Test di stimolazione bronchiale...• Il test di provocazione bronchiale con metacolina, per...

Test di stimolazione bronchiale:tecniche di esecuzione test diretti e indiretti

(Pavilio Piccioni 18/4/2012)

Pulmonary Advances

3° Congresso Nazionale AIMAR

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Iperresponsività bronchiale

Esagerata risposta delle vie aeree a stimoli broncocostrittivi

(fisici, chimici, farmacologici, irritativi, flogistici)


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Test di provocazione bronchiale

1. Stimolo broncocostrittore.

2. Misura della risposta bronchiale mediante

valutazione delle variazioni di uno o più indici di

funzionalità respiratoria (FEV1, FVC, MEF50, FEF25-

75, RAW, sGAW …).


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Stimoli broncocostrittori

�Non specifici: stimoli in grado di provocare una

risposta in tutti i soggetti, solamente a dosi

differenti tra asmatici e non asmatici (risposta

di tipo quantitativo ).

�Specifici: stimoli in grado di provocare risposta

solo nei soggetti sensibilizzati (risposta di tipo

qualitativo).


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STIMOLI BRONCOCOSTRITTORI USATI NELLA PRATICA CLINICA

1. Mediatori del broncospasmo:

- agonisti colinergici: acetilcolina, metacolina, carbacolo

- amine vasoattive: istamina

2. Stimoli fisici:

esercizio fisico, aria fredda, iperventilazione,

nebbia ultrasonica di soluzioni non isoosmolari

3. Allergeni

4. Agenti sensibilizzanti occupazionali


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Test di provocazione bronchiale

diretti / indiretti


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• Il test di provocazione bronchiale con metacolina,

per scarsità di effetti collaterali e buona riproducibilità, è il

metodo più usato per lo studio della reattività bronchiale.

• Un test negativo è utile per escludere la diagnosi

di asma in soggetti con spirometria normale

e sintomi simili all’asma.

• Un test positivo è tanto più utile per confermare

la diagnosi di asma quanto maggiore è la probabilità clinica

(sintomi e prevalenza della malattia)

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Diagnosi di asma nell’adulto:

Iperreattività bronchiale


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• Misura dei volumi polmonari statici nei casi dubbi di ostruzione e/o iperinflazione e per diagnosi

differenziale.

• Misura della DLco per diagnosi differenziale con enfisema se è presente ostruzione.

• Test indiretti di broncostimolazione (mannitolo, esercizio fisico)– Meno sensibili ma più specifici del test alla metacolina

– Standardizzati, sicuri

• Misura dell’ossido nitrico esalato come markers surrogato di infiammazione eosinofila.

• Espettorato indotto per misurare e tipizzare l’infiammazione


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Diagnosi di asma nell’adulto:

Altri Test


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Test di stimolazione bronchiale con metacolina

e con esercizio fisico

(Linee guida)

Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical

and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung

Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the

European Respiratory Society.

Eur Respir J Suppl.1993 Mar;16:53-83.


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Test di provocazione con metacolina

La metacolina agisce a livello dei

recettori postgangliari parasimpatici

(muscarinici - M3) determinando la

contrazione delle fibre muscolari in

modo diretto.

• Specificità recettoriale

• Selettività dell’ azione

• Cumulabilità degli effetti locali

• Assenza di effetti collaterali gravi*

*Sintomi transitori in corso di test

• Tosse 25%

• Lieve dispnea 21%

• Sibili / costrizione toracica 10%

• Cefalea 2%

• Vertigini 6%


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Controindicazioni assolute al test di

provocazione bronchiale con metacolina

ATS 99 ERS 93

FEV1 <50% o < 1 litro FEV1< 1 litro (adulti)

Infarto miocardico < 3 mesi Infarto miocardico < 3 mesi

Vasculopatie cerebrali acute < 3 mesi Vasculopatie cerebrali acute < 3 mesi

Noto aneurisma arterioso Noto aneurisma arterioso

Ipertensione arteriosa non controllata – Pressione

sistolica > 200 mmHg – Pressione diastolica > 100

mmHg

Incapacità di comprensione circa le procedure e

implicazioni del test


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Controindicazioni relative al test di

provocazione bronchiale con metacolina

ATS 99 ERS 93

Madri in allattamento Madri in allattamento

Gravidanza Gravidanza

FEV1 <60% o < 1.5 litri FEV1 < 1.5 litri (maschi) o < 1.2 litri

(femmine)

Incapacità ad eseguire prove

accettabili

Ostruzione in corso di spirometria

Terapia con inibitori della

colinesterasi (miastenia)

Epilessia in trattamento

Infezione delle vie aeree sup. nelle

ultime due settimane

Esacerbazione asmatica in corso

Ipertensione arteriosa


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Test di provocazione bronchiale (TPB)

consenso all’ esame

Modulo di consenso al test di provocazione bronchiale con metacolina

Servizio Sanitario Nazionale

Regione ……………………..

Azienda Sanitaria Regionale …….

Test di stimolazione bronchiale con metacolina (consenso)

Nominativo soggetto da sottoporre ad esame...................................................................................

CONSENSO

Io sottoscritto..........................................................................,

informato sul significato del test, sulle modalita’ di esecuzione, effetti del test e controindicazioni,

dichiaro che non sussiste nessuna delle seguenti situazioni cliniche:

•recente infarto (ultimi tre mesi)

•recente ischemia o emorragia cerebrale (ultimi tre mesi)

•aneurisma arterioso noto

•grave ipertensione arteriosa

•epilessia in trattamento farmacologico

•stato di gravidanza

Dichiaro inoltre di aver compreso le informazioni fornite sulla esecuzione e sui rischi connessi all’ esame

(in particolare sul rischio di comparsa di un accesso asmatico) e di acconsentire alla esecuzione all’ esame

Data……………………… Il paziente……………………………………………

(o, in caso di minore, genitore o chi ne fa le veci)

Il medico che ha fornito le informazioni…………………………………………………


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TPB - Sicurezza utenti

Il test deve essere condotto in ambiente sanitario adeguatamente provvisto

di attrezzature e farmaci per il trattamento del broncospasmo di grado

severo.

Dotazioni minime del laboratorio di fisiopatologia respiratoria (ATS99)

A. adrenalina e atropina per somministrazione sottocute; salbutamolo e

ipratropio bromuro somministrabili sia con aerosol dosato che con

nebulizzatore; ossigeno;

B. nebulizzatore, stetoscopio, sfigmomanometro, pulsossimetro.

Nel documento ERS93 viene inoltre specificato che in caso di risposta positiva

al TPBM, i soggetti non dovrebbero lasciare il laboratorio fino a quando il

quadro funzionale non è tornato, spontaneamente o dopo somministrazione

di broncodilatatori, alle condizioni di partenza.


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TPB con metacolina - Sicurezza del personale -1

Devono essere adottate misure finalizzate a minimizzare

l’esposizione degli operatori alla metacolina.

E’ documentato che fino al 20% del personale addetto all’

esecuzione di TPBM riporta sintomi correlati (Shapiro GG e all. J Allergy Clin.

Immunol. 1992;89:775-778)

Sono segnalati in letteratura casi di asma bronchiale insorta in

operatori frequentemente addetti all’esecuzione di TPBM (Lundgren

M. e all. Allergy 1992; 47: 188-189).


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TPB con metacolina - Sicurezza del personale - 2

La gerarchia delle misure di protezione ambientale

raccomandate è la seguente:

• adeguata ventilazione dei locali;

• applicazione di filtri espiratori a bassa resistenza;

• cappe di aspirazione;

• sistemi supplementari di ventilazione;

• abbattitori di polveri.


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Fattori che riducono la reattività bronchiale

ATS99

Intervallo minimo di

sospensione

ERS93

Intervallo minimo di

sospensione

ββββ2-stimolanti a rapida azione 8 ore Durata d’azione

Ipratropio Bromuro 24 ore Durata d’azione

Salmeterolo, Formoterolo, Tiotropio

Brom.

48 ore Durata d’azione

Teofilline a media durata di azione 24 ore Durata d’azione

Teofilline a lunga durata di azione 48 ore Durata d’azione

Antistaminici (es Cetirizina) 72 ore 4-7 giorni

“Antileucotrienici” 24 ore NV*

Steroidi orali e inalatori Non consigliata

sospensione

Usualmente non

sospesi

Caffe, te, cioccolato, “cola drink”,

fumo

Giorno del test NC**

*NV = non valutati ** NC=non considerati


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TPB con metacolina – metodiche di somministrazione

ATS 99:

• Two minutes tidal breathing dosin protocol

• Five breaths dosimeter protocol

Uso corrente in Italia

• Metodo dosimentrico


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TPB con metacolina – procedura d’ esame

Nella maggior parte dei centri italiani i protocolli in usoprevedono:

• L’ utilizzo di due concentrazioni di metacolina (0.2 e 1%).

• L‘ impiego di un nebulizzatore meccanico che eroghi 10 µµµµl di soluzione in0.6-1 secondo di attivazione durante ciascuna inalazione

• Inalazione delle soluzioni con una manovra inspiratoria lenta da FRC a TLC *trattenendo il respiro per almeno 3 secondi al termine.

• L’ esecuzione di manovre espiratorie forzate entro 30 secondi dall’inalazione.

• La ripetizione delle inalazioni ogni 2 min (modificando il numero diinalazioni e/o le concentrazioni in modo da raddoppiare o quadruplicare ladose).

* Inalazione a volume corrente o “deep inhalation” ?


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TPB metacolina - Rilevazione sintomi in corso d’ esame


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TPB - Dosi cumulative di metacolina somministrate nel corso

dello studio ECRHS

Protocollo lungo (mg) Protocollo breve (mg)

0.0078

0.0156

0.0156

0.0312

0.0625

0.0625

0.125

0.25

0.25

0.5

1

1

2 2

Il protocollo ERS prevede che il test con metacolina venga fatto precedere da inalazione

di aerosol di soluzione tampone


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TPB con metacolina

parametri da misurare cut-off

• FEV1: è il parametro più usato …… significativa caduta ≥ 20%.

• FVC: può fornire ulteriori informazioni soprattutto riguardo la chiusura delle vie

aeree; poiché la sua misura ripetuta durante il test può stancare il soggetto nel

documento ATS 99 e ERS 93 non è raccomandata tale misura.

Tra le altre possibili misure:

• Manovre inspiratoria forzate; ne è consigliato l’ uso in caso di sospetta disfunzione

delle corde vocali o in caso di percezione di stridore respiratorio in corso di esame

• Resistenze* respiratorie (RAW, Rint; RFOT) significativa caduta ≥ 35%.

• Conduttanze* specifiche (sGAW) significativa caduta ≥ 35%.

• Flussi espiratori forzati* (MEF50 ) significativa caduta ≥ 40%.

• Pressione parziale*di O2 transcutanea significativa caduta ≥ 10%.

* Verini M e all. Pneumologia Pediatrica 2006;22:53-64


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Nel pannello di sinistra è raffigurata la curva dose-risposta del test alla metacolina in un soggetto normale e, nel pannello di destra, quella di un soggetto con asma.

40 120 240 400 800 1600 3200

Dose (µg di metacolina)

10

20

30

40

50

60

70

∆FEV1% PD15FEV1= 31 µg

PD20FEV1= 49 µg

PD30FEV1= 92 µg

40 120 240 400 800 1600 3200

Dose (µg di metacolina)

10

20

30

40

50

60

70

∆FEV1%


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Iperreattività Bronchiale

Curve dose-risposta alla metacolina


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Curve dose-risposta alla metacolina - 1

La PD20-FEV1 si può calcolare con interpolazione lineare tra due punti

adiacenti della curva dose risposta


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Curve dose-risposta alla metacolina - 2

…. pendenza delle curve dose – risposta (dose-

response slope DRS)

…. grado di ostruzione indotto da metacolina

* Verini M e all. Pneumologia Pediatrica 2006;22:53-64


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PC 20 FEV1 (mg/ml):

concentrazione provocativa

PD 20 FEV1 (mcg):

dose provocativa

NORMALE: > 16 mg/ml NORMALE: > 1600 mcg

BORDERLINE: 4-16 mg/ml LIEVE: 400-1600 mcg

LIEVE (test positivo): 1-4 mg/ml MODERATO: 100-400 mcg

MODERATO-GRAVE: < 1 mg/ml GRAVE: 50-100 mcg

Guidelines for Methacoline and Exercise Challenge Testing-1999. American Thoracic Society.

Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: 309-329

TPB con Metacolina – gradazione reattività


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Severità della reattività bronchiale sulla base

dei valori di PD20FEV1

PD20 in mg Interpretazione

Non misurabile (>6

mg)

Normale reattività bronchiale

2- 6 Iperreattività bronchiale ai limiti della

norma

0.5-2 Iperreattività bronchiale lieve

< 0.5 Iperreattività bronchiale di grado medio-

elevato

P.Piccioni, M.Bugiani e all.. Rassegna Patologia dell’apparato respiratorio 2005,20;6-13.


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TPB. Probabilità a priori di sintomi suggestivi per asma.

Probabilità a posteriori per diversi livelli di reattività bronchiale

Probabilità a priori e a posteriori di asma per PD20 e sintomo

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Asintomatico Tosse* Rinite allergica Oppress.Torace Dispnea Sibili Dispnea e sibili Attacchi d'asma

P(A)*

P(A/B=<2)

P(A/B=<4)

P(A/B=<16)


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TPB con metacolina – ASMA

Il TPB con metacolina è un test con le seguenti caratteristiche:

• buona sensibilità; ci si attendono pertanto pochi risultati falsamente negativi

(assenza di iperreattività in presenza di sintomi clinici di asma)

• moderata specificità: ci si attende pertanto una cospicua quota di soggetti

“falsi positivi” (presenza di iperreattività in soggetti non asmatici)

• mediocre potere predittivo positivo per asma (iperreattività bronchiale

presente anche in altre patologie – es BPCO, scompenso cc, fibrosi cistica,

bronchite, rinite allergica)

• potere predittivo negativo maggiore rispetto al potere predittivo positivo; si

tratta perciò di un test piu’ utile ad escludere che a confermare la diagnosi

di asma.


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TPB con metacolina – ASMA 2

• Nelle linee guida ATS99 si segnala che sono candidati ideali al TPB

pazienti con intermedia probabilità pre-test di asma

(ad esempio con normali prove di funzionalità respiratoria e

anamnesi poco suggestive per asma)

• Non viene, al momento, raccomandato di utilizzare il TPBM come esame di

monitoraggio di pazienti asmatici.


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Test di stimolazione bronchiale indiretti

…. Broncocostrizione

indotta dal rilascio di

mediatori endogeni ….


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…… espressione di stato

infiammatorio …. maggiore

specificità nell’ identificazione di

asma in fase attiva

…… utilità clinica ….

marcatori utili a valutare l’

andamento clinico dell’ asma

e la risposta al trattamento

con steroidi inalatori

ERS Task Force – ERJ 2003 ;21: 1050-1068


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100

Anni

Miglioramento (%)

Giorni Settimane Mesi

Assenza di sintomi notturni

PEF del mattinoVEMS

Iperreattivi

tà

Assenza di uso

di farmaco al bisogno

Woolcock. ERS 2000

Tempo necessario per ottenere

il controllo dell’asma


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Test di stimolazione bronchiale .. esercizio fisico

(TSBE - Linee guida)

Airway responsiveness. Standardized challenge testing with pharmacological, physical

and sensitizing stimuli in adults. Report Working Party Standardization of Lung

Function Tests, European Community for Steel and Coal. Official Statement of the

European Respiratory Society.

Eur Respir J Suppl.1993 Mar;16:53-83.


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TSBE (test in laboratorio) - Sicurezza

1 Presenza di due operatori (un medico)

2 Pazienti con età>60 anni. ECG nn

3 Controllare ventilazione

4 Controllare frequenza cardiaca

5 Disponibilità di broncodilatatori e ossigeno

6 Intervento medico rianimatorio disponibile in due minuti

7 FEV1 basale > 70% teorico

8 Broncodilatatori long acting sospesi da 48 ore

9 Sospendere test in caso di: soggetto“distressed”, calo satO2,

ipoventilazione, respiro affannoso

10 Misurare FEV1 in soggetto“distressed”



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TSBE - controindicazioni (ATS 99)

• Malattia ischemica instabile

• Aritmie maligne

• Problemi ortopedici limitanti al capacità di

esercizio


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TSBE - protocolli (ATS 99)

• Condizioni ambientali: aria a 20-25 °C con bassa umidità relativa (<50%)*

• Stringinaso si

Treadmill

•Durata test 6-8 minuti di cui 4-6 minuti ad elevato carico

(80-90% massimale; ovvero 220 – età in anni)

Monit. Ventilazione (40-60% massima ventilazione volontaria ; ovvero FEV1 *35)

Cicloergometro

Carico teorico “target” (watt) = (53.76*FEV1) – 11.07 ……… :

– 1° minuto 60%da raggiungere

– 2° minuto 75%

– 3° minuto 90%

– Mantenere carico target per 4-6 minuti (controllare freq. cardiaca a ventilazione)

* Descritta anche test con inalazione di aria fredda e secca.


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TSBE - valutazione risposta (ATS 99)

• parametro FEV1 (variazioni rispetto al valore massimale pretest)

Protocollo

a) Spirometria basale

b) Spirometrie post esercizio con i seguenti step:

• 5 minuti

• 10 minuti

• 15 minuti

• 20 minuti

• 30 minuti

Test positivo in caso di caduta FEV1> 10% rispetto al basale*

* Secondo altri autori significativa caduta > 15%


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Test di provocazione bronchiale con mannitolo

Materiali capsule contenenti polvere secca di mannitolo

(0,5,10,20,40 mg)- inalatore monouso

Protocollo

a) Spirometria basale (usare stringianaso per tutta la durata del test)

b) Spirometrie dopo inalazione (a partire da capsula “0”) fino a risposta positiva o a

raggiungimento di dose massima di 635 mg:

Test positivo in caso di caduta FEV1> 15% rispetto al basale o del 10% tra due dosi consecutive

PD15FEV1


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Test di provocazione bronchiale con mannitolo:

effetti indesiderati

Brannan JD e all. . Respir Res. 2005 Dec 9;6:144.


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...E non ho altro da dire su

questa faccenda


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