sono indirette•• LL’’effetto scattering atmosferico diminuisce alleffetto scattering atmosferico diminuisce all’’aumentare della lunghezza daumentare della lunghezza d’’ondaonda•• Le onde piLe onde piùù corte (es. UVB) sono diffuse in maggiore percentuale da particcorte (es. UVB) sono diffuse in maggiore percentuale da particelle dielle di

smog, nebbia e nuvolesmog, nebbia e nuvole

••Dipende da molecole, chiamateDipende da molecole, chiamate cromoforicromofori, capaci di assorbire, capaci di assorbirespecifiche lunghezze dspecifiche lunghezze d’’onda (spettro di assorbimento) che,onda (spettro di assorbimento) che,attraversoattraverso reazioni fotochimichereazioni fotochimiche, vengono convertite in, vengono convertite in nuovenuovemolecole (fotoprodotti)molecole (fotoprodotti)••Lo spettro di assorbimento dei cromofori, la loro quantitLo spettro di assorbimento dei cromofori, la loro quantitàà eedistribuzione nella cute regolano la trasmissione della luce / odistribuzione nella cute regolano la trasmissione della luce / ondendeelettromagnetiche nella cute sia quantitativamente siaelettromagnetiche nella cute sia quantitativamente siaqualitativamentequalitativamente••LL’’energia accumulata durante la reazione fotochimica fa passareenergia accumulata durante la reazione fotochimica fa passareil cromoforo ad uno statoil cromoforo ad uno stato ««eccitatoeccitato»» (cambiamento della(cambiamento dellaconfigurazione elettronica): il ritorno allo stato basale delconfigurazione elettronica): il ritorno allo stato basale delcromoforo può avvenire attraversocromoforo può avvenire attraverso emissione di luceemissione di luce(fluorescenza e fosforescenza)(fluorescenza e fosforescenza), rilascio di, rilascio di energia sotto forma dienergia sotto forma dicalorecalore o trasformazione in unao trasformazione in una nuova molecola stabilenuova molecola stabile((««fotoprodottofotoprodotto»»))

••Strato corneoStrato corneo (UVB: 70%)(UVB: 70%)••Cheratine e acido UrocanicoCheratine e acido Urocanico

••EpidermideEpidermide (UVB e UVA)(UVB e UVA)••Basi puriniche e pirimidiniche di DNA e RNABasi puriniche e pirimidiniche di DNA e RNA••Aminoacidi aromatici di proteine epidermicheAminoacidi aromatici di proteine epidermiche (es. triptofano)(es. triptofano)••MelanineMelanine (attenua maggiormente nel UVA e nella porzione blu del visibile)(attenua maggiormente nel UVA e nella porzione blu del visibile)

••77--deidrocolesterolodeidrocolesterolo••Aminoacidi di proteine enzimatiche, riboflavine, citocromiAminoacidi di proteine enzimatiche, riboflavine, citocromi

••DermaDerma (UVA e Luce Visibile)(UVA e Luce Visibile)••Nicotinamide adenina dinucleotide fosfatoNicotinamide adenina dinucleotide fosfato -- NADPNADP••MelanineMelanine (attenua maggiormente nel UVA e nella porzione blu del visibile)(attenua maggiormente nel UVA e nella porzione blu del visibile)

••EmoglobinaEmoglobina••--carotene e carotenoidicarotene e carotenoidi••BilirubinaBilirubina••Aminoacidi di proteine enzimatiche, riboflavine, citocromiAminoacidi di proteine enzimatiche, riboflavine, citocromi

Corrisponde sostanzialmente allaCorrisponde sostanzialmente allapiccola frazione (10% circa) di raggi UV,piccola frazione (10% circa) di raggi UV,luce visibile e infrarossi)luce visibile e infrarossi) sfuggita ai tresfuggita ai treprocessi precedentiprocessi precedenti e che pertantoe che pertantopenetra nella cutepenetra nella cute

FotobiologiaGli effetti biologici del sole sulla cute sono dovuti prevalenteGli effetti biologici del sole sulla cute sono dovuti prevalentemente aimente ai raggi UVraggi UV, ma, manon sono da trascurare anche i danni indotti danon sono da trascurare anche i danni indotti da luce visibileluce visibile ee infrarossiinfrarossi (sulla base(sulla base

di nuove evidenze!)di nuove evidenze!)La profonditLa profonditàà della penetrazione nella cute da parte di raggi UV, luce visibidella penetrazione nella cute da parte di raggi UV, luce visibile edle ed

infrarossiinfrarossi èè proporzionale alla lunghezza dproporzionale alla lunghezza d’’ondaonda

MaggioreMaggiore : maggiore profondit: maggiore profonditàà di penetrazionedi penetrazione

••LaLa minima quota di UVCminima quota di UVC, che eventualmente raggiunge il suolo,, che eventualmente raggiunge il suolo, èè assorbita oassorbita oriflessa totalmente dallo strato corneoriflessa totalmente dallo strato corneo o dagli strati superficiali dello dagli strati superficiali dell’’epidermideepidermide••II raggi UVB sono assorbitiraggi UVB sono assorbiti principalmenteprincipalmente dalldall’’epidermideepidermide (solo 1% raggiunge il(solo 1% raggiunge ilderma papillare) (azione per lo piderma papillare) (azione per lo piùù epidermica)epidermica)••II raggi UVAraggi UVA raggiungonoraggiungono il dermail derma (azione anche dermica)(azione anche dermica)••LaLa luce visibileluce visibile passapassa attraverso il derma ed il tessuto sottocutaneoattraverso il derma ed il tessuto sottocutaneo••II raggi infrarossiraggi infrarossi sonosono assorbiti dal grasso sottocutaneoassorbiti dal grasso sottocutaneo che agisce come isolanteche agisce come isolantetermico (calore)termico (calore)

FOTOTIPO CAPELLI CARNAGIONE TENDENZA AERITEMA ABBRONZATURA

REAZIONICUTANEE:

SINTESI

I Rossi LatteaCostante +++,

semprepresente

NoSi scotta sempre

e non si abbronzamai

II Biondi Chiara Costante ++ LeggeraSi scotta sempre,

ma talvolta siabbronza

III Castani Chiara Frequente ChiaraTalvolta si scotta,

ma si abbronzasempre

IV Bruni Olivastra Rara ScuraNon si scotta mai,

si abbronzasempre

V Neri Olivastra Eccezionale Molto scuraCute

moderatamentepigmentata

VI Neri Nera No NeraCute

intensamentepigmentata

•Azione calorifica•Raggi Infrarossi (vasodilatazione): eritema immediato e aumento dellatemperatura cutanea, sudorazione (per meccanismo riflesso)•Per saturazione dei meccanismi di termoregolazione: colpo di calore

•Azione antirachitica•UVA: trasformazione del 7-deidrocolesterolo in colecalciferolo (che poi vieneidrossilato a vitamina D attiva nel fegato e nei reni)•Sufficiente esposizione al sole di zone abitualmente scoperte 10-15 minuti inestate 2-3 volte alla settimana (sigh!!)

•Pigmentazione immediata o fenomeno di Meirowski•Inizia dopo qualche minuto e dura alcune ore (lampade solari)•Colorito bruno tenue•UVA (e in misura minore UVB a maggiore lunghezza d’onda e luce visibile): foto-ossidazione dei precursori della melanina e della melanina stessa ed aumento deltrasferimento e della dispersione dei melanosomi nei cheratinociti•Funzione ancora non completamente chiarita: protettiva?

•Azione antidepressiva•Luce visibile: fotostimolazione oculare (NON fenomeno cutaneo) e influenzasulla produzione di melatonina da parte della ghiandola pineale

•Eritema attinico («colpo di sole»; ustione solare)•UVB (massima efficacia eritemigena) >>> UVA (1000 X)•La capacità eritemigena decresce con l’incremento della lunghezzad’onda•Eritema ed edema, ev. bolle e successiva desquamazione

•Inizia alcune ore (circa 6-16 ore; picco a 24 ore) dopo intensa esposizionesolare (raramente c’è un eritema immediato da UVB; DD da eritemaimmediato da ALTE DOSI DI UVA)•La Minimal Erythemal Dose – MED - aumenta all’aumentare del fototipo•Cromoforo dell’eritema tardivo da UVB: DNA•Esiste una capacità progressiva d’adattamento della pelle•Variabile in base a intensità esposizione e fattori individuali (mezzi diprotezione naturali endogeni, fototipo, utilizzo di fotoprotettori, pregressafotoesposizione…)

•In condizioni naturali la dose UVA ricevuta è 100X rispetto a UVB:eritema dovuto per 80% a UVB e per il 20% a UVA•Nelle prime ore del giorno e nelle ore pomeridiane: maggiore quantità di UVA(possibili fenomeni eritemigeni UVA indotti in queste ore del giorno)

•Eritema attinico («colpo di sole»; ustione solare)•Azione aggressiva dei raggi UV su cellule epidermiche e su celluledermiche e dei vasi con liberazione di mediatori della flogosi(prostaglandine);

•Diretta da parte UVB•Mediata da Specie Reattive dell’Ossigeno (SRO) indotte da UVA e UVB

•Induzione di Heat Shock protein e processi riparativi•Istologia

•Vasodilatazione dermica•Cellule epiteliali fotodischeratosiche (sunburn cell: citoplasmaialinizzato, eosinofilo, vacuolizzato con nucleo ipercromatico epicnotico: cellule apoptotiche) >> Rigenerazione funzionale? Morteapoptotica? Mutazione latente predisponente alla successivainsorgenza di neoplasie cutanee?•Deplezione delle cellule di Langherans (immunosoppressione: vedidopo))•Acantosi e ipercheratosi (vedi dopo)

•Pigmentazione tardiva («abbronzatura»)•Inizia 2-3 giorni dopo esposizione solare e raggiunge il massimo dopo 10-20giorni (in base al fototipo)•Sintesi de novo di melanine (melanogenesi)•Spettro di azione sovrapponibile a quello che induce eritema

•UVB maggiore efficacia, ma anche UVA più corti (e inoltre ricorda che laquantità di UVA in spettro solare è maggiore!)

•Meccanismo di fotoprotezione endogena (EUMELANINA: fototipi III e superiori)però

•FEOMELANINA e certi precursori della sintesi di melanina (soggetti di fototipochiaro I e II) possono generare ROS (che sono peraltro necessari nella sintesidelle melanine : danni cellulari?)•Nell’induzione della sintesi di melanina sembra necessaria la formazione didimeri di timina sul DNA (danni cellulari?)

FORSE L’ABBRONZATURA NON E’ UN MEZZO SCEVRO DA RISCHI PERAUMENTARE LA NOSTRA FOTOPROTEZIONE NATURALE!!!

BIFASICO E DIPENDENTE DALLA LUNGHEZZA DBIFASICO E DIPENDENTE DALLA LUNGHEZZA D’’ONDAONDAPigmentazione precoce

•UVA•Durante e immediatamente dopo esposizione solare•Ossidazione e ridistribuzione nei cheratinociti di melanina preformata

Pigmentazione ritardata•UVB e UVA più corti (UVA 2) (le differenze tra i raggi UV sono graduali!!)•Inizia 2-3 giorni dopo esposizione solare•Aumento sintesi melanina, aumento dei dendriti dei melanociti, aumento deltrasferimento dei melanosomi ai cheratinociti

••FOTOTIPI CHIARI (I e II): pigmentazione UVB indotta solo dopo doFOTOTIPI CHIARI (I e II): pigmentazione UVB indotta solo dopo dosi soprasi soprala soglia eritematogena (dopo ustione solare)la soglia eritematogena (dopo ustione solare)••FOTOTIPI SCURI (III e superiori): pigmentazione UVB indotta anchFOTOTIPI SCURI (III e superiori): pigmentazione UVB indotta anche a dosie a dosisubsub--eritematogene (senza ustione solare)eritematogene (senza ustione solare)La pigmentazione UVA indotta (La pigmentazione UVA indotta (««lettini solarilettini solari»»)) èè meno protettiva per quantomeno protettiva per quanto

riguarda le ustioni solari rispetto alla pigmentazione UVB indotriguarda le ustioni solari rispetto alla pigmentazione UVB indotta,ta,probabilmente per il minore ispessimento e ipercheratosi cutaneaprobabilmente per il minore ispessimento e ipercheratosi cutanea indottiindotti

dagli UVAdagli UVA

•Iperplasia epidermica•L’aumento di spessore della pelle, dopo ripetuteprolungate esposizioni, è ugualmente un meccanismodifensivo•In una maniera dose dipendente, le cellule esposte araggi UV possono andare incontro ad apoptosi (sunburncells) o a blocco del ciclo replicativo (al fine di riparare idanni), ma dopo questo inziale arresto di crescita, sipuò avere un aumento delle mitosi cheratinocitarie (edella sintesi del DNA), visibile istologicamente comeispessimento epidermico, acantosi ed ipercheratosi(aumento dello spessore dello strato corneo)

Immunosoppressione•Fenomeno negativo (es. immunotolleranza – ridottaimmunosorveglianza verso neoplasie cutanee fotoindotte)•Fenomeno positivo (es. fototerapia di patologiedermatologiche infiammatorie o effetti positivi su alcunepatologie cutanee)

Coinvolge non solo le aree direttamente esposte ai raggiUV, ma anche la cute non irradiata ed ha effetti sistemici

«Rigetto» di neoplasie fotoindotte (da UVB) in riceventi normalisingenici ed «attecchimento» di neoplasie fotoindotte (da UVB) in

riceventi singenici trattati con UVB a dosi non oncogene(attecchimento per tolleranza sistemica e trasmissibile)

Immunosoppressione•Immunodepressione locale

•Deplezione o modulazione della funzione delle cellule di Langheransepidermiche e presentazione degli antigeni da parte di cellulespecifiche UV resistenti stimolanti un’azione soppressiva•Attivazione, nelle cellule epidermiche cheratinocitarie e non, disegnali a cascata con il rilascio di citochine immunosoppressive (es. IL10; IL1 con funzione immunosoppressiva se prodotta in grandequantità; IL1ra), neuropeptidi e ormoni neuroendocrini (MSH)(meccanismo paracrino)•ROS che partecipano alla liberazione di citochine immunosoppressive

•Immunosoppressione sistemica•Cellule T regolatorie / T soppressorie•Rilascio in circolo di citochine immunosoppressive da parte dicheratinociti irradiati con UV

Immunosoppressione•Fotorecettori: mediano il segnale che conduce allaimmunosoppressione UV indotta

• DNA (fotoprodotti del DNA per danneggiamento dello stesso)• Isomerizzazione UV-indotta dell’acido urocanico dello strato corneo dalla

forma Trans alla forma Cis) che esercita azione soppressiva dell’immunitàritardata

• Alterazione dei lipidi di membrana / perossidazione lipidica / alterazione delpotenziale ossidoriduttivo delle membrane cellulari (ROS)

Ben definite le potenzialità immunosoppressive degliUVB

Il contributo degli UVA è dibattuto, ma sembra averecomunque un effetto importante (evidenze più

recenti)

Fotoinvecchiamento –dermatoeliosi – photoagingFotocancerogenesi

I meccanismi in comune•UVB: formano sul DNA nucleare e mitocondriale dei dimeri pirimidiniciciclobutanici (Timina–Timina e meno frequentemente dimeri Citosina-Timina,Timina-Citosina, Citosina-Citosina) e 6-4 fotoprodotti (fotoprodotti pirimidinicinon-ciclobutanici T-C e meno frequentemente C-C e T-T)•EFFETTO MUTAGENO DIRETTO SUL DNA: fenomeni di danneggiamento cellularee fotoinvecchiamento, cancerogenesi

•Il danno a livello del DNA mitocondriale (mt-DNA) è stato riconosciuto comemarker attendibile di esposizione cumulativa della pelle umana ai raggi UV: adifferenza del DNA nucleare, quello mitocondriale non possiede istoni protettivie questo fa si che abbia un tasso di mutazione 10 volte maggiore

La Fotoliasi!!

•Desossi-ribo-pirimidina fotoliasi (flavoproteina), enzimadella classe LIASI•«Ripara» i filamenti di DNA danneggiati dai raggi UV,rompendo i dimeri di pirimidina (legami covalenti tra 2basi azotate adiacenti: Timina e Citosina)•Si attiva con la luce UV (320-370 nm) e la luce visibileblu ed agisce per cessione d’elettroni•Assente nell’uomo e nei mammiferi (presente in insetti,pesci, uccelli, anfibi, batteri procarioti, alghe…)•Introdotta in prodotti topici fotoprotettori in formaliposomiale

Fotoinvecchiamento –dermatoeliosi – photoagingFotocancerogenesi

I meccanismi in comune•UVA: determinano la formazione di ROS – «radicali liberi» (inducono stressossidativi: teoria radicalica) sia a livello dermico sia a livello epidermico

•Danni ossidativi al DNA nucleare e mitocondriale•EFFETTO MUTAGENO INDIRETTO SUL DNA: ossidazione delle basi puriniche del DNA(ossidazione della guanina a 7,8 diidro-8-oxyguanosina)

•Danno ossidativo alle proteine cellulari ed ai lipidi delle membranecitoplasmatiche e mitocondriali (lipoperossidazione)

•Accelerazione del fisiologico processo di “senescenza cellulare” (azione dermica!:fotoinvecchiamento)•Alterazione delle funzioni cellulari (es. produzione di collagene e fibre elasticheanomale da parte dei fibroblasti dermici): fenomeni di fotoinvecchiamento•Fenomeni di cancerogenesi

•Anche UVB possono determinare la produzione di ROS

•Ultimamente anche UVA considerati MUTAGENI DIRETTI PER IL DNA dellecellule epidermiche basali (per lo più UVA 2 - più corti e energetici, ma anche UVA 1 piùlunghi)

Fotoinvecchiamento –dermatoeliosi – photoaging(Fotocancerogenesi)

Altri meccanismi•Luce visibile e infrarossi: ultimamente considerati implicati infenomeni di fotoinvecchiamento

•Produzione di ROS•Produzione di metalloproteinasi (MMP) degradanti la matrice intercellulare e ilcollagene dermico

•Basse dosi di UVA 1 lunghi (340—400 nm; meno energetici) inducela sintesi di MMP 1, 2, 3 e 9, aventi la capacità di degradare ilcollagene dermico•I raggi UV determinano l’inibizione di fattori di trascrizione nucleariresponsabili della sintesi dei procollageni I e II (fotodanneggiamento)•Melanogenesi UV-indotta: iperpigmentazione stimolata dallealterazioni del DNA; aumento delle endoteline e dei suoi recettorinelle lentigo solari

Fotoinvecchiamento –dermatoeliosi – photoaging•Zone fotoesposte cronicamente (UVA e UVB)•Sviluppo in anni di esposizione: è direttamente correlato alla quantità di UVassorbiti nel corso della vita (dose cumulativa)

Aspetti cliniciAspetti clinici•Cute («elastosica») con trama grossolana, ispessita, corrugata, rugosa, di coloregiallastro (cute citrina di Milian), con osti follicolari dilatati e ripieni dipseudocomedoni (elastoidosi nodulare a cisti e comedoni di Favre Racouchot),solcata da pieghe, rughe e solchi profondi•Estese chiazze elastotiche giallastre (elastoma diffuso di Dubreuilh)•Collo: aspetti teleangectasici, poichilodermici (pigmentazione, atrofia eteleangectasie); cutis romboidalis nucae; eritrosi interfollicularis colli•Fronte: milium colloide dell’adulto (pseudomilium colloide: papule emicronoduli cerei, giallastri e traslucidi confluenti in chiazze come espressione didegradazione di materiale elastosico)•Mani e avambracci: lesioni purpuriche, ipocromiche e ipercromiche (lentigosolari e senili)•Tronco: lesioni ipocromiche e ipercromiche

Cute citrina

Cutis romboidalis nucae

Pseudocomedoni

Acromie senili

Lentigo solari

Teleangectasie

Elastosi solare ed elastoidosicon cisti e comedoni

A livello epidermico•Cheratinociti e melanociti con atipie citologiche•Cellule di Langherhans ridotte numericamente

A livello dermico•Elastosi solare: accumulo di tessuto elastico distrofico condisordine architetturale delle fibre elastiche (fibre elastiche:fibrillina-1 e tropoelastina)•Degenerazione del collagene•Alterazioni del microcircolo

Effetti proEffetti pro--infiammatoriinfiammatori•Eritema solare•Reazioni di fotosensibilizzazione•Esogene (fototossiche e fotoallergiche: es. farmaci topici o sistemici; cosmetici; fitofotodermatosi)•Endogene (porfirie….)•Dermatosi con fotosensibilizzante ignoto•Luciti idiopatiche tra cui la lucite polimorfa, orticaria solare•Dermatosi aggravate o rivelate dal sole•Malattie autoimmuni (LES, dermatomiosite)

•Foto-aggravamento possibile di alcune dermatosi (dermatite atopica, pitiriasi rubra pilare, psoriasi)•Xeroderma pigmentoso•Prurigo attinico•Melasma•Altre (rosacea teleangectasica -couperose, esiti cicatriziali, esiti di ustioni, acne)

Effetti anti-infiammatori / immunosoppressione•Aumentato rischio di neoplasie cutanee (precancerosi e neoplasie cutanee)•Terapia di alcune malattie infiamamtorie cutanee (eczemi, dermatite atopica, psoriasi…)•Riattivazione di herpes simplex

Improbabile che ci sia un effetto soglia tra i 2 fenomeni (uno accanto all’altro nellereazioni a cascata dell’immunità innata, cellulare ed umorale)

Variabilità di dose / risposta: reazioni modulate da diverse lunghezze d’onda e dafattori individuali che vanno oltre il semplice fototipo

Fotocancerogenesi•• Fotocancerogenesi vera e propria (effetti mutageni dei raggi UVFotocancerogenesi vera e propria (effetti mutageni dei raggi UV ee

alterazione delle funzioni cellulari tramite fenomeni dialterazione delle funzioni cellulari tramite fenomeni diperossidazione)perossidazione)

•• Ridotta immunosorveglianza nei confronti delle cellule mutateRidotta immunosorveglianza nei confronti delle cellule mutate•• Immunodepressione verso virus oncogeni (es. HPV)Immunodepressione verso virus oncogeni (es. HPV)

•• Esposizione continua e cronicaEsposizione continua e cronica (ev. anche a basse dosi(ev. anche a basse dosiper esposizione ma con dosaggio cumulativo elevato)per esposizione ma con dosaggio cumulativo elevato)::carcinomi spinocellulari, cheratosi attiniche, melanomicarcinomi spinocellulari, cheratosi attiniche, melanomia tipo lentigo malignaa tipo lentigo maligna

•• Esposizioni acute ed intermittenti (ad alte dosi perEsposizioni acute ed intermittenti (ad alte dosi persingola esposizione esingola esposizione e ««scottature infantiliscottature infantili»»):): melanomimelanomie anche carcinomi basocellularie anche carcinomi basocellulari

•Il campo di cancerizzazione dal punto di vista cutaneo è statodescritto come l’insorgenza di cheratosi attiniche multiple (e/ocarcinomi spinocellulari) in un’area di cute fotodanneggiata

•Un processo in cui l’intera «periferia» delle cheratosi attinichee/o dei carcinomi spinocellullari è interessata efotodanneggiata

•In tali zone i cheratinociti epidermici mostrano una displasiache può manifestarsi come cheratosi attiniche clinicamentevisibili, ma che comprende anche cellule displastiche che nonsono ancora evolute in tali lesioni (a volte evidenziabiliistologicamente, a volte solo alterate dal punto di vistagenetico-molecolare)

Carcinomi basocellulariCarcinomi spinocellulariMelanoma

Cheratosiattiniche

ÈÈ difficile chedifficile chequalcosa sia soloqualcosa sia solo

««biancobianco»……»……

... o solo... o solo ««neronero»…»…

…… èè meglio considerarlomeglio considerarlo biancobianco e nero insieme!!!e nero insieme!!!