Terapia antisecretiva: dall’uso all’abuso

Terapia antisecretiva: dall’uso all’abuso

Dr. M. Mazzoleni MAP - Animatore di formazione

25 marzo 2010ASL PROVINCIA DI BERGAMO

DIPARTIMENTO CURE PRIMARIE E CONTINUITA’ ASSISTENZIALE

Formazione Interna

“Il Medico di Continuità Assistenziale e l’appropriato uso dei farmaci”

“ “ Solo due cose sono infinite, Solo due cose sono infinite, l'universo e la stupidità umana, l'universo e la stupidità umana, e non sono sicuro della prima”e non sono sicuro della prima”

Albert EinsteinAlbert Einstein

““quando il beneficio che ci si aspetta quando il beneficio che ci si aspetta dadauna cura supera, con un margine una cura supera, con un margine sufficientemente ampio, le attese sufficientemente ampio, le attese conseguenze negative della terapia conseguenze negative della terapia stessa (rapporto rischio/ beneficio)”stessa (rapporto rischio/ beneficio)”

DEFINIZIONE DI APPROPRIATEZZA DEFINIZIONE DI APPROPRIATEZZA PRESCRITTIVAPRESCRITTIVA

1. Chassin MR et al, Santa Monica: RAND 1. Chassin MR et al, Santa Monica: RAND Corporation, 1986.Corporation, 1986.

1) In questa malattia il farmaco è efficace su end point clinici 1) In questa malattia il farmaco è efficace su end point clinici importanti per il paziente e non solo su end point di laboratorio?importanti per il paziente e non solo su end point di laboratorio?2) La dose è corretta e la posologia è semplice, anche tenendo conto 2) La dose è corretta e la posologia è semplice, anche tenendo conto di altri farmaci contemporaneamente assunti?di altri farmaci contemporaneamente assunti?3) C’è un rapporto favorevole tra il beneficio terapeutico atteso e il 3) C’è un rapporto favorevole tra il beneficio terapeutico atteso e il rischio di reazioni avverse?rischio di reazioni avverse?4) È questo farmaco adeguato alle caratteristiche cliniche di questo 4) È questo farmaco adeguato alle caratteristiche cliniche di questo particolare paziente, inclusa la vulnerabilità a reazioni avverse?particolare paziente, inclusa la vulnerabilità a reazioni avverse?5) Si può escludere il rischio di interazioni dannose tra i farmaci 5) Si può escludere il rischio di interazioni dannose tra i farmaci prescritti?prescritti?6) In questo paziente con comorbilità si può ragionevolmente 6) In questo paziente con comorbilità si può ragionevolmente escludere che uno dei farmaci prescritti sia controindicato per una escludere che uno dei farmaci prescritti sia controindicato per una delle malattie presenti?delle malattie presenti?7) Il farmaco prescritto è meno costoso (o non più costoso) di altri 7) Il farmaco prescritto è meno costoso (o non più costoso) di altri egualmente indicati ed efficaci? egualmente indicati ed efficaci?

16. Barber N et al, Measuring the appropriateness of prescribing in primary16. Barber N et al, Measuring the appropriateness of prescribing in primarycare: are current measures complete? J Clin Pharm Ther 2005; 30: 533-care: are current measures complete? J Clin Pharm Ther 2005; 30: 533-539.539.

CRI TERI PER VALUTARE L’APPROPRIATEZZACRI TERI PER VALUTARE L’APPROPRIATEZZAPRESCRITTIVA SECONDO IL MEDICATIONPRESCRITTIVA SECONDO IL MEDICATIONAPPROPRIATENESS INDEX (MAI)APPROPRIATENESS INDEX (MAI)

Scopo della relazione

Fornire indicazioni per il corretto uso e le differenti caratteristiche dei PPI nelle due più importanti situazioni di assunzione cronica di tali farmaci:

prevenzione del danno gastrico da FANS e ASA a basso dosaggio (Nota AIFA - CUF 1)

malattia da reflusso GE recidivante con o senza esofagite (Nota AIFA - CUF 48)

Gli IPP sono benzimidazolici sostituiti che, dopo l’assorbimento intestinale, hanno un’emivita plasmatica relativamente breve (1-2 ore); la lunga durata d’azione è legata al peculiare meccanismo d’azione che consiste nel blocco irreversibile dell’enzima H+/K+ATPasi (cosiddetta pompa protonica).

INIBITORI DI POMPA PROTONICA ENZO UBALDI, CESARE TOSETTI - RIVISTA SIMG 4-5 2002

“ “ La potenza e l’efficacia dei vari IPP, dall’analisi La potenza e l’efficacia dei vari IPP, dall’analisi comparativa dei vari trial clinici, risulta essere comparativa dei vari trial clinici, risulta essere molto similemolto similesulla base dei milligrammi di sostanza utilizzata.sulla base dei milligrammi di sostanza utilizzata. Infatti,somministrati una volta al giorno a dosaggi Infatti,somministrati una volta al giorno a dosaggi standard, ottengono la guarigione endoscopica in standard, ottengono la guarigione endoscopica in più del più del 90% dei pazienti con ulcera duodenale (1-4 90% dei pazienti con ulcera duodenale (1-4 settimane disettimane ditrattamento), con ulcera gastrica (dopo 6 trattamento), con ulcera gastrica (dopo 6 settimane) esettimane) econ MRGE erosiva (dopo 8 settimane)”con MRGE erosiva (dopo 8 settimane)”

“ “ Gli IPP sono generalmente ben tollerati. Gli IPP sono generalmente ben tollerati. La frequenza ed il tipo di effetti collaterali La frequenza ed il tipo di effetti collaterali sono simili a quelli osservati con H2-sono simili a quelli osservati con H2-antagonisti, non superano il 5% dei casi e antagonisti, non superano il 5% dei casi e non sono dose-correlati : i più frequenti non sono dose-correlati : i più frequenti sono cefalea, diarrea, dolore addominale e sono cefalea, diarrea, dolore addominale e nausea”nausea”

EFFETTI INDESIDERATIEFFETTI INDESIDERATI


• Omeprazolo e lansoprazolo hanno una maggiore Omeprazolo e lansoprazolo hanno una maggiore interazione potenziale rispetto a pantoprazolointerazione potenziale rispetto a pantoprazolo

• Esomeprazolo ha un profilo potenzialmente simile Esomeprazolo ha un profilo potenzialmente simile all’omeprazoloall’omeprazolo


• Il cibo ritarda e riduce l’assorbimento e quindi la Il cibo ritarda e riduce l’assorbimento e quindi la biodisponibilità di molti IPP per cui è preferibile biodisponibilità di molti IPP per cui è preferibile farli assumere prima dei pastifarli assumere prima dei pasti

• Non prescrivere IPP in gravidanza e allattamento Non prescrivere IPP in gravidanza e allattamento •(cautela in epatopatia grave)(cautela in epatopatia grave)

Rabeprazolo e Esomeprazolo: maggiore rapidità d’azione.Pantoprazolo: minore interferenza con altri farmaci (anziani plurimedicati!)Rabeprazolo: favorito nel paziente epatopatico (non viene trasformato dal citocromo P450)Rabeprazolo e Pantoprazolo: non influenzano motilità gastricaEsomeprazolo: attenzione ai “metabolizzatori lenti”

Introduzione: l’impiego dei PPI

Modificata la storia della patologia acido correlata

Facilità di impiego per efficacia e rapidità d’azione

Prescrizione regolamentata da note AIFA che non comprendono alcune delle indicazioni riportate in scheda tecnica e regolarmente registrate

Uso per indicazioni non registrate uso improprio

Dati di letteratura non univoci raccomandazioni non uniformi nella diverse linee guida pubblicate

Prescrizioni per patologia peptica acuta generalmente appropriate ed aderenti a note CUF

Linee guida meno uniformi nelle patologie che richiedono un uso cronico o ripetuto del farmaco più complessa aderenza a note CUF

Introduzione: l’impiego dei PPI

Dimensione del problema

Spesa annuale mondiale per farmaci PPI: 24 miliardi di $

Uso improprio: 50-60% (12-14 miliardi di dollari)

Am. J. Med Oct 2009, OsMEd 2008

In Italia la spesa per PPI costituisce il 5.8% della spesa farmaceutica totale ed è in costante incremento. 60 milioni PPI prescritti nel 2008 (provincia BG 1.5 milioni)

Dose standard

(mg)

€/die Dose di manteniment

o (mg)

€/die

Lansoprazolo 30 (8,32) 0.59 15 (4,5) 0.32Omeprazolo 20 (8,46) 0,60 10 (4,02) 0.28Pantoprazolo 40 (8,57) 0,61 20 (4,74) 0.33Rabeprazolo 20 (18,42) 1.31 10 (10,02) 0.71Esomeprazolo 40 (23,88) 1.71 20 (18,42) 1.32Ranitidina 300 (14,04) 1.00 150 (6,23) 0.44

Dosi Standard raccomandate dalle Linee Guida e costi giornalieri dei PPI

•

dosi equivalenti = rabeprazolo 20, mg pantoprazolo 40mg, lansoprazolo 30mg edesomeprazolo 20mg validate da consensus gastroenterologico

dosi equivalenti = rabeprazolo 20, mg pantoprazolo 40mg, lansoprazolo 30mg ed esomeprazolo 20mg

Gastroprotettori:

misoprostoloesomeprazololansoprazolo omeprazolo pantoprazolo rabeprazolo misoprostolo + diclofenac*

La prescrizione a carico del SSN è limitata:

alla prevenzione delle complicanze gravi del tratto gastrointestinale superiore:

- in trattamento cronico con farmaci antiifiammatori non steroidei - in terapia antiaggregante con ASA a basse dosi

purché sussista una delle seguenti condizioni di rischio:

- storia di pregresse emorragie digestive o di ulcera peptica non guarita con terapia eradicante - concomitante terapia con anticoagulanti o cortisonici - età avanzata

NOTA CUF n°1

FANS e ASA a basso dosaggio

Nota CUF 1 esplicita e non lascia dubbi interpretativi

Il medico prima di attuarla deve tener conto di:

situazione di rischio del paziente

gastrolesività dei diversi FANS

concomitante terapia con ASA, Steroidi, Anticoagulanti

Danno Gastrointestinale da FANS

I fattori di rischio per lo sviluppo di ulcera

Sleisenger & Fordtran’s. Gastrointestinal and Liver Disease. 7th Edition

Uso di alcoliciComorbiditàAlte dosi di FANS/associazione di + FANSConcomitante uso di anticoagulantiConcomitante uso di glucocorticoidiEtà avanzata

FumoPrecedenti complicanze GI in uso di FANSHelicobacter pyloriPrecedente malattia peptica

POSSIBILEDEFINITO

TOSSICITA’ G/I DEI FANS

I l grado di tossicità gastrointestinalelegato all’utilizzo di FANS è influenzatoda:

1. fattori individuali2. fans utilizzato3. dosaggio4. durata della terapia

CLASSIFICAZIONE DEI FANS IN BASE ALLA GASTROLESIVITA’

FANS A TOSSICITA’ NON DEFINITA: nimesulide

FANS A TOSSICITA’ BASSA: ibuprofene, asa, diclofenac

FANS A TOSSICITA’ MEDIA: sulindac, naproxene

FANS A TOSSICITA’ MEDIO-ALTA: indometacina, ketoprofene

FANS A TOSSICITA’ ALTA: piroxicam, ketorolac

GASTROLESIVITA’ DA FANS

“ La gastrolesivita’ da FANS risiede nel blocco della ciclossigenasi 1 (COX1) con conseguente inibizione delle prostaglandine, che a livello gastrico hanno effetto citoprotettivo.”

I FANS: effetti indesiderati

La maggior parte degli effetti indesiderati riguarda il tratto gastrointestinale sotto forma di dispepsia e, nei casi più severi, di ulcere e di sanguinamenti.

Il rischio è maggiore durante il primo mese di terapia, per cui la gastroprotezione è indicata nei pazienti a rischio dall’inizio della terapia cronica.

Frequenza nella popolazione degli utilizzatori

Dispepsia: più del 60%

Ulcere: 15-30% degli utilizzatori cronici, con rischio più elevato a livello gastrico (duodeno 2-12%)

Complicanze (es. sanguinamento, perforazioni): 1.0-1.5% di incidenza annua

I FANS: effetti indesiderati


Le sedi interessate

Le lesioni possono pertanto manifestarsi in:

• Esofago

• Stomaco

• Duodeno

• Piccolo intestino

• Colon

forte evidenza di un rapporto causa-effetto tra uso di FANS e sviluppo di lesioni

Le manifestazioni cliniche

Nella maggior parte dei casi le lesioni sono asintomatiche.

Asintomatiche

Sintomatiche

Singh, 1996

19 %81 %

Armstrong, Blower, 1987

58 % 42 %


Gastroprotezione e HP

Pz in trattamento con ASA storia di sanguinamento infezione da HP

Eradicazione = Omeprazolo 10 mg/die nella prevenzione del sanguinamento

Pz che assumono FANS storia di sanguinamento infezione HP

PPI più efficace della sola eradicazione nel prevenire il risanguinamento

H.P. e NSAIDs (FANS)MAASTRICHT 2 - Statements and

Recommendations

L’eradicazione di H.P. è valida in utenti cronici NSAIDs (FANS) ma è insufficiente ad evitare completamente le ulcere peptiche correlate a NSAIDs .

Pazienti che sono nuovi utenti di NSAIDs dovrebbero essere testati per infezione da H. P. e, se positivo, ricevere terapia eradicante per evitare ulcera e/o emorragie gastro-duodenali.

Pazienti che sono utenti di aspirina a lungo termine con episodio di emorragia gastro-duodenale dovrebbero essere testati per H.P. e se positivi ricevere terapia eradicante.

In pazienti con terapia NSAIDs a lungo termine e ulcera peptica e/o ulcera emorragica, la terapia di mantenimento con IPP è superiore alla eradicazione di H. P. per prevenire recidive.


Raccomandazioni per l’APPROPRIATEZZA DIAGNOSTICO-TERAPEUTICA DELLE PATOLOGIE GASTROESOFAGEE E DELLA INFEZIONE DA HELICOBACTER PYLORIRaccomandazioni elaborate sulla base delle linee-guida presenti in letteratura per l’adozione nella realtà locale

AGGIORNAMENTO 2007 DA REVISIONE DELLA LETTERATURA E DELLE LINEE GUIDA MAASTRICHT III 2005

FORMAZIONE SUL CAMPO MAP ASL 1 BERGAMO 2007

HOW TO TREAT

1° linea-> PPI- C 500BID- A 1000BID 7G 1° linea--> PPI- C 500BID- M 500BID 7G

2° linea --> PPI BID- LEVOFLOXA250BID+A1000BID

o TIN500BID 10 GG

3° linea-->QUADRUPLICE 10 GG (IPP-Bism120MQID-Metro500BID-Tetra500QUID )

Conclusioni e raccomandazioni

Gastroprotezione generalizzata con PPI in pz che assumono FANS oppure ASA a basso dosaggio

non è giustificata

(1 emorragia/117 pz trattati) riservata solo per i pz a rischio

La dose raccomandata è quella di mantenimento

Conclusioni e raccomandazioni

PARACETAMOLO come analgesico I sceltaPARACETAMOLO come analgesico I scelta

meglio FANS meno gastrolesivi, evitare associazioni FANSmeglio FANS meno gastrolesivi, evitare associazioni FANS

no FANS in pz dove un’emorragia comporta pericolo la vitano FANS in pz dove un’emorragia comporta pericolo la vita

uso appropriato dei COX-2 (COX-2 + PPI non supportata)uso appropriato dei COX-2 (COX-2 + PPI non supportata)

eradicare HP nei pazienti in terapia con ASA (FANS?)eradicare HP nei pazienti in terapia con ASA (FANS?)

Conclusioni e raccomandazioniConclusioni e raccomandazioni

• La terapia steroidea non comporta da sola La terapia steroidea non comporta da sola gastrolesività, e non necessita di profilassi con gastrolesività, e non necessita di profilassi con gastroprotettoregastroprotettore

• In corso di terapia con anticoagulanti non esiste In corso di terapia con anticoagulanti non esiste rationale per l’uso di gastroprotettorirationale per l’uso di gastroprotettori

NOTA CUF n°48

GERD: malattia cronica benigna

Tuttavia…

• La morbilità è alta

• La qualità di vita può essere compromessa

• Una precoce recidiva dei sintomi e/o dell’esofagite è molto frequente (75%-90% entro sei mesi)

• Le complicanze si sviluppano in una percentuale che può arrivare fino al 20% dei pazienti

Gravità della GERD dopo 2 anni

NERD

LA C/DNERD LA A/B Barrett'sconfermato

0.8%25.3%73.9% 0.4%

Gravità basale della GERD

Progressione della GERD dopo 2 anni

Gastroenterology suppl., DDW 2006Gastroenterology suppl., DDW 2006

La diagnosi:

- analisi sintomi e storia

- coadiuvata da trial di trattamento

Workshop multidisciplinare, Belgio nel 1999. Dent et al., BMJ 2001; 322: 344–7Workshop multidisciplinare, Belgio nel 1999. Dent et al., BMJ 2001; 322: 344–7

Linee guida europee: GERD

• Anormalità endoscopiche si trovano in <50% pz

• Il trattamento dovrebbe iniziare con un PPI

• La maggioranza dei pz necessita terapia a lungo termine

• Chirurgia anti-reflusso può essere efficace,meno prevedibile

GERD: scopi della terapia

Alleviare i sintomi

Migliorare la qualità della vita

Guarire dall’esofagite (se presente)

Evitare complicanze

Cambiare la storia naturale

Efficienza economica

GERD: terapia di mantenimento

• Terapia intermittente brevi periodi di terapia con lunghezze prefissate (2-4 settimane) suggeriti dal medico (GERD LIEVE)

• Terapia di mantenimento continuativa assunzione giornaliera per mesi o anni per prevenire le recidive (ESOFAGITE GRAVE)

• Terapia al bisogno terapia iniziata dal paziente solo quando i sintomi sono presenti (NERD, per pochi giorni – Talley 2001)

• Gli attacchi sintomatici sono auto-limitantesi e possono essere ulteriormente accorciati iniziando il trattamento senza ritardo

• È facile e pratica

• È focalizzata sul controllo dei sintomi

• È più favorevole come costo-efficacia

Perché la terapia al bisogno

(ON DEMAND)?

Il trattamento al bisogno

Il farmaco ideale:

Profonda soppressione della secrezione acida

Rapido inizio dell’azione

Lunga durata

Altamente tollerabile

Effetto stabile, indipendente da interazioni

Basso rischio di effetti avversi

Risposta terapeutica prevedibile

Terapia al bisogno: controindicazioni

Nessuna terapia al bisogno nelle seguenti condizioni:

• Esofagite erosiva severa

• Complicanze dell’esofagite da reflusso

• Sintomi extraesofagei

Scelta tra i PPI per il trattamento:

Alleviare i sintomi

Guarire l’esofagite

Modo di somministrazione

Comodità di somministrazione

Controllo dell’acidità intragastrica

Rapidità di azione

Affidabilità

Sicurezza, comprese interazioni con altri farmaci

I PPI sono tutti uguali?

• Rabeprazolo ed esomeprazolo raggiungono l’inibizione acida più rapidamente degli altri PPI

-> Un esordio più rapido dell’inibizione acida è associato a più rapido sollievo dei sintomi

• L’effetto di rabeprazolo è meno dipendente dall’aspetto genetico che per gli altri PPI

->Minor variabilità tra soggetti porta a un effetto più prevedibile

• Esomeprazolo, auto-inibendo il proprio catabolismo, rende tutti i pazienti dei metabolizzatori lenti, ma li espone a potenziali interazioni con altri farmaci

Cause di fallimento dei PPI

• Terapia inadeguata (farmaco, dose, tempi, compliance)

• Causa dell’esofagite: reflusso non-acido

• Nocturnal Acid Breakthrough (NAB)

• Metabolismo rapido (polimorfismo genetico del CYP2C19)

• “PPI resistente”

Tytgat et al, 2008

GERD: nuovo algoritmo per il trattamento

Endoscopia

TAKE HOME MESSAGES

la terapia di mantenimento continuativa con PPI assicura un’effettiva remissione dell’esofagite erosiva fino all’80-90% dei casi

la terapia “al bisogno” è pratica e più economica e può essere efficace in molti pazienti con sintomi lievi o moderati di MRGE

la terapia “al bisogno” non è indicata nei pazienti con esofagite severa, sintomi extra-esofagei ed esofago di Barrett

… … è ormai dimostrato che gli episodi diè ormai dimostrato che gli episodi direflusso sono molto più frequenti di giorno reflusso sono molto più frequenti di giorno e quindi è più razionale somministrare gli e quindi è più razionale somministrare gli IPP al mattino…IPP al mattino…

TAKE HOME MESSAGES

per il reflusso notturno IPP la sera per il reflusso notturno IPP la sera oppure IPP doppia somministrazione oppure IPP doppia somministrazione oppure una dose serale di H2-antagonistioppure una dose serale di H2-antagonisti

“Valutazione dell’efficacia di un intervento integrato per la razionalizzazione della prescrizione ed il controllo della spesa farmaceutica nel territorio dell’ASL di Bergamo”Progetto CollaborativoAzienda Ospedaliera Ospedali Riuniti di Bergamo,Azienda Sanitaria Locale di Bergamo,Istituto di Ricerche Farmacologiche “Mario Negri” di Milano

Nome e Cognome Qualifica Ente di appartenenza

Dr. BULLA CLAUDIO Medico di Cure Primarie ASL Provincia di Bergamo

Dr LUCIFORA SALVATORE Medico di Cure Primarie ASL Provincia di Bergamo

Dr. NOBILI ALESSANDRO Ricercatore Ist. Ricerche Farmacologiche “M.Negri”

Dr. PASINA LUCA Ricercatore Ist. Ricerche Farmacologiche “M.Negri”

Dr.ssa RUTILI MARIA ROSARIA Medico di Cure Primarie ASL Provincia di Bergamo

Dr.ssa LORINI MONIA Farmacista Azienda Ospedali Riuniti Bergamo

Dr.ssa RAFFAELLI MARIA PIA Farmacista Azienda Ospedali Riuniti Bergamo

Dr.ssa MANGIA MARINA Specialista Ospedaliero Azienda Ospedali Riuniti Bergamo

Dr. NEGRINI FRANCESCO Specialista Ospedaliero Azienda Ospedali Riuniti Bergamo

Dr. MAZZOLENI MARZIO Medico di Cure Primarie ASL Provincia di Bergamo

Terapia antisecretiva: dall’uso all’abuso

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