A.O.U.P. "P. Giaccone"

Dipartimento di Discipline Chirurgiche, Oncologiche e

Stomatologiche

UOC di Oncologia Medica (Dir.: Prof. Antonio Russo)

Terapie a bersaglio molecolare in oncologia: quali risultati?

Antonio Russo

CHE RAPPORTO ABBIAMO CON IL NOSTRO MICROBIOTA?

Oncologia Personalizzata e di precisione Quali differenze?

ONCOLOGIA PERSONALIZZATA

È un tipo di oncologia in cui il trattamento è disegnato per il singolo paziente

ONCOLOGIA DI PRECISIONE

È un tipo di oncologia disegnata per ottimizzare efficacia e beneficio clinico dei trattamenti per un pte o per un gruppo di pti utilizzando il

profilo genetico e molecolare

Paziente

? Farmaco

Neoplasia

Oncologia Personalizzata Quali parametri prendere in esame: Paziente

Età

Comorbidità

Stato funzionale (performance status, scala di Karnofskj)

Funzionalità organi vitali

Stato sociale

Composizione corporea massa grassa e magra

ALLO SCOPO DI INDIVIDUARE LE STRATEGIE PREVENTIVE E/O CURATIVE

INDIVIDUARE LE CARATTERISTICHE

Genetiche Cliniche Ambientali Comportamentali PECULIARI DI OGNI PAZIENTE

Paziente

? Farmaco

Neoplasia

Oncologia Personalizzata Quali parametri prendere in esame: Neoplasia

Istologia

Alterazioni genetiche delle cellule tumorali

Estensione neoplasia

classificazione TNM, stadiazione

~13000 geni BC e CRC

90 mutazioni per singolo caso

11 mutazioni RUOLO PATOGENETICO

Revisione letteratura 2018

Neoplasia: il meccanismo dell’Oncogene addicted Il ”tallone d’Achille” del tumore

Attivazione di uno o pochi oncogeni

(“oncogene addiction”)

Crescita e sopravvivenza cellulare

Spesso

Neoplasia: il meccanismo dell’Oncogene addicted Il ”tallone d’Achille” del tumore

Oncologia di precisione Strategia terapeutica: istologia-dipendente

Oncologia di Precisione Quando un biomarker definisce l’indicazione

Markers prognostici

Markers predittivi di sensibilità/resistenza

Markers predittivi di

eventi avversi

Profilo molecolare

Biomarkers molecolari -driven decision

Farmaci disponibili per quel target

Biomarkers per trials clinici

Caratteristiche Pts

Studi clinici pubblicati

Esperienza Oncologo

Oncologia di precisione

Terapia Empirica

BIOMARKERS in ONCOLOGIA MEDICA Strategia terapeutica del pts: Tessuto + Target molecolare dipendente

NSCLC GIST

CRC Melanoma

Oncologia di precisione Strategia terapeutica del pts: istologia + Target molecolare dipendente

Melanoma m. EGFRm 15% ALK 5%

I NUMERI DEL CANCRO IN ITALIA 2018. AIOM-AIRTUM-Fondazione AIOM-PASSI

Oncologia di precisione Terapie mirate su target

Single gene tests 1-5 genes

Multigene panels 5-200 genes

Medical Exome 1000-4000 genes

Whole Exome 20000 genes

Whole Genome 3GB of data

Clinicala genetic testing is advancing rapidly Incremento dei test molecolari ad uso clinico

Più geni, meno costi… Come gestire le informazioni in un setting clinico?

Identificazione di nuove mutazioni

La rivoluzione della Next Generation Sequencing

Paziente

? Farmaco

Neoplasia

Oncologia Personalizzata Quali parametri prendere in esame: Farmaco

Efficacia

Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione; metabolismo, escrezione) Farmacodinamica (recettori target, meccanismo d’azione pathway) Profilo tossicologico

Oncologia Personalizzata Comorbidità e Polifarmacoterapia

2/3 dei pti età >65aa assume 1 o più farmaci al giorno

I pti con età >70aa assumono 3 o più farmaci al giorno

Gli anziani istituzionalizzati assumono da 4 a 8 farmaci al giorno

Riduzione attività farmacologica

Aumento attività farmacologica

Eventi Avversi

Polifarmacoterapia

The steps I progressi fatti fino ad oggi

Radioterapia

Chirurgia

Immunoterapia

Target therapy

Chemioterapia (CT)

Combinazioni CT

Target therapy + CT

Next-generation targeted therapy

Oggi 1990 1970 1980 2000

Oncologia Personalizzata Evoluzione dei trattamenti in Oncologia

3.400.000 MILIONI

1 MILIONE SURVIVORS

2018 stimati

1993

2018, 1 su 19 Soggetti

1993, 1 su 56 Soggetti

I numeri del cancro in Italia. 2018 – AIOM-AIRTUM Fondazione AIOM

È considerato guarito

Oncologia personalizzata Lungo Sopravviventi negli ultimi 25 anni

Farmaco Marcatore molecolare Neoplasia Indicazioni

Trastuzumab HER2

iperespressione/ amplificazione Carcinoma mammario

T adiuvante/metatastico in combinazione con CT o agenti ormonali o in monoterapia

Lapatinib HER2

iperespressione/amplificazione Carcinoma mammario

II L – LA/metastatico: Lapatinib + CT Metastatico: Lapatinib + inib aromatasi non eleggibile CT

Pertuzumab HER2

iperespressione/amplificazione Carcinoma mammario LA/metastatico: Pertuzumab + trastuzumab +CT

Trastuzumab emtasine HER2

iperespressione/amplificazione

Carcinoma mammario

II linea – LA/metastatico

Trastuzumab HER2

iperespressione/amplificazione

Carcinoma dello stomaco

Metastatico

Imatinib c-Kit (mutazioni) GIST Metastatico, adiuvante alto rischio

Cetuximab All RAS (wild type) Carcinoma colon retto Metastatico in combinazione con CT Metastatico pretrattato monoterapia

Panitumumab All RAS (wild type) Carcinoma colon-retto Metastatico in combinazione con CT Metastatico pretrattato monoterapia

Gefitinib mEGFR Adenoca. polmone LA/metastatico

Erlotinib mEGFR Adenoca. polmone LA/metastatico

Afatinib mEGFR Adenoca. polmone LA/metastatico

Osimertinib mEGFR + T790M Adenoca. polmone LA/metastatico pre-trattato con inibitori di EGFR

Crizotinib Traslocazione ALK o ROS1 Adenoca. polmone LA/metastatico

Alectinib ALK + Adenoca. polmone LA/metastatico; I L e pretarattato con crizotinib

Ceritinib ALK+ Adenoca. polmone LA/metastatico II L

Vemurafenib mBRAF (V600E) Melanoma Metastatico

Dabrafenib mBRAF (V600E) Melanoma Metastatico

Dabrafenib +Trametinib mBRAF (V600E) Melanoma Metastatico

Vemurafinib+ Cobimetinib mBRAF (V600E) Melanoma

LA= Localmente avanzato

Oncologia personalizzata FARMACI oncologici: Analisi di biomarcatori per la loro prescrizione

- Rapida dimensioni e attività metabolica tumorale;

- Rapidissimo miglioramento sintomi e PS dei pts

0

1

2

3

4

5

6

Settimana 1 Settimana 2 Settimana 3 Settimana 4 Settimana 5 Settimana 6

Metabolismo Tumore (PET)

Dimensioni tumore

Sintomi paziente

PS paziente

Terapia Target

Oncologia personalizzata: Tumore solido in stadio IV Cinetica di risposta alle terapie target (TKI)

Dopo 15gg Baseline

Oncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. melanoma) Terapia target in pts con BRAF V600E mut

2016 2000

GIST ”a single disease”

Oncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. GIST) Terapia target in pts con c-KIT mut

Review Literature 2018

PDGFRA 5-10% WT 5-10% BRAF RAS NF1

Oncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. GIST) Terapia target in pts con c-KIT mut

Imatinib

Chemioterapia

Oncologia di precisione: Tumori solidi in stadio IV (es. GIST) Terapia target in pts con c-KIT mut CT vs imatinib

MELANOMA CUTANEO MELANOMA CUTANEO: nuovi profili molecolari

2015

2005

Melanoma cutaneo «unica malattia»

BRAF: 50 – 70%

NRAS: 15 – 30%

C-KIT: 10 – 20% CDKN2A: 10 – 15%

TP53: 10% PTEN:

5 – 20 %

Revisione letteratura 2018

Oncologia di Precisione MELANOMA CUTANEO: nuovi profili molecolari

Dacarbazina n=274

Sop

ravv

ivenz

a lib

era

da

pro

gre

ssione

(%)

Mesi

Mediana 1.6 mesi Mediana 5.3 mesi

Sopravvivenza libera da progressione

Vemurafenib n=275

Il Vemurafenib in modo significativo la PFS in pts con melanoma in stadio IV che presentano la mutazione in BRAFV600

Chapman PB et al N Engl J Med, 2011

Oncologia di Precisione Vemurafenib in I linea: pts con BRAFV600 mut

\

~30%

~15%

~3%

~1%

<5%

~1%

~1%

5%

Oncologia di precisione

NSCLC: Progressi nell’identificazione di mutazioni driver

NSCLC avanzato

Pazienti Naive

JAMA 2014

3.5 years

2.1 years

2.4 years

Oncologia di precisione

NSCLC OS: Targeted Therapy vs No Targeted

Characteristic Median OS (months)

Percentage of patients

Squamous-cell carcinoma 11-12

85% EGFR/ALK/ROS1 WT non-squamous-cell carcinoma

13-18

EGFR Mutated 22-30

15% ALK/ROS1 Translocated >30

Oncologia di precisione

mNSCLC mediana OS: Targeted Therapy

0 5 10 15 20 25 30 35

FULV

FOLFOX4

FOLFIRI

IFL+Bev

FOLFOX+Bev

FOLFIRI+Bev

FOLFOX4+Cet(WTKRAS

FOLFIRI+Cet(WTRAS)

FOLFOX4+Pan(WTRAS)

FOLFOXIRI+Bev

Van Cutsem et al, NEJM 2009, JCO 2011; Bokemeyer et al, JCO 2009; Maughan et al, ASCO 2010;

Douillard et al, NEJM 2013; Hurwitz et al, NEJM 2004; Saltz et al, JCO 2008; Tabernero et al, 2010;

Falcone ASCO 2013; Heinemann et al, ASCO 2013

Target therapies

Oncologia di precisione mCRC mediana OS: I linea

A Single Cancer Type “Umbrella” Design Right Drug

PI3K EGFR AKT C-met BRAF

Genetic Aberrations "Basket” Design Right Person

Targeting molecular aberration

CRC

Breast

Cancer

Lung Cancer

...

Disegno trial clinici per terapie target

Biomarkers in Oncologia medica Strategia terapeutica: Target molecolare dipendente

Oncologia di Precisione Nuova indicazione agnostica

2018

Tumor Biopsy

Limited tissue

Confirmatory FISH

≥2 slides

RELAPSE

Histology

Cancer

≥2 slides

Histological Type

Adenocarcinoma

≥1 slide

cMET

EGFR

BRAF

PI3K

FGFR

5 m tissue

≥5 slides IHC (ALK+)

≥2 slides but no tissue

Oncologia di precisione Multiple Tests Require Large Tissue Volume: ie NSCLC

Oncologia di precisione

Biopsia liquida

La biopsia liquida ha un ruolo nell’oncologia di precisiome?

Quali sono le attuali indicazioni nella gestione clinica dei

tumori solidi? Quali tipi di tumore?

Components

Circulating Tumor Cells (CTC)

Circulating nucleic acids (ctDNA, cfDNA, ctRNA, miRNAs)

Exosomes

Release mechanisms

Secretion

Necrosis

Apoptosis

Oncologia di precisione

Biopsie liquide

ctDNA

CNV Mutazioni puntiformi

Metilazione Riarrangiamenti

Screening e diagnosi precoce

Rischio di ripresa e prognosi

Eterogeneità tumorale

Monitoraggio in tempo reale della malattia

(MRD e PD)

Stratificazione dei pazienti e scelte

terapeutiche

Identificazione dei target terapeutici

Biopsia liquida Applicazioni cliniche

Biopsia liquida: Raccomandazioni AIOM/SIAPEC NSCLC avanzato: 2 scenari clinici

I scenario clinico

NSCLC avanzato

Pazienti Naive

Indicazioni

Biopsia Liquida

II scenario clinico Gruppo di Lavoro

AIOM – SIAPEC-IAP – SIF – SIBioCMassimo Barberis (SIAPEC-IAP)

Ettore Capoluongo (SIBioC)Lucio Crino (AIOM)

Romano Danesi (SIF)Marzia Del Re (SIF)

Stefania Gori (AIOM)

Antonio Marchetti (SIAPEC-IAP)Caterina Marchio (SIAPEC-IAP)

Nicola Normanno (AIOM)Carmine Pinto (AIOM)

Antonio Russo (AIOM)

Anna Sapino (SIAPEC-IAP)Andrea Sartore Bianchi (AIOM)

Mauro Truini (SIAPEC-IAP)Tiziana Venesio (SIAPEC-IAP)

THE BEST CARE FOR EVERY PATIENTS XX Congresso Nazionale AIOM- Roma 16-17-18 novembre 2018

Roma 2018

Biopsia liquida

Raccomandazioni

Controllo di qualità

Biopsia Liquida

Raccomandazioni intersocietarie: AIOM/SIAPEC

Progettualità di AIOM-SIAPEC-IAP

Nuovo testo su Oncologia di Precisione

Raccomandazioni AIOM

Nuovo testo su Oncologia di Precisione

Paziente

? Farmaco

Neoplasia

Oncologia Personalizzata Un nuovo aspetto della medicina personalizzata

- Età

- Comorbidità

- Stato funzionale (performance status, scala di Karnofskj)

- Funzionalità di organi vitali

- Stato sociale

- Composizione corporea: massa grassa e magra

Efficacia

Farmacocinetica (assorbimento, distribuzione; metabolismo, escrezione) Farmacodinamica (recettori target, meccanismo d’azione pathway)

Profilo tossicologico

Istologia

Alterazioni genetiche delle cellule tumorali

Estensione neoplasia

classificazione TNM, stadiazione

Microbiota

CHI È IL MICROBIOTA?

Insieme di batteri e altri microrganismi (funghi, protozoi, virus)

Nel corpo umano, si stima che ci siano 10 volte più microrganismi delle cellule umane

300-500 specie (main phyla, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria)

Oncologia Personalizzata Cosa è il microbiota?

CHE RAPPORTO ABBIAMO CON IL NOSTRO MICROBIOTA?

SE VIENE ALTERATO L’EQUILIBRIO, ALCUNI BATTERI COMMENSALI POSSONO ESPANDERSI ED ACQUISIRE

CARATTERISTICHE PATOGENICHE (clostridium difficile or vancomicycinresistant Enterococcus)

Oncologia Personalizzata Che rapporto abbiamo con il nostro microbiota?

Forma di simbiosi, per cui l’una deriva dall’altra

VANTAGGIO senza però arrecarle danno

COMMENSALISMO

MUTUALISMO DEL MICROBIOTA

Il metabolismo intestinale interagendo con c. intestinali e stromali

Modula l’immunità

Previene l’infezione da parte di agenti patogeni

Trasforma le fibre alimentari

Sintetizza le vitamine

Metabolizza gli ormoni

Promuove l’ematopoiesi del midollo osseo

Regola la funzione della barriera

Oncologia di Personalizzata MUTUALISMO DEL MICROBIOTA

… può essere influenzato dalla dieta, dai cambiamenti nello stile di vita, dalle malattie e dal trattamento della malattia

Microbiota