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tavola 4.93 Malattie e anatomia patologica

atlante di anatoMia, FisioPatologia e clinica 203

tubercolosi

informazioni di baSe

A livello globale, la tubercolosi (TB) è tuttora una causa molto rile-vante di morbilità e mortalità. Circa un terzo della popolazione mondiale, più di 2 miliardi di persone, è portatore di infezione latente da Mycobacterium tuberculosis e i nuovi casi ammontano a 9 milioni ogni anno. A causa di ritardi nella diagnosi, impossibilità di accesso ai farmaci o mancata aderenza ai regimi prescritti, circa 1,5 milioni di persone muoiono ogni anno di TB.

Il progressivo manifestarsi di forme farmaco-resistenti è stato in anni recenti motivo di grande allarme. Intorno al 1990 a New York e a Miami (Florida) furono riscontrati alcuni casi di tubercolosi multifarmaco-resistente (MDR-TB). I ceppi resistenti ai due farmaci principali, isoniazide (INH) e rifampicina (RIF), erano associati a epidemie nosocomiali e interessavano in particolare pazienti affetti da AIDS. Epidemie altamente letali con caratteristiche analoghe furono successivamente rilevate in diverse parti del mondo e, se-condo le stime del 2007 dell’Organizzazione mondiale della sanità, i nuovi casi di MDR-TB ammonterebbero a circa 500.000 ogni anno. La situazione risulta persino più preoccupante alla luce della com-parsa nel 2005 in Sudafrica di un’epidemia ancora più resistente, denominata tubercolosi estensivamente resistente ai farmaci (XDR-TB), i cui ceppi, evolutisi da quelli di MDR-TB e provenienti so-prattutto dall’Europa dell’Est e dall’Estremo Oriente, hanno svilup-pato resistenza non solo a INH e RIF, ma anche alle altre due prin-cipali classi di farmaci antitubercolari: i fluorochinoloni e gli agenti iniettabili di seconda linea quali amikacina, kanamicina e capreo-micina. Casi di XDR-TB sono stati riportati in 47 Paesi distribuiti in tutti i continenti. Nel 2007 è stato proposto il termine “XXDR-TB” per definire la forma di tubercolosi estremamente resistente ai farmaci di prima e seconda linea, di comprovata efficacia contro M. tuberculosis. In Italia i ceppi batterici resistenti sono circa il 3% e sono costantemente in crescita. I primi due casi di XXDR-TB sono stati segnalati nel 2007.

Nell’ultimo quarto di secolo, l’infezione da HIV/AIDS ha accelerato intensamente la crescita del numero di casi e di decessi; una maggiore concomitanza di TB e AIDS è stata riscontrata nell’Africa sub-sahariana, ma la questione si fa sempre più problematica anche in Cina, India, Russia e Paesi dell’ex Unione Sovietica.

Il fallimento del vaccino antitubercolare, il bacillo Calmette-Guérin (BCG), è stato un elemento di grande rilevanza per le epi-demie in corso; somministrato nell’infanzia, infatti, il BCG è efficace nella protezione da alcune forme gravi di TB pediatrica (meningea, spinale o disseminata), tuttavia non ha limitato l’insorgenza di TB polmonare in età adulta, vettore dell’attuale trasmissione per via aerea. In Italia i nuovi casi sono legati a riattivazione endogena piuttosto che a infezioni esogene e sono colpiti più gli anziani che i giovani, vittime preferenziali nei Paesi poveri. Dai dati del 2008 i tassi di incidenza di TB sono stati stabili e inferiori ai 10 casi per 100.000 abitanti, tuttavia con notevoli differenze fra le diverse regioni. Nel 2008 sono stati notificati 4.418 casi di TB, il 73% dei quali provengono da Lombardia, Lazio, Veneto, Emilia Romagna e Piemonte. Roma e Milano, da sole, notificano il 25% dei casi. Il tasso grezzo di mortalità per TB nel 2006 era di 0,7 decessi per 100.000 residenti, mentre la percentuale di TB multiresistente (MDR) nel 2008 è lievemente aumentata rispetto al 2007, atte-standosi al 3,7% del totale dei ceppi analizzati. La percentuale di casi di AIDS diagnosticati per insorgenza di TB è di circa il 10% del totale. L’età dell’infezione primaria e postprimaria è aumentata nella popolazione autoctona e la TB colpisce soprattutto i soggetti giovani di recente immigrazione, con quadri clinici simili a quelli di qualche decennio fa. La TB extrapolmonare è in aumento soprat-tutto tra gli immigrati, nei quali si presenta generalmente subito dopo l’arrivo e, se compare nel primo anno, si tratta perlopiù di soggetti già ammalati. Il maggior numero di ammalati in Italia proviene dalla Romania (500 casi nel solo 2008), seguita da

Marocco, Senegal, Perù, Pakistan, India, Repubblica Popolare Ci-nese, Filippine, Ecuador e Bangladesh.

Negli Stati Uniti, il tasso di incidenza della TB è diminuito so-prattutto grazie all’uso sempre più esteso della “terapia supervisio-nata” (DOT), che ha aumentato i tassi di completamento del tratta-mento, ridotto la trasmissione e permesso una drastica diminuzione della farmaco-resistenza acquisita. Nel 1992, negli Stati Uniti, quando la DOT era impiegata in meno del 20% dei pazienti, i casi

registrati erano circa 27.000, con un’incidenza di 10,4/100.000 abitanti, mentre i casi di MDR-TB erano oltre 400. Nel 2007 i casi erano scesi al di sotto dei 14.000 e l’incidenza era diminuita a 4,4 casi ogni 100.000 abitanti. Risulta inoltre significativo che il 58% dei pazienti era nato all’estero e la maggior parte di essi aveva contratto l’infezione nel Paese di origine. Nello stesso anno, si contavano meno di 100 casi di MDR-TB, principalmente individui nati all’estero con farmaco-resistenza pre-esistente.

tavola 4.94 apparato respiratorio

204 atlante di anatoMia, FisioPatologia e clinica

traSmiSSione e patoGeneSi

La TB è trasmessa principalmente da pazienti con striscio dell’espet-torato positivo per la pneumopatia. L’azione del tossire produce piccole particelle che si diffondono nell’aria e si disidratano, for-mando “nuclei di goccioline” di dimensioni nell’ordine di 1 mm in grado di raggiungere gli alveoli ed eludere la clearance muco-ciliare delle vie aeree. La trasmissione avviene esclusivamente in ambienti chiusi, dove le particelle possono concentrarsi e non sono esposte a radiazioni ultraviolette (Tavola 4.93).

Una volta fagocitati dai macrofagi alveolari naïve, i bacilli si ri-producono, arrivando a diffondersi ampiamente prima che l’immu-nità cellulare inibitoria possa limitarne la proliferazione (Tavole 4.93 e 4.94). Nella maggior parte dei casi le difese dell’organismo pre-valgono sul patogeno: i siti infetti vanno incontro a involuzione e l’unica manifestazione del contatto che è possibile riscontrare è la reattività al test cutaneo alla tubercolina. Alcuni elementi bacillari vitali possono però persistere in diversi siti per anni o decenni, costituendo una fonte potenziale di riattivazione della TB nei polmoni o nei tessuti extrapolmonari. In soggetti caratterizzati da difese immunitarie compromesse (quali ad esempio gli individui molto giovani, i pazienti affetti da AIDS o quelli sottoposti a terapia immu-nosoppressiva) la patologia può tuttavia comparire in forma disse-minata progressiva entro pochi mesi dall’esposizione.

La pneumopatia costituisce la presentazione più comune della TB (Tavole 4.95-98). In neonati e bambini con infezione recente è ricono-scibile una forma distintiva denominata TB primaria, che comporta reazioni caratterizzate da linfadenopatia esuberante dei linfonodi paratracheali, ilari o peribronchiali, responsabili del drenaggio della regione polmonare interessata dall’infezione. Il focolaio parenchimale iniziale, che in questa prima fase potrebbe essere molto piccolo o invisibile alle radiografie toraciche di routine, nel corso di qualche mese o anno può calcificarsi, dando origine a una “lesione di Ghon”. È raro che si verifichi cavernizzazione e il numero di bacilli tubercolari nelle secrezioni respiratorie è molto limitato. In questi pazienti, che

in molti casi non sono in grado di collaborare per la raccolta di un campione di espettorato, l’isolamento del batterio potrebbe richiedere l’aspirazione gastrica o una broncoscopia.

L’istopatologia delle lesioni tubercolari in genere comporta la formazione di granulomi con necrosi caseosa centrale. I bacilli, se visibili, di solito si trovano a margine dei linfociti-macrofagi disposti a palizzata e dei residui necrotici. Con l’avanzare della patologia, le

lesioni intaccano la parete interna delle vie aeree, permettendo l’espulsione dei bacilli nell’ambiente. L’elemento critico per la tra-smissione è tuttavia rappresentato dalla formazione di caverne, all’interno delle cui pareti avviene la fase logaritmica del processo di replicazione extracellulare dei bacilli tubercolari. Nei pazienti con patologia cavitaria possono essere presenti da 106 a 108 bacilli per millilitro di espettorato.

tubercolosi (Seguito)



Occorre inoltre considerare che la vasta popolazione di organismi che si moltiplicano rapidamente nelle caverne può generare muta-zioni farmaco-resistenti. Dal punto di vista terapeutico, questo spiega l’enorme importanza della fase intensiva iniziale del tratta-mento (si veda oltre).

Quando la lesione parenchimale primaria è abbastanza vicina alla pleura viscerale da causare l’infiammazione della superficie mesoteliale si può assistere all’insorgenza di pleurite. In alcuni casi, l’infiammazione si presenta con il tipico dolore toracico acuto, mentre in altri si osserva un versamento asintomatico, accessibile mediante aspirazione; generalmente si tratta di un essudato ricco di linfociti. I bacilli acido-resistenti sono raramente visibili alla colo-razione e i risultati della coltura sono positivi in meno della metà dei casi. La biopsia rappresenta l’esame più utile.

La TB miliare si manifesta nei polmoni attraverso piccole opacità nodulari bilaterali, presenti soprattutto nelle zone dipendenti, dove i bacilli si depositano per via ematica (Tavola 4.98). La TB dissemi-nata è osservata in pazienti con difese immunitarie compromesse, tra i quali i soggetti molto giovani o molto anziani.

teSt cutaneo alla tubercolina e teSt di rilaScio di interferone-

L’esame diagnostico storicamente utilizzato per la TB consiste nel test della reattività alla tubercolo-proteina iniettata per via intradermica (Tavola 4.99). La “vecchia tubercolina”, preparata per la prima volta da Koch, è stata poi sostituita dal derivato proteico purificato (PPD). I risultati del test erano valutati in base alla dimensione dell’indurimento dopo 48-96 ore dall’iniezione. Tuttavia, il test cutaneo alla tubercolina (TST) presentava dei limiti sotto il profilo della sensibilità e della specificità: il 15-25% degli “ospiti normali” affetti da TB, infatti, non manifestava una risposta significativa al PPD, mentre una vaccinazione precedente con BCG o la presenza di infezioni micobatteriche non tubercolari potevano provocare reazioni significative al test.

Il ruolo principale del test cutaneo alla tubercolina è quello di identificare l’infezione latente da TB (LTBI). Dal momento che si tratta dell’unico test dotato di tale capacità, valutarne la sensibilità risulta

impossibile. La carenza di specificità tuttavia costituisce un pro-blema evidente, in particolare negli immigrati ad alto rischio già trattati con BCG.

Studi recenti hanno identificato due antigeni quasi specifici per M. tuberculosis: la proteina filtrata da coltura 10 (CFP-10) e l’anti-gene secretorio precoce 6 (ESAT-6). Sono stati inoltre sviluppati due nuovi test commerciali in grado di misurare la produzione ex vivo di interferone-g (IFN-g) nel sangue intero attraverso l’esposizione

a CFP-10 ed ESAT-6 (Quantiferon o T. Spot-TB). Questi test di rila-scio di IFN-g (IGRA) in generale sembrano essere leggermente più sensibili e significativamente più specifici del TST. Ulteriori vantaggi risiedono nella maggiore obiettività dell’interpretazione, nel fatto che è sufficiente una singola prova e che tali test non “promuovono” la reattività come avviene invece con i TST seriali. Per contro, i test IGRA sono marcatamente più costosi e più complessi dal punto di vista tecnico e richiedono la disponibilità di un laboratorio.




radioGrafia toracica

Un esame radiografico toracico di routine, con vedute postero-an-teriore (PA) e laterale (LAT), costituisce il test tradizionale per la diagnosi di TB polmonare, pleurica e miliare. Le sedi in cui la pato-logia si presenta più di frequente sono le facce posteriori dei lobi superiori e i segmenti superiori dei lobi inferiori. I reperti più comuni, rilevati in circa due terzi degli ospiti “normali” HIV-negativi, includono infiltrazioni fibronodulari che si estendono verso l’alto dall’ilo, re-trazione cefalica dell’arteria polmonare, ispessimento del cappuccio pleurico apicale e (in caso di patologia in fase avanzata) cavernizzazione.

Nei pazienti immunocompromessi (affetti da AIDS, che hanno subito il trapianto di un organo, con insufficienza renale o trattati con inibitori del fattore di necrosi tumorale-a [TNF-a]), la presen-tazione radiografica potrebbe essere piuttosto atipica, con elementi quali infiltrati polmonari nella parte inferiore, linfadenopatia pronun-ciata, abbondanti versamenti pleurici e opacità diffuse che inizial-mente hanno l’aspetto di ombre molto piccole e distinte (a “grani di miglio”) ma che possono evolvere in un processo confluente di progressivo riempimento dello spazio aereo o provocare sindrome da distress respiratorio acuto.

La TC può evidenziare importanti reperti diagnostici, tra i quali cavità oscurate da strutture ossee o tessuti molli apicali, linfadeno-patia con notevole rigonfiamento e centri ipodensi tipica di AIDS-TB, o macchie miliari precoci non visibili all’esame radiografico toracico di routine.

Il metodo tradizionale, utilizzato ancora oggi, per la valutazione dei versamenti pleurici consiste nell’esame radiografico in decubito, posizione che porta il liquido ad accumularsi nelle zone dipendenti; l’uso di esami ecografici consente però una caratterizzazione più approfondita del processo pleurico e aumenta l’efficacia delle procedure di aspirazione, biopsia e drenaggio.

analiSi dell’eSpettorato

Le analisi dell’espettorato comprendono il test di amplificazione dell’acido nucleico (NAA) e la coltura (Tavole 4.100-101). In larga parte del mondo, l’espettorato non trattato viene raccolto su un vetrino e colorato con la tecnica di Ziehl-Neelsen o di Kinyoun per poi essere esaminato da un tecnico mediante microscopio ottico a forte ingrandimento. Questo sistema è poco sensibile, in quanto consente di individuare meno del 50% dei pazienti il cui espettorato

risulterebbe positivo alla coltura se l’analisi fosse effettuata in la-boratori più sofisticati; il suo impiego, pertanto, seppur giustificato dalla capacità di identificare i casi con maggiore probabilità di tra-smettere TB, risulta sempre meno accettabile, data la scarsa sen-sibilità e l’inadeguatezza per l’analisi della sensibilità ai farmaci.

Nei laboratori più moderni l’espettorato è sottoposto a decontami-nazione (in modo che il terreno di coltura non venga invaso da mi-crorganismi diversi dai micobatteri), digestione (affinché i micobatteri vengano liberati dalla matrice proteica del muco) e concentrazione




(utilizzando una centrifuga refrigerata, così che il calore generato dalla centrifugazione ad alta velocità non uccida troppi micobatteri). Com-pletati questi tre passaggi, il supernatante viene fatto decantare e il pellet è sottoposto ad analisi al microscopio, NAA e coltura. L’utilizzo di auramina-O per l’esame microscopico a fluorescenza conferisce ai micobatteri una colorazione giallo brillante su fondo nero, che ne permette l’osservazione con ingrandimento a ×40.

Il test NAA può essere eseguito su bacilli non coltivati per riconoscere la specie M. tuberculosis. Si tratta di un esame particolarmente utile nelle comunità con elevata prevalenza di pneumopatie dove potrebbero essere presenti micobatteri non tubercolari (NTM; si veda oltre), poiché l’identificazione precoce delle specie permette la scelta ottimale del regime terapeutico (TB o NTM), l’uso efficiente delle strutture di isola-mento e uno studio appropriato dei contatti (si veda oltre).

La coltura continua a essere l’elemento centrale nella diagnosi della TB: i risultati microscopici, infatti, sono positivi solo nel 40-60% dei casi per i quali viene in seguito confermata la diagnosi di TB polmonare, mentre la coltura accresce la sensibilità dello studio dell’espettorato, conferma l’identificazione delle specie e agevola i test di farmaco-sensibilità.

Terreni solidi come il Löwenstein-Jensen sono tuttora in uso in molte parti del mondo, nonostante il processo necessario per ottenere dei risultati sia piuttosto lento e richieda in genere da 4 a 6 settimane. In molti Paesi industrializzati i terreni solidi sono stati sostituiti da quelli liquidi, che permettono di ottenere risultati di coltura, specia-zione e sensibilità preliminare in 1-2 settimane (si veda oltre).

Il test di sensibilità ai farmaci (DST) si è reso indispensabile con l’emergere di epidemie farmaco-resistenti. Si tratta di un test che contempla variabili molteplici e che in passato veniva generalmente condotto con un metodo “indiretto” che richiedeva in media 6-8 settimane: si eseguiva dapprima la coltura, e in seguito, dopo avere osservato la crescita e confermato la specie, si effettuava una subcoltura per il DST.

Verso la fine del XX secolo, il test di sensibilità ai farmaci veniva solitamente eseguito con il metodo “proporzionale”, che prevedeva l’inoculazione di aliquote uguali su una piastra di agar non antibio-tata, il “controllo”, e su piastre di agar trattate con diverse concen-trazioni di farmaco. In seguito, il numero di colonie presenti sui terreni trattati con il farmaco veniva rapportato alla conta del controllo.

Più recentemente sono entrate in uso tecniche che impiegano terreni liquidi contenenti diverse quantità di farmaci per determi-narne la concentrazione minima inibente (MIC). Tali tecniche possono basarsi sui valori soglia determinati attraverso il metodo proporzio-nale (si veda sopra) oppure calcolare l’efficacia presunta rappor-tando la concentrazione massima (Cmax) stabilita da studi farmaco-cinetici alla MIC di un dato farmaco.




Tuttavia, alcune problematiche di carattere clinico e di salute pubblica hanno reso necessaria l’identificazione di MDR-TB (o XDR) in tempi molto più brevi, a causa degli alti tassi di mortalità nei pazienti affetti da AIDS e delle frequenti trasmissioni nosocomiali a danno del personale sanitario e di altri pazienti ricoverati.

L’analisi precoce della resistenza viene eseguita secondo due modalità: metodi microbiologici accelerati e indagini molecolari per i marcatori cromosomici di resistenza. Le tecniche di osservazione microscopica di suscettibilità ai farmaci (MODS) impiegano pozzetti multipli per terreni di controllo o contenenti il farmaco, esaminati regolarmente per rilevare la presenza di aggregazioni di bacilli. Grazie a questa tecnica, è possibile ottenere risultati relativi a più preparazioni in soli 7-10 giorni.

Le tecniche impiegate per indagare le mutazioni cromosomiche associate a resistenza sembrano essere ancora più rapide e sem-plici. Nonostante le mutazioni note correlate a resistenza a farmaci anti-TB siano molte, la più affidabile e clinicamente significativa è quella relativa alle rifamicine, la mutazione della subunità B della RNA-polimerasi (rpoB). Poiché la resistenza alle rifamicine costitui-sce l’elemento fondamentale delle forme patologiche multifarmaco-resistenti o estremamente resistenti ai farmaci, lo studio della rela-tiva mutazione finalizzato al triage dei pazienti si prospetta molto interessante.

trattamento della tubercoloSi

I micobatteri a rapida crescita sono le forme più sensibili alla terapia, ma rappresentano anche la maggiore percentuale con farmaco-resistenza primaria. Pertanto una monoterapia seleziona inevitabil-mente mutanti resistenti, da cui la necessità tassativa di associare due o più farmaci, evenienza da prendere in considerazione sempre, anche in caso di ritrattamento o fallimento. Diversa è invece la resi-stenza secondaria che si instaura successivamente a un trattamento incongruo o per scarsa adesione del paziente agli schemi terapeutici prescritti. Condizione indispensabile per il successo terapeutico è pertanto la perfetta aderenza del paziente allo schema di trattamento proposto dal medico specialista.

I regimi moderni prevedono l’impiego di quattro farmaci: RIF, INH, pirazinamide (PZA) ed etambutolo (EMB). La durata standard del trattamento, attualmente, è di 6 mesi. Durante i primi 2 mesi ven-gono somministrati RIF, INH, PZA ed EMB, mentre nei 4 mesi suc-cessivi i pazienti sono trattati con RIF e INH. Tuttavia, secondo le linee guida vigenti, in caso di positività della coltura dell’espettorato dopo i primi 2 mesi, la terapia con RIF e INH deve essere protratta per un totale di 9 mesi al fine di ridurre il rischio di recidiva.

Nell’ambito dei comuni programmi di terapia supervisionata (DOT) proposti dall’OMS, in concomitanza con la diagnosi viene richiesto ai pazienti di rendersi regolarmente disponibili per il trat-tamento supervisionato; l’assunzione dei farmaci non può essere imposta, tuttavia se i soggetti si dimostrano recalcitranti possono essere costretti all’isolamento.

Al fine di agevolare la DOT, è possibile applicare regimi inter-mittenti (non quotidiani). Un modello basato su studi eseguiti a

Hong Kong prevedeva la somministrazione del farmaco 3 volte a settimana per tutta la durata del trattamento. Un altro, usato per la prima volta a Denver, richiede la somministrazione quotidiana dei quattro farmaci per 2 settimane, per poi passare alla sommini-strazione bisettimanale dei quattro farmaci per 6 settimane e concludere con 18 settimane di terapia con RIF-INH bisettimanali. Occorre notare che il programma bisettimanale è stato giudicato inadeguato nei soggetti affetti da AIDS, mentre sia il regime di

somministrazione 3 volte a settimana sia quello quotidiano (5 volte a settimana) risultano indicati. Gli schemi terapeutici possono tuttavia variare anche per la presenza di resistenze sia primarie sia acquisite o per la comparsa di effetti collaterali. Farmaci che fino a ora hanno mostrato concreta possibilità di utilizzo, in as-senza di valide opzioni terapeutiche, sono i chinolonici, i macrolidi, le rifamicine e recentemente gli oxazolidoni, che possono essere aggiunti ma non sostituire i trattamenti standard.




mDr-tB o xDr-tBCome già evidenziato, la MDR (resistenza ad almeno RIF e INH), la XDR (resistenza ad almeno RIF, INH, un fluorochinolone e una prepa-razione iniettabile di seconda linea [amikacina, kanamicina o ca-preomicina]) e la XXDR-TB (estrema resistenza ai farmaci di prima e seconda linea di comprovata efficacia contro M. tuberculosis) costitui-scono una minaccia per il controllo della TB a livello globale.

La farmaco-resistenza della TB si basa su mutazioni cromosomi-che, fattori di resistenza non trasferibili. Le mutazioni non sono in-dotte direttamente dalla terapia; se però non si mantengono un numero adeguato di farmaci e un dosaggio corretto, le mutazioni resistenti riescono a sfuggire e, per selezione, a diventare il ceppo dominante. Le epidemie farmaco-resistenti sono ulteriormente amplificate dalla disponibilità di farmaci in assenza delle infra-strutture necessarie perché la terapia sia condotta in maniera affi-dabile. Quando in un paziente viene accertata resistenza “primaria”, è possibile che egli trasmetta il ceppo resistente ad altri (si parla in questo caso di resistenza “trasmessa” o “secondaria”).

Il trattamento dei pazienti con TB altamente resistente è difficol-toso, poiché i farmaci di seconda linea sono meno efficaci, più tossici e più costosi rispetto a quelli di prima linea. Inoltre, la durata della terapia necessaria per l’eradicazione della malattia aumenta da 6 a 24 mesi.

In passato è stato osservato che la TB farmaco-resistente ha una trasmissione meno immediata ed è meno virulenta (probabilità di progressione a patologia attiva) tra i contatti. Tuttavia, i ceppi della famiglia Beijing, che negli ultimi vent’anni hanno tendenzialmente sostituito i ceppi europei più vecchi, hanno dimostrato una maggiore trasmissibilità e una virulenza elevata.

La gestione ottimale dei casi farmaco-resistenti richiede la possibilità di svolgere esami di sensibilità in vitro, anche per i farmaci di seconda linea, una buona dimestichezza con le specificità cliniche dei farmaci di seconda linea e, idealmente, la possibilità di ricorrere alla chirurgia resettiva. Gli agenti impiegati includono: preparazioni iniettabili (streptomicina, amikacina, kanamicina o capreomicina), fluorochinoloni (cipro-, levo- o moxifloxacina), cicloserina, etiona-mide, acido para-aminosalicilico (PAS), clofazimina, linezolid, clari-

tromicina e amoxicillina/clavulanato. Una discussione dettagliata dei trattamenti della TB altamente resistente esula dagli intenti del presente capitolo.

trattamento dell’infezione tubercolare latenteCome già menzionato, la riattivazione di focolai o infezioni latenti, di solito acquisiti mesi, anni o addirittura decenni prima, costituisce il

meccanismo patogenetico più comune nella TB. Partendo da tale premessa, il servizio sanitario pubblico statunitense ha condotto una serie di studi per determinare se la somministrazione di INH a soggetti con TB latente potesse ridurre il rischio di sviluppare la patologia attiva. In breve, da questi studi controllati con placebo che hanno coinvolto circa 72.000 soggetti è emersa una protezione del 60-70% circa. Nel gruppo seguito più a lungo, composto da abitanti dei villaggi dell’Alaska, la protezione si estendeva per oltre 19 anni.




L’Italia è un Paese a bassa endemia per la TB con circa 5.000 nuove diagnosi di malattia all’anno. I soggetti con cuti-reazione positiva (venuti a contatto con l’agente della tubercolosi senza sviluppare la malattia) sono stimati in circa il 10% della popolazione. Tali soggetti sono pre-senti in moltissime comunità e ambiti professionali senza costituire, tuttavia, pericolo per la salute pubblica. In Italia la vaccinazione antitu-bercolare con vaccino vivo attenuato BCG è prevista dal DPR n. 465 del 7 novembre 2001 (http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_normati-va_1519_allegato.pdf), emanato ai sensi dell’art. 93 della Legge 27 dicembre 2000, n. 388, il quale stabilisce che la vaccinazione antitubercolare è obbligatoria soltanto per il personale sanitario, gli studenti in medicina, gli allievi infermieri e chiunque, a qualunque titolo, con test tubercolinico negativo, operi in ambienti sanitari ad alto rischio di esposizione a ceppi multifarmaco-resistenti, oppure che operi in ambienti ad alto rischio e non possa essere sottoposto a terapia pre-ventiva, perché presenta controindicazioni cliniche all’uso di farmaci specifici. Il vaccino BCG è controindicato nei soggetti HIV positivi, im-munocompromessi, con immunodeficienza congenita, con risposta immunitaria soppressa da steroidi, radiazioni, agenti alchilanti e nelle donne in gravidanza. Considerata l’efficacia protettiva estremamente variabile e discutibile del BCG, sono in fase di sviluppo ulteriori vaccini basati su tecniche di ingegneria genetica e sequenziamento genico (vaccini DNA, vaccini subunità) nonché un vaccino integrato TB FP6 sovvenzionato dalla UE e dal National Institute of Health.

Negli Stati Uniti la vaccinazione con BCG non è impiegata, poiché tale procedimento altererebbe i risultati del TST, unico strumento a disposizione per identificare l’infezione latente. Il trattamento del-l’infezione tubercolare latente (TLTI), negli Stati Uniti, è fondato sull’individuazione di soggetti o gruppi storicamente ad alto rischio per la TB e, previo test di reattività TST o IGRA, sulla somministra-zione della “terapia preventiva” a: (1) persone entrate in contatto con casi di TB trasmissibile che potrebbero essere state infettate di recente; (2) soggetti con infezione da HIV o AIDS; (3) personale sanitario con risultati positivi recenti ai test TST o IGRA; (4) immigrati provenienti da regioni ad alto rischio; (5) individui con anomalie radiografiche compatibili con guarigione da TB e (6) altri soggetti immunocompromessi, tra i quali i pazienti con insufficienza renale cronica, quelli che hanno subito un trapianto d’organo e i soggetti trattati con inibitori del fattore di necrosi tumorale-a o con altri agenti (inclusi agenti citotossici e steroidei a dosaggio elevato).

Le linee guida attuali dell’American Thoracic Society (ATS) e del Centers for Disease Control and Prevention (CDC) indicano tre regimi di trattamento per l’infezione tubercolare latente: (1) INH per 9 mesi (prima scelta), (2) INH per 6 mesi (accettabile) oppure (c) RIF per 4 mesi. Il regime con INH per 9 mesi è ritenuto il migliore secondo l’analisi basata sulle evidenze; il trattamento di 6 mesi è giudicato accettabile. L’opzione con RIF per 4 mesi, dal canto suo, riflette l’efficacia di RIF in termini di velocità di sterilizzazione nel trattamento della patologia attiva e la sua attività superiore nel modello murino. Il TLTI con INH o RIF ri-duce sostanzialmente il numero di bacilli vitali in pazienti con infezione latente e di conseguenza ne previene (o ritarda) la riattivazione.

Gli effetti collaterali e il profilo di tossicità di INH includono casi di epatite rari ma di gravità elevata. Circa il 10-20% dei soggetti trattati con INH presenta aumenti asintomatici modesti dei valori delle transaminasi epatiche, più frequenti con l’avanzare dell’età. Dall’1 al 3% dei soggetti che ricevono INH può sviluppare epatite sintomatica, che richiede la sospensione della terapia. La mancata interruzione dell’uso di INH in un contesto di peggioramento dei parametri e dei sintomi epatici può condurre a insufficienza epatica letale. Le attuali linee guida dell’ATS e di CDC indicano che il con-trollo regolare dei sintomi è in genere sufficiente per la prevenzione di compromissioni epatiche gravi.

Il trattamento con RIF è correlato a un rischio minore di epatite grave e non genera gli effetti sul sistema nervoso centrale riportati da alcuni pazienti in cura con INH (ad es. letargia e calo della concentrazione). La problematica principale associata a RIF è la

potenziale interazione farmacologica con numerosi agenti, inclusi antiretrovirali (ARV), contraccettivi orali, warfarin e diverse altre preparazioni (si veda la Guida all’uso dei farmaci). L’uso di RIF è da evitare in persone affette da HIV/AIDS, a causa del rischio di mo-noresistenza acquisita.

Per quanto riguarda i contatti con casi di MDR-TB, non c’è unanimità in merito al trattamento dell’infezione tubercolare latente; una terapia di 6 mesi con un fluorochinolone (levofloxacina o moxi-floxacina) potrebbe risultare appropriata. Non sono disponibili opzioni pratiche di TLTI in contatti di pazienti con XDR-TB.


http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_normativa_1519_allegato.pdf

http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_normativa_1519_allegato.pdf



trattamento della tubercolosi in pazienti affetti da aiDsLa gestione della TB in soggetti affetti da AIDS si caratterizza per quattro peculiarità:

1. La presentazione clinica può essere atipica, anche nella radio-grafia toracica. In assenza di cavernizzazione (rara nell’AIDS), lo striscio dell’espettorato difficilmente risulta positivo. La diagnosi può quindi essere stabilita attraverso modalità atipi-che, quali coltura ematica, biopsia e coltura dei linfonodi e coltura o biopsia del midollo osseo.

2. Nei pazienti con AIDS associato a malnutrizione avanzata ed enterite infettiva, l’assorbimento dei farmaci antitubercolari può essere subottimale; potrebbe dunque essere utile con-durre studi farmacocinetici.

3. Le rifamicine e gli agenti ARV possono presentare interazioni significative. In generale, RIF induce un’accelerazione molto marcata dell’eliminazione degli ARV, tanto da impedire l’uso concomitante di tali preparazioni. Deve invece essere impie-gata la rifabutina, il cui effetto sul sistema del citocromo P450 si riduce al 30% (per aggiornamenti sulle terapie anti-TB e ARV, si veda il sito web del CDC).

4. Se, quando viene intrapresa la terapia ARV, la popolazione di linfociti CD4 aumenta potrebbe essere in atto un’amplifica-zione della risposta immunitaria alla TB. Questa sindrome, definita sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (IRIS), può determinare l’ingrossamento di organi specifici o sintomi costituzionali esagerati. Esperienze recenti indicano che, malgrado questo rischio, la terapia ARV deve essere avviata entro 2-3 settimane dall’inizio della terapia anti-TB. Nel caso di insorgenza di gravi problemi, la IRIS può essere migliorata dall’impiego di corticosteroidi.

prevenzione della traSmiSSione noSocomiale della tubercoloSi

L’epidemia di MDR-TB ha fornito indicazioni molto utili riguardo alla sicurezza istituzionale. L’analisi retrospettiva ha evidenziato una certa confusione da parte delle autorità sanitarie in merito alla differenza tra gli effetti battericidi precoci dei regimi moderni e le adeguate misure di controllo dell’infezione. Nella TB farmaco-sensibile, durante la prima settimana di trattamento il numero di bacilli vitali nell’espettorato diminuisce di due o tre log; inoltre, la frequenza della tosse si riduce nettamente. Di contro, nella MDR-TB

la popolazione di bacilli e la tosse non si riducono con la terapia standard. Nell’epidemia di MDR-TB che ha colpito la città di New York nei primi anni Novanta, l’epidemiologia molecolare dimostrò che l’80% dei casi era dovuto a trasmissione nosocomiale.

Questo riscontro ha permesso l’introduzione di varie misure preventive: (1) confinamento di tutti i casi sospetti in camere di isolamento a pressione negativa, (2) sei o più cambi di aria all’ora

nelle stanze di isolamento, (3) uso di respiratori N95 sottoposti a test di tenuta per tutti gli operatori sanitari potenzialmente esposti e (4) uso di irradiazione germicida ultravioletta nelle stanze dei pazienti.

L’introduzione di queste misure sembra avere ridotto in modo significativo il rischio di trasmissione nosocomiale; è comunque necessario che il personale sanitario esegua esami TST o IGRA ogni anno.


tavola 4.93 Malattie e anatomia patologica · In Italia i nuovi casi sono legati a riattivazione...

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