TERATOGENESI

inizio XIX sec. teratologia sperimentale

moderna inizia con Saint Hilaire e figlio

(studi su embrioni di pollo)

fine XIX sec. Camille Dareste

prima malformazione epidemica descritta

da Gregg nel 1941

1961 caso talidomide

Principi di teratologia proposti da Wilson

suscettibilità ad un agente teratogeno

dipende dal genotipo del concepito,

dall’interazione con fattori ambientali,

dallo stadio di sviluppo, dal tempo di

esposizione.

Principi di teratologia proposti da Wilson

Agenti teratogeni agiscono con meccanismi specificiNatura del composto determina l’effetto avverso che può avere 4 manifestazioni: morte, malformazione, ritardo di crescita, deficit funzionali (gravità e frequenza dipendono dalla dose)

DATI SULL’UOMO

E’ stato stimato che meno del 50% di tutte le gravidanze risultano nella nascita di un neonato completamente normale

Cause: genetiche (15-25%), condizioni materne (4%), infezioni materne (4%), agenti chimici o influenze ambientali (<1%), cause ignote (la maggior parte)

Talidomide

- ipnotico sedativo somministrato in

gravidanza come antinausea e antivomito

- 5850 bambini nati con amelia o

focomelia

-effetto teratogeno tra il 20°e il 36° giorno

dopo la fecondazione

Talidomide

Meccanismo: effetti sull’angiogenesi, danno

ossidativo sul DNA, alterazioni della funzione

immunitaria

Recentemente la FDA ha approvato l’uso per

il trattamento del mieloma multiplo. Altri

impieghi: ulcere orali in pazienti con AIDS,

complicanze infiammatorie nella lebbra.

Dietilstilbestrolo (DES)

stimolatore di sintesi placentare di

estrogeni e progestinici (indicazione

terapeutica: prevenzione aborto)

adenocarcinoma nelle figlie, anomalie

sistema riproduttivo nei figli

Etanolo

sindrome fetale da etanolo (FAS)

alterazioni cranio-facciali, ritardo di

crescita, ritardo di sviluppo

psicomotorio ed intellettuale

effetti fetali da alcol (FAE)

ridotto peso corporeo, alterazioni

FAS attenuate

Fumo

aumentata incidenza di aborti spontanei, morte improvvisa neonatale, alterazioni comportamentali, ridotto peso alla nascita

nicotina: neuroteratogena

Cocaina

anestetico locale, blocca re-uptake

neuronale di catecolamine e serotonina

(vasocostrittore, stimolante centrale)

parti prematuri, microcefalia, peso ridotto

alla nascita, irritabilità, inappetenza,

epilessia, morte improvvisa

Retinoidi

acido 13 cis retinoico indicazione

terapeutica: acne cistica grave

gravi malformazioni al viso, cuore,

arti, SNC, scheletro

Acido valproico

anticonvulsivante

probabilità pari a 1,2% di spina

bifida

Tossicologia dello sviluppo

fecondazione

pre-impianto

post-impiantogastrulazioneorganogenesiperiodo fetale

Effetti dell’esposizione ad uno xenobiotico

embrioletalitàmalformazioni ritardo di crescitadeficit funzionali

effetti interconnessi, effetto dose-risposta,soglia

Meccanismi alla base della teratogenesi

alterata integrità o funzione degli acidi nucleici, alterazioni cromosomiali, alterata mitosi, ridotto apporto di precursori o substrati, ridotto supplemento energetico, alterate caratteristiche di membrana, inibizioni enzimatiche

risposta patogenetica unica: ridotta proliferazione cellulare, morte cellulare, alterata interazione tra cellula e cellula

Fattori che determinano la teratogenesi

Compartimenti: materno (variazioni di ADME durante la gravidanza) placentare (funzioni di barriera, trasporto, metabolismo)

embrionale (bersaglio “attivo”)

Effetti teratogeni

diretti

indiretti (risultato di un effetto tossico sui compartimenti materno o placentare)

Condizioni materne che possono dare effetti teratogeni

genetiche (es. labiopalatoschisi)

patologiche (ipertensione, diabete incontrollato, infezioni)

dietetiche (malnutrizione)

stress

Tossicità placentare

provata per circa 50 xenobiotici tra cui metalli, fumo di sigaretta, etanolo, cocaina, salicilato di sodio

si esplica con necrosi, ridotto flusso sanguigno, ridotto trasporto di nutrienti al feto

Tossicità materna

effetto tossico sulla madre provoca sofferenza fetale (ridotto apporto di nutrienti, ridotto flusso sanguigno)

es. diflunisal, fenitoina, etanolo

Modelli di studio di teratogenesi

test in vitro

uova fecondate, blastocisti, embrioni porzioni embrionali, organi (altri organismi Hydra attenuata)

Modelli di studio di teratogenesi

test in vivo

almeno due specie (roditore, non roditore)

almeno tre dosaggi

eventuali test specifici

Estrapolazione all’uomo

valutazione del livello atteso-tollerabile di esposizione

prevenzione controlli medici informazionesomministrazione controllata di farmaci