Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

Teresita Mazzei

Dipartimento di Scienze della Salute

Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

Aspetti farmacologici degli antibiotici impiegati nelle manovre diagnostiche urologiche

Criteri di scelta di un antibiotico

• Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica)

• Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)

• Efficacia terapeutica

• Effetti collaterali

• Interazioni farmacologiche

Via venosa

Via intramuscolare

Via orale

Tempo (h)

Co

nce

ntr

azi

on

e p

lasm

atic

a (m

g/l

) picco

picco

Correlazione fra le concentrazioni plasmatiche e tissutali di un farmaco

La distribuzione tissutale è direttamente proporzionale al:

1. Gradiente di concentrazione fra plasma e tessuti

2. Vascolarizzazione ed infiammazione (acuta) del tessuto

M. Barza J. Antimicrob. Chemother. 8:7-21, 1981 modified

Bound(30%)

Plasma

Bound

Tissues

Freedrug

Freedrug(70%)

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Ore

mg

/l

Principi di farmacocinetica tissutale umana

Concentrazioni plasmatiche

Concentrazioni tissutali

Parametri farmacologici in profilassi chirurgica

• Antibiotico appropriato (spettro e caratteristiche farmacocinetiche)

• Tempo di somministrazione corretto

• Posologia appropriata (dose, via e frequenza di somministrazione, durata)

Somministrazione dell’antibiotico in profilassi chirurgica

CHIRURGIA O BIOPSIA

PERIODO CRITICO

TROPPO PRESTO TROPPO TARDITEMPO CORRETTO

con

cen

traz

ion

e

SieroTessuto

Wittmann DH et al., 1991

0

5

10

15

20

25

30

35

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

Profilassi chirurgica

PERIODO CRITICODOSE SINGOLA

PERIODO CRITICO2 DOSI

CONCENTRAZIONE DELL’ANTIBIOTICO

Ore

mg

/l

Wittmann DH et al., 1991

ELEVATA CARICA BATTERICA2 DOSI

Farmaci antimicrobici per le infezioni in chirurgia urologica

PROFILASSI TERAPIA

• COTRIMOXAZOLO• BETALATTAMINE(penicilline e cefalosporine)

• FOSFOMICINA TROMETAMOLO• FLUOROCHINOLONI(2° e 3° generazione)

CARBAPENEMIAMINOGLUCOSIDI*

* In combinazione

GERHARD DOMAGK (1895-1964) (A)(premio Nobel 1939 per “studi sugli effetti antibatterici dei sulfonamidici)

• Azione antibatterica della crisoidina (colorante azoico: -N=N-)

• Sintesi della crisoidina sulfonamidica (Prontosil rosso)

N

NH2

H2N

SO2NH2

N

• Combinazione precostituita a dose fissa (5:1) fra Sulfametossazolo e Trimetoprim

– mg 400:80/800:160 per os– mg 800:160 intramuscolo*– mg 400:80 endovena*

COTRIMOXAZOLO

* preparazioni non interscambiabili

Blocco sequenziale dei sulfamidici e diaminopirimidine (trimetoprim) nella neosintesi dei coenzimi folici

Guanosina monofosfato

Diidroneopterina trifosfato

Idrossimetildiidropterina

Acido diidropteroico

Acido diidrofolico

Acido tetraidrofolico

PURINE TIMIDINA METIONINA tRNA

DIIDROPTEROATOSINTETASI

DIIDROFOLATORIDUTTASI

X TRIMETOPRIM

PABAX

SULFAMIDICI

* Italian Resistance Urinary Bacteria Survey ICEA2, SIM 2003 (E. coli; P. mirabilis; K. Pneumoniae)

Fuchs PC et al., JAC, 1999; Gupta K et al., Ann Intern Med, 2001; Norrby SR in Infectious Diseases, 1999

Antimicrobial activity MIC90 (mg/l) % susceptible strains

E. coli E. faecalis

6464

82.079.0

Pharmacokinetics

Dose Cmax

Urinary peak t1/2

800/160mg40-60/1-2mg190/75mg/l7-12/8-15 h

Posology 800/160 mg BID x 7 days

Side effects

Hypersensitivity reactions Stevens-Johnson syndrome Central nervous system reactions (headache, depression and hallucinations)

Co-trimoxazole

60 – 80%*

Caratteristiche farmacocinetiche delle due componenti del cotrimoxazolo dopo somministrazione orale di 960 mg in dose singola

(Sulfametossazolo 800mg + Trimetoprim 160mg)

Parametro Sulfametossazolo Trimetoprim

Assorbimento esterno (%) 85-90 85-90

Massima concentrazione ematica (mg/l) 35-65 1,2-1,9

Volume apparente di distribuzione (l) 13 100

Legame farmaco proteico (%) 65 45

Costante di eliminazione (h-1) 0,060 0,060

Semivita nel sangue (h) 10-12 10-12

pKa 5,8 7,3

Concentrazione degli antibiotici nella prostata

Cotrimoxazolo

Antibiotici Dose (mg) e somministrazione

N. casi trattati e tempo di campionamento

(h)

Concentrazione sierica media (range) (mg/l)

Concentrazione tissutale media

(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

Sulfametoxazolo

400 im multi.800 os sing.800 os multi.

6 (4)5 (4)8 (4)

17,8 (12,1 – 32,2)26,2 (2,3 – 32,9)65,9 (40 – 108)

5,19 (3,2 – 6,51)7,11 (0,45 – 13,4)

34,9 (19 – 64)

292753

Trimetoprim 80 im sing. 160 os sing.160 os sing.

6 (4)5 (4)8 (4)

0,40 (0,22 – 0,51)0,98 (0,4 – 1,3)2,39 (0,7 – 3,0)

1,55 (0,81 – 2,5)2,84 (0,47 – 5,0)5,54 (4,1 – 27)

387290232

Oosterlinck W et al., Br J Urol, 1975; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003


(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

5,19 (3,2 – 6,51)7,11 (0,45 – 13,4)

34,9 (19 – 64)

292753

1,55 (0,81 – 2,5)2,84 (0,47 – 5,0)5,54 (4,1 – 27)

387290232

SulfamidiciTossicità

• Disturbi del tratto gastrointestinale• Anoressia, nausea, vomito, diarrea (1-2%)• Epatite (<0,1%)

• Disturbi del tratto urinario (rari)• Cristalluria

• Disordini del sistema emopoietico (0,1-0,05%)• Anemia emolitica acuta, anemia aplastica, agranulocitosi,

trombocitopenia, leucopenia

• Disturbi neuropsichiatrici• Cefalea, depressione

• Iper-reattività ritardata ed immediata*• Necrosi tubulare, nefrite interstiziale, angite necrosante• Eritema nodoso, eritema multiforme (compresa Sindrome di

Steven-Johnson), vasculite (simil-periarterite nodosa), anafilassi

• Ittero nucleare

* 1-2% con i sulfamidici a lunga azione

Sir Alexander Fleming (1881 – 1955)

Discovery of penicillin 3 september 1928

BetalattaminePENICILLINE

CEFALOSPORINE

CARBAPENEMI

Parametri farmacocinetici di betalattamine orali

Betalattamina Dose (mg)

Cmax (mg/l)

Tmax (h)

t1/2 (h)

Biodisp. (%)

Intervallo somm. (h)

Cinetica lineare

Amox/clav 875/125 10.4-3.5 1 1.2/1 90/75 12 Si

Cefaclor RM* 750 11 3.8 1 94 12 Si

Cefprozil* 500 11.2 1.2 1.3 95 12 Si

Cefuroxima axetil** 500 4.4-9.9 2.3-3.4 1.3-1.8 36-52 12 Si

Cefixima* 400 4 4 3.8 40 24 No

Ceftibuten* 400 15 2 2.5 80 24 Si/no***

Cefditoren pivoxil** 200 3.1 1.5 1.4 30-40 12 Si

Cefpodoxima proxetil** 200 2.6 2.8 2.7 50 12 Si

*biodisponibilità intrinseca **profarmaco ***per dosi > 400 mg

P. Periti et al., 1988; GL Mandell et al., 1996; M.E. Klepser et al., 1995; D. Greenwood, 1989; Wellington K & Curran MP, 2004

Cmax, concentrazione al picco; Tmax, tempo di raggiungimento del picco; t1/2, semivita plasmatica


Penicilline e cefalosporine orali



(h)



(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

Ampicillina 500 os multi.500 os multi.

12 (2 – 3)12 (2 – 3)

8,9 (1,0 – 20,5)6,7 (3,0 – 10,2)

4,0 (0,6 – 6,9)3,7 (1,0 – 9,3)

4555

Cefaclor 500 os multi. 5 (2) 1,87 (0,6 – 5,0) 0,74 (0,24 – 1,94) 39

Cefpodoxima 200 os sing. 8 (3) 1,72 (0,72 – 2,77) 0,68 (0,41 – 1,23) 37

Cefalexina 500 os sing.500 os multi.

12 (2 – 7)*17 (0,75 – 2)

4,48 (0,17 – 16,55)6 – 10 (0 – 715)

0,88 (0,09 – 3)< 5 (0,5 – 10)

20

* Pazienti con infezione

Madsen PO et al., Infection, 1976; Smith RP et al., Am J Med Sci, 1981; Whitby M et al., Chemotherapy, 1991;Naber KG et al., Infection, 1991; Symes JM et al., Chemotherapy, 1975; Litvak AS et al., Urology, 1976; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003


(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

4,0 (0,6 – 6,9)3,7 (1,0 – 9,3)

4555

0,74 (0,24 – 1,94) 39

0,68 (0,41 – 1,23) 37

0,88 (0,09 – 3)< 5 (0,5 – 10)

20

-lactamsSerum and suction blister fluid (SBF) concentrations

Ceftriaxone 1g IV(6 cases)

Ceftazidime 2g IV(7 cases)

Cefpirome 1g IV(6 cases)

hours hours hours

Serum SBF

Piperacillin 2g IV(10 cases)

Imipenem 1000mg IV(6 cases)

hours hours

Mazzei T., Novelli A., 1998

mg/l

mg/l

IP = 92% IP = 58% IP = 105%

IP = 73.5% IP = 86%


Monobattami e cefalosporine parenterali



(h)



(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

Aztreonam 1000 ev sing. 8 (0,8 – 3) 31,4 (18 – 46,3) 8,0 (1,7 – 12,1) 25

Cefazolina 2000 ev sing.1000 im o ev sing.

e multi.

14 (0,5)*38 (± 20)

139,1 (± 39,68)14 ± 14

34,63 ± 9,7522 (0,9)

2537

Cefuroxima 1500 ev sing. 33 (1) 99,6 (40 – 210) 20,1 (6 – 35) 20

Cefotaxima 2000 ev sing.1000 im multi.

25 (1,5)7 (1 – 2)

45,2 (30 – 72)19,5 (11 – 30)

22,9 (4 – 50)2,8 (1 – 4)

5115

Ceftriaxone 2000 ev sing. 5 ( 1,5) 106,4 (73 – 158) 41,4 (11,7 – 75,4) 39

* Pazienti con infezione

Madsen PO et al., AAC, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Iversen P et al., Clin Ther, 1982; Schalkhauser K et al., Infection, 1980; Grabe M et al., Infection, 1981; Adam D et al., Chemotherapy, 1984; Adam D et al., Med Clin, 1979; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003


(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

8,0 (1,7 – 12,1) 25

34,63 ± 9,7522 (0,9)

2537

20,1 (6 – 35) 20

22,9 (4 – 50)2,8 (1 – 4)

5115

41,4 (11,7 – 75,4) 39


Carbapenemi



(h)



(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

Imipenem 500 im sing.500 ev sing.

10 (2)10 (2)

8,9 (7,4 – 10,4)32,5 (30 – 65)

2,755

3115

Meropenem 500 ev sing. 8 (0,5) 13,3 2,3 15,6

Buckley MM et al., Drugs, 1992; Mouton JW et al., Drugs, 1995; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003


(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

2,755

3115

2,3 15,6

Effetti indesiderati delle penicilline

TIPO DI EFFETTO INCIDENZA %

Reazioni locali (uso parenterale: i.m. dolore e reazioni infiammatorie, dolore e paresi in caso di iniezione accidentale a livello del nervo sciatico; e.v. flebite, tromboflebite)

5-30

Disturbi gastroenterici (uso orale: nausea, vomito, diarrea) 5-20

Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre)

0,7-10

Shock anafilattico 0,004-0,04

Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia)

Rara

Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) Rara

Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) 0,002-5

Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni)

Dose dipendente

TIPO DI EFFETTO INCIDENZA %

Reazioni locali (uso parenterale) 5-40

Disturbi gastroenterici (uso orale) 2-30

Tossicità immuno-mediata (esantemi, dermatite esfoliativa, anemia emolitica, eosinofilia, febbre)

0,4-7,5

Shock anafilattico 0,005

Disordini dell’emostasi (alterazioni fattori coagulazione, trombocitopenia)

0,1-8

Nefrotossicità (insuff. renale oligurica e non) <1-4

Epatotossicità (aumento transaminasi sieriche) <1-12

Neurotossicità (eccitazione, tremori, mioclonie, allucinazioni, convulsioni)

Dose dipendente

Reazioni disulfiram-similiLimitate alle molecole con il

gruppo metil-tiotetrazolico in C3

Effetti indesiderati delle cefalosporine

Louis Pasteur in his laboratory

Albert Edelfelt - 1885 - Musée d’Orsay - Paris

FLUOROCHINOLONI

Ciprofloxacin

FluoroquinolonesChemical structure

Levofloxacin

Moxifloxacin Gemifloxacin

Prulifloxacin Ulifloxacin

Gatifloxacin

Meccanismo d’azione dei fluorochinoloni

I fluorochinoloni legano i 2 enzimi con affinità variabile,inibendo la replicazione del

DNA.

Topoisomerasi IV(parC, parE)

Fluorochinolone

DNA girasi (gyrA, gyrB)

Quinolones Dose (mg)

Cmax

(mg/l)t½b (h)

Bio-availability

(%)

Binding prot. (%)

Metab. (%)

Fu

(%)

Peak urine conc.

(mg/l)

I° generation

Nalidixic acid

Pipemidic acid

1000

400

20-35

3-4

1.5

3.5

95

70

90

15

70

< 5

90

50-70

150-400

600-900

Quinolones Pharmacokinetic parameters

* 250 mg dose is raccomended for UTI

Mazzei et al., 1987; Novelli et al., 1990 and 1999; AJ Schaeffer, 2002; Pickerill, 2000; K Gupta et al., 2001; Picollo R et al., 2003

II° generation

Norfloxacin

Ofloxacin

Ciprofloxacin

Prulifloxacin

400

300

250

500

600

1-2

5-7

0.8-1.9

2-3

~ 2

3.5-5

6-8

-

5-6

10

40

90

-

70-80

-

15

25

-

30

50

20

< 10

-

35

< 20

30

80

-

40-50

20

30

85-95

-

200

110

III° generation

Levofloxacin 500* 5-7 7-8 99 24-38 - 85 521-771


Fluorochinoloni


N. casi trattati e tempo di

campionamento (h)



(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

Ciprofloxacina

100 ev sing.500 os sing.500 os multi.

1000 os sing. ER1000 os sing. ER

25 (0,33)8 (2 – 5)

8 (6)7 (1)6 (3)

1,2 (0,9 – 1,8)2,0 (1,1 – 2,3)1,5 (1,0 – 2,4)2,1 (0 – 2,98)

3,1 (1,25 – 4,4)

3,0 (1,1 – 4,6)2,64 (1,1 – 5,5)3,6 (1,1 – 9,5)

4,75 (3,15 – 7,17)4,3 (1,6 – 6,4)

250132240226138

Levofloxacina 500 os multi. + 500 ev sing.

20 (1) 6,5* 19* 2,96**

ER = extended released; * Concentrazione di picco; ** AUCtess. prostatico /AUCsiero

Boerma JBJ et al., Chemotherapy, 1985; Mannisto PT et al., Acta Pharmacol Toxicol, 1983;Lugg J et al., J Chemother, 2008; Mazzei T et al., Italian Journal of Internal Medicine, 2003


(range) (mg/l)

Ctiss/Cs (%)

3,0 (1,1 – 4,6)2,64 (1,1 – 5,5)3,6 (1,1 – 9,5)

4,75 (3,15 – 7,17)4,3 (1,6 – 6,4)

250132240226138

19* 2,96**

FLUOROCHINOLONIMECCANISMI DI RESISTENZA

• alterazioni della DNA girasi

(subunità GyrA e GyrB)

• alterazioni di altre topoisomerasi

• riduzione della permeabilità

(alterazione di porine della membrana esterna,

ad es. Ompf eo C)

• aumento dell'efflusso di farmaco

(superespressione dei sistemi di efflusso)

FototossicitàChelazione e legameCa++, Fe++, Zn ++

MetilxantineFANS (min) e fototossicità

GABA, FANS (max)pip >> pyrr > mod pip or pyrr

Metilxantinepyrr > pip

FluorochinoloniRapporti struttura-effetti collaterali

Domagala J.M., JAC, 1994

Fluorochinoloni effetti collaterali

• Interazioni con:• Preparati farmaceutici contenenti alluminio, ferro, magnesio o zinco• Antiacidi e sucralfato• Antiaritmici (> moxifloxacina)• Teofillina,Warfarin (> ciprofloxacina)

• nausea,vomito, effetti sul SNC, con impatto sulla funzione cognitiva, prolungamento del QT, tendiniti

The most important inhibitors and inducers of P450 enzymes

INHIBITORS INDUCERS

Amiodarone

Azole antifungals

Cimetidine

Diltiazem

Fluoroquinolones

Grapefruit juice

Haloperidol

Macrolides

Metronidazole

Propanolol

Sulfonamides

Trimethroprim

Protease inhibitors

Quinidine

SSRIs

Verapamil

Zafirlukast

Barbiturales

Carbamazepine

Dexamethasone

Ethanol (chronic)

Phenytoin

Rifampin/rifabutin

Troglitazone

SSRIs: selective serotonin re-uptake inhibitors Novelli A et al., 2004

Fosfomycin tromethamine

FosfomycinMechanism of action

1-Phosphate-N-acetylglucosamine

UDP N-acetyl-glucosamide

UDP N-acetylglucosamide pyruvate

UDP N-acetylmuramic acid

Peptidoglycan (bacterial cell wall)

N-acetylglucosamide-N-acetylmuramic acid-acceptor

L-Ala-D-Glu-Lys-D-Ala-D-Ala

Fosfomycin

CycloserineBacitracin

VancomycinTeicoplanin

PenicillinsCephalosporins

Patel SS et al., Drugs, 1997

Spettro d’azione antimicrobica della fosfomicinaEscherichia coli

Serratia

Salmonella

Proteus spp.

Stafilococco

Klebsiella

P. aeruginosa

Providencia

Periti P and Rizzo M, Farmaci & Terapia, 2000

S. faecalis

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0 2 4 6 8 10 12 14 16

controllo MIC 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 32xMIC 64xMIC

Time (h)

Lo

g1

0 C

FU

/ml

Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values) against E. coli

(LC405-LC-406; MIC = 8mg/l)

For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 g/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma)

Mazzei T et al., Int J Antimicrob Ag, 2006

Phosphomycin tromethamine Bactericidal activity (mean values)

0

2

4

6

8

10

0 2 4 6 8 10 12 14 16

controllo MIC 2xMIC 4xMIC8xMIC 16xMIC 32xMIC 64xMIC

0

2

4

6

8

10

12

0 2 4 6 8 10 12 14 16

controllo MIC 2xMIC 4xMIC 8xMIC 16xMIC 32xMIC

P. mirabilis LC901 (MIC = 8mg/l) P. mirabilis LC903 (MIC = 64mg/l)

Time (h) Time (h)

Lo

g10

CF

U/m

l

For all the experiments Mueller Hinton Broth II (BBL) was used with 25 g/ml of D-glucose 6-phosphate (Sigma)


Phosphomycin tromethamine Post-antibiotic effect (PAE; mean values, h) against

E. coli and P. mirabilis

Concentration E. coli LC 406 (MIC 8mg/l)

P. mirabilis LC901 (MIC 8mg/l)

¼ MIC 3.42 3.2

MIC 3.35 3.16

4 x MIC 3.66 3.53

8 x MIC 4.2 4.7


Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina)

• 0,5 ml di una sospensione batterica (conc. ~ 1x106) in mucina gastrica al 5% vengono iniettati, in ogni topo, per via intraperitoneale

• I topi sono trattati dopo 1 ora dall’infezione mediante iniezione sottocutanea di fosfomicina a dosi comprese fra 50-1600 mg/kg, in unica dose o in dose refratta ogni 12 ore

• I topi vengono osservati giornalmente per 3-5 giorni valutando la percentuale di vivi e di morti

Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

400mg/kg 300mg/kg 150mg/kg 100mg/kg 50mg/kg

vivi

morti

Test di protezione con fosfomicina nel topo (ceppo Swiss femmina)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

400mg/kg 300mg/kg 150mg/kg 100mg/kg 50mg/kg

vivi

morti

DOSE UNICA GIORNALIERA

DOSE RIPETUTE (ogni 12 ore)

(200X2) (150X2) (75X2) (50X2) (25X2) Fallani S et al., Farmaci & Terapia, 2008

Patel SS et al., Drugs, 1997

Fosfomycin trometamolMean serum and urinary concentrations after a single oral of 3g

Mea

n s

er u

m c

on

cen

t rat

ion

s (m

g/ l

)

Me a

n u

rin

a ry

con

c en

trat

ion

s (m

g/l

)

SerumUrine

Pharmacokinetic parameters

Bioavailability (%) 34 – 41

Cmax (mg/l) 22 – 32

t½b (h) 2.4 – 7.3

AUC0-∞ (mg/l·h) 145 – 228

Urinary Cmax (mg/l) 4415

Fu (%)48h 32 - 43

0 10 20 30 40 500

10

20

30

40

Ore

Co

nc

en

tra

zio

ne

sie

ric

a m

ed

ia (

mg

/l)

2500

5000

7500

10000

Co

nc

en

traz

ion

eu

rina

ria m

ed

ia (m

g/l)

Siero

Urine

Fosfomicina trometamoloConcentrazioni medie nel siero e nelle urine dopo dose orale singola

di 3g in 5 volontari sani

*valori medi

Principali parametri farmacocinetici e farmacodinamici di fosfomicina trometamolo*

Siero Urine

Cmax (mg/l) 29,53 ± 10,2 8766 ± 7010

Cmin (mg/l) 2,6 ± 1,4 143,8 ± 128,3**

t½ (h) 6,1 ± 1,7

AUC0-24 (mg/l·h) 424,8 ± 122,2 80027,8 ± 42378,9

Cl (ml/min) 174,1 ± 65,3

Vd (l) 94,3 ± 39,8

Cmax/MIC§ 3,69 1095,76

AUC0-24 /MIC§ 53,1 10003,47

* Dose singola di 3g in 5 volontari sani ** 48 h§ MIC90 E. coli = 8 mg/l

Concentrazioni di fosfomicina dopo somministrazione singola orale di 3 g

Siero (g/ml)

Tessuto prostatico (g/g)

TP/S (%)

3 ore dopo la somministrazione

25,63 ± 3,66 20,78 ± 2,35 91

12 ore dopo la somministrazione

6,75 ± 0,82 4,92 ± 0,89 74

Borghi CM et al., Farmaci & Terapia, 1986

Concentrazioni medie di fosfomicina dopo la somministrazione di 3g a 26 pazienti sottoposti a TURP

Concentrazione di fosfomicina

Tempo post-dose (h:min)

Media DS Media DS

Plasma (mg/l) 11.4 7.6 9:25 2:29

Urine (mg/l) 571 418 9:41 2:30

ZT (g/g) 8.3 6.63 9:58 2:33

ZP (g/g) 4.42 4.10 10:08 2:35

Prostata (g/g) 6.5 4.9 10:03 2:34

ZT = tessuto prostatico, zona di transizione; ZP = tessuto prostatico, zona periferica

ZT (g/g) 8.3 6.63 9:58

ZP (g/g) 4.42 4.10 10:08

Prostata (g/g) 6.5 4.9 10:03

Gardiner BJ et al., Clin Infect Dis, Nov 2013

Criteri di scelta di un antibiotico

• Caratteristiche farmacodinamiche (spettro antimicrobico, batteriocidia, potenza antibatterica)

• Profilo farmacocinetico (assorbimento, distribuzione, metabolismo ed eliminazione)

• Efficacia terapeutica

• Effetti collaterali

• Interazioni farmacologiche

Teresita Mazzei Dipartimento di Scienze della Salute Sezione di Farmacologia Clinica e Oncologia

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