Sergio Abrignani, MD, PhD - Istituto Nazionale Genetica Molecolare “Romeo ed Enrica Invernizzi”, Milano - Dipartimento Scienze Cliniche e di Comunità, Università degli Studi di Milano

“Studiare il sistema immunitario per capire come meglio sopportare noi stessi, come relazionarci con

il mondo esterno, come vincere i tumori”

Milano, 17 febbraio 2017

1

2

Correlazione tra spesa in ricerca e sviluppo (R&S) e crescita del PIL (dati in USD costanti al 2000)

Fonte: elaborazione The European House – Ambrosetti su dati OCSE e IMF, 2015

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Alcune voci del PIL italiano (EUR 1642 miliardi)

% del PIL Miliardi di € Area

4,7% 77,18 miliardi Gioco d’azzardo

1,5% 24,63 miliardi Droghe e prostituzione

1,38% 22,66 miliardi Ricerca scientifica Pubblica

e Privata

1,0% 16,42 miliardi Maghi/fattucchiere/ ciarlatani/guaritori

Finanziamenti Filantropici alla Ricerca Scientifica

Dati espressi in % del PIL nazionale

Da: Charities Aid Foundation, briefing paper, 2012

USA

UK

Germania

Italia

0% 3% 2% 1%

Francia 0,22%

0,14%

0,10%

0,73%

1,67%

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The National Institute of Molecular Genetics (INGM) has been established in 2005 as a not-for-profit “translational” research centre. The founding members are:

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Istituto Nazionale Genetica Molecolare – INGM “Romeo ed Enrica Invernizzi”

Fondazione “Romeo ed Enrica Invernizzi”: 20 millions EUR

Fondazione IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico: The new Invernizzi building

Lombardy Region

Italian Ministry of Health: 20 millions EUR

Mission •  Preventive molecular medicine for chronic diseases: INGM carries translational

research projects aimed at elucidating pathogenic mechanisms of diseases. This may lead to the identification and development of new diagnostics approaches and therapeutic strategies, addressing secondary prevention of chronic diseases.

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•  Improve the quality of life of patients, while making public health more sustainable through the research of mechanisms that regulate gene expression and immune responses.

Vision

NAZIONALI

INTERNAZIONALI (non EU)

AZIENDE CONTRATTI

Come si finanzia l’investimento in ricerca non industriale nel mondo occidentale

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SOCI FONDATORI / ISTITUZIONALI

FILANTROPIA

EUROPEI GRANTS COMPETITIVI

Time 0 %

100 %

Soft Money

Hard Money

80 %

60 %

40 %

20 %

Peggiori Migliori (media)

Eccezionali

(40 – 60 %) SOFT MONEY

(40 – 60 %) HARD MONEY

FUND RAISING 5 X mille e similari

DONAZIONI

PROPRIETÀ INTELLETTUALE

OUT LICENSE

SPIN OFF

Flusso delle attività di ricerca nella creazione e realizzazione del valore

Ricerca

Grants competitivi e Fund raising

Pubblicazioni Brevetti

Licenze & Royalties

Ricercatori ad alto potenziale

Impact Factor

Industria

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9

Distribuzione degli investimenti totali in Venture Capital nelle principali economie mondiali, 2013

Fonte: elaborazione Geyser, The European House – Ambrosetti su dati AIFI e altre fonti, 2015

INGM research at a glance

INGM research activity started in 2007 in temporary labs inside the campus of the IRCCS Ospedale Maggiore Policlinico of Milan. We moved into the new research centre in October 2013.

In 2016, INGM has reached 100 researchers and more than 70 papers have been published in the most important scientific journals in the last 5 years, with an average IF of 7,5 and > 1400 citations.   From 2011 to 2016, INGM has obtained more than 19 millions EUR from competitive grants, both national and international. This includes 3 ERC grants (2 Advanced and 1 Consolidator).

   The scientific results obtained by INGM have led to the deposit of 2 international patents on autoantibodies biomarkers of chronic diseases and 1 patent on new molecules on tumor infirtrating Tregs which could be new therapeutic targets for monoclonal antibodies (working on a start up company).

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Flusso delle attività di ricerca nella creazione e realizzazione del valore

Ricerca

Grants competitivi e Fund raising

Pubblicazioni Brevetti

Licenze & Royalties

Ricercatori ad alto potenziale

Impact Factor

Industria

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Come si finanzia la ricerca non industriale nel mondo occidentale

Peggiori

Migliori (media)

Eccezionali

Time

0 %

100 %

Soft Money

Hard Money

80 %

60 %

40 %

20 %

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INGM Funding: Hard money Vs Soft money

- €

1.000.000,00 €

2.000.000,00 €

3.000.000,00 €

4.000.000,00 €

5.000.000,00 €

6.000.000,00 €

2015 2016

3.160.000 3.200.000

1.800.000 2.300.000

TOT. 5.500.000

Grants

Institutional funding

TOT. 4.960.000

Molecular medicine: secondary prevention

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1) New knowledge

Biomarkers

Therapeutic targets

2) New molecular leads

INGM approach to translational research

Clinics

Biologic material from well pedigreed patients

are readily available

Immunology

Ability to purify and characterize in details

primary human lymphocyte subsets from liquid and solid organs

Functional genomics

Biomolecular and functional analyses with epigenetic and genomic

approaches

New diagnostics and therapeutic targets

INGM

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INGM research areas

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Immune mediated mechanisms of disease

1. Tumors

2. Autoimmune diseases

3. Infectious diseases

Tumors, autoimmune diseases and Infective/inflammatory disorders

1) Transcriptomics: with de novo identification of coding and non-coding transcripts

2) Translation: translational control of metabolism and transcription 3) Epigenetics: role of repetitive elements and polycomb in lymphocyte functions 4) Immunometabolism: role of purinergic receptors in regulating tissue responses and microbiota composition in the intestine 5) Biomarkers: autoantibodies

Tissue infiltrating lymphocyte subsets – human primary cells purified at homegeneity to assess:

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INGM aims at becoming in a few years an internationally recognized research center for precision medicine specialized in molecular immunology with particular emphasis on single cell analysis of human CD4 T-cell subsets and their role in health and disease 1) Health: Preventive vaccines 2) Diseases: Tumors and immunomediated diseases

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Il sistema immunitario ci protegge dalle minacce esterne

(germi, virus…)

…ed interne (tumori…)

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La specificità è data da un numero praticamente infinito di recettori presenti sui linfociti T e B capaci di riconoscere qualsiasi struttura antigenica. Di questo riconoscimento specifico rimane memoria come aumento di frequenza delle

cellule che hanno quel recettore. A seguito del riconoscimento specifico, i linfociti si attivano a svolgere la loro funzione effettrice secretoria: i linfociti B producono anticorpi, i linfociti T

producono citochine e chemochine

Punti cardine del Sistema Immunitario

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Specificità Memoria +

Riconoscimento di uno specifico antigene (specificità)

Proliferazione (memoria)

Funzione effettrice

Antigeni

Linfocita

Linfocita B Anticorpi

Linfocita T Citochine e chemochine

AMBIENTE

GENETICA

STILE DI VITA Fattori che agiscono sul

sistema immunitario

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22

A balanced Immune System

The dramatic effect of some emerging diseases, yesterday and today

Source: P. Palese. Influenza: old and new threats.

Nature Medicine 10:S82-S87, 2004

Source: World Bank World Development Indicators, 2004

Spanish Flu (1918)

AIDS in Africa (now)

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1 tumore su 7 è causato da infezioni croniche

Helicobacter pylori 56% del Cancro dello

stomaco

Papilloma virus 89% del Cancro della

Cervice

Elminti EBV HIV/HHV-8

HTLV-1

Epatite B/ Epatite C 81% del Cancro del fegato

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-75%

- 67%

- 61%

- 41%

Rheumatic fever and rheumatic heart disease

Hypertensive heart disease

Ulcer of stomach and duodenum

Ischemic heart disease

Drop in death rate for diseases prevented or treated with innovative medicines (pharmaceuticals) 1965 – 1999:

•  Source: EFPIA 1999 – 2002

THERAPEUTICS

- >97% Infectious Diseases

(polio, measles,

Hib, HVB, Hib etc)

VACCINATION

Vaccination Has Been Instrumental in Reducing Infectious Diseases and Remains the Most Effective of the Successful

Medical Interventions

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Impatto della vaccinazione anti-HBV sull’infezione da HBV a sul tumore del fegato a Taiwan

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Invasive Meningococcal Disease Rapidly progressive, often fatal disease with significant sequelae for many survivors

•  Most cases occur in previously healthy persons, especially infants and adolescents

•  Cause of significant morbidity and mortality

•  Approximately 10% of cases are fatal

•  Approximately10% to 20% of survivors have significant sequelae (amputations, deafness, neurodevelopmental deficits)

1. Rosenstein NE, et al. N Engl J Med. 2001;344:1378-1388; 2. World Health Organization. Meningococcal meningitis factsheet. 2010. Images in left cluster courtesy of Meningitis Research Foundation UK and are available at www.meningitis.org. 28

Negli anni ‘70 si discuteva di possibili controindicazioni sull’uso del casco

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Infondatezza di presunte controindicazioni sull’uso del casco per i motociclisti a)  Il casco non è efficace al crescere della velocità: b)  Il casco è causa di incidenti per i problemi di visione ed udito che crea al conducente c)  Il casco causa traumi del collo d)  I caschi sono pericolosi perché sono pesanti e poco ventilati e)  Il casco crea un falso senso di sicurezza Come dimostrato nel fondamentale rapporto Haddon (Haddon, 1980, pagg.IV.19-IV.23) le obiezioni sollevate contro l’uso del casco non trovano rispondenza nell’evidenza scientifica. In definitiva, l’efficacia del casco nel ridurre di circa il 50% mortalità, morbosità e gravità delle lesioni alla testa, e di conseguenza i costi a queste associati, è largamente e inequovocabilmente supportata dalla letteratura scientifica.

Consigliereste a vostro figlio di andare in moto senza casco?

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Malattia N° di casi (anno) N° di casi nel 2001

Riduzione

%    

Vaiolo

48,164 (1905)

0

100%   Poliomielite

21,269 (1952)

0

100%  

Difterite

206939 (1921)

2

99.99%

 

Morbillo

894134 (1941)

96

99.99%

 

Rosolia

57686 (1969)

19

99.78%

 

Parotite

152209 (1968)

216

99.86%

 

Pertosse  

265269 (1934)

4788

98.20%

H. influenzae

20000(1992)

242

98.79%  

Tetano

1560 (1923)

26

98.44%

 

Consigliereste a nessuno di vivere senza vaccinarsi?

31

32

A balanced Immune System

Stimolazione del sistema immunitario in soggetti sani (vaccini) e malati (immunoterapie)

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Immunoterapia ATTIVA:

Prevenzione primaria (vaccini per

malattie infettive)

Individui sani

Immunoterapie

Pazienti

Immunoterapia ATTIVA (vaccinazioni per malattie

croniche)

Immunoterapia PASSIVA (anticorpi, immunoglobuline

e citochina somministrati come farmaci)

Malattie in cui si utilizzano anticorpi monoclonali

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Tumori •  Cellule tumorali •  Neovascolarizzazione •  Linfociti infiltranti tumori

Infezioni •  RSV •  C. difficile •  Spore (antrace)

Malattie autoimmuni •  Anticorpi immunomodulanti

Osteoporosi •  Osteoclasti

Rigetto di trapianti

NPH •  C5 complemento

Maculopatia degenerativa •  VEGF

Sclerosi Multipla •  VLA-4

Asma •  IgE/Fcε

Ipercolesterolemia •  PSCK9

Sepsi •  Endotossina

Dolori intrattabili •  NGF

Antidoto per farmaci anticoagulanti •  Fattore X

L’evoluzione delle opzioni terapeutiche per il trattamento dei tumori:

Immunoterapia la nuova frontiera

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L’Immunoterapia rappresenta un cambiamento di Paradigma per il trattamento dei tumori

I più recenti approcci d’immunoterapia hanno dato risultati sorprendenti

"game-changing results" nella maggior parte dei tumori umani

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