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STUDI DI COORTE

Studi di coorte

Il termine “Coorte” deriva dalle coorti romane…

t1

t2

Coorte esposta

Coorte non esposta

Coorte esposta

Coorte non esposta Effetto

Effetto

Effetto

Studio di coorte: caratteristiche

• Le coorti sono definite in base ad i valori della variabile di esposizione

• Alla fine del follow-up, l’occorrenza della malattia viene confrontata tra le coorti

• Si possono calcolare il rischio o il tasso di incidenza

Studio di coorte: caratteristiche

• Sono utili a valutare gli effetti di esposizioni rare

– È possibile infatti osservare nel tempo l’esperienza di coorti di individui esposti a situazioni infrequenti (ad es. militari esposti ad uranio impoverito nelle zone di guerra)

• Si possono misurare una varietà di outcome

• Possono essere prospettici o retrospettivi

Studi di Coorte Malati

Non malati

Malati

Non malati

Malati

Non malati

Malati

Non malati

Esposti

Non esposti

Prospettici

Esposti

Non esposti

Storici

Passato Presente Futuro

Uno studio di coorte

Coorti all’inizio del follow-up

Esposti

Non esposti

ΔT

Casi incidenti


Rischio tra gli esposti = 5/18 = 0.28 =28%

Casi incidenti

ΔT


Casi incidenti

ΔT

Rischio tra i non esposti = 3/36 = 0.08 =8%


Rapporto di rischio (RR) = 28%/8% = 3.3

Rischio tra gli esposti=

5/18 = 0.28 =28%

Rischio tra i non esposti =

3/36 = 0.08 =8%

Vantaggi

• Permettono di misurare l'incidenza e la storia naturale di una malattia

• È chiara la sequenza temporale esposizione-effetto

• Esposti e non esposti sono liberi dall'evento all'inizio dello studio

• Utili nella valutazione di molteplici esiti in seguito ad un'esposizione

• Studio di esposizioni rare

Svantaggi

• Non sono adatti per esiti rari o per esiti che richiedono molto tempo per accadere

• Grandi studi di coorte richiedono notevoli risorse

• Perdita di soggetti al follow-up

• Modifica nello stato di esposizione nel tempo

Studio di coorte: come ridurre i costi

• Utilizzare sistemi di monitoraggio esistenti

• Realizzare studi retrospettivi

• Utilizzare la popolazione generale come gruppo di confronto

• Condurre uno studio caso controllo “nested” (letteralmente annidato)

Studio di coorte: un esempio

Esempio di studio di coorte

• È stato condotto uno studio per valutare la relazione tra esposizione durante il primo trimestre di una gravidanza a farmaci ACE inibitori e frequenza di malformazioni congenite

• È stata studiata una coorte di 29,507 neonati nati tra il 1985 ed il 2000 arruolati nel programma Tennesse Medicaid

• Sono stati identificati 209 neonati le cui madri erano state esposte ad ACE inibitori durante il primo trimestre e 29,096 neonati le cui madri non erano state esposte ad alcun farmaco anti-ipertensivo

• L’occorrenza di malformazioni alla nascita è stata identificata collegando diversi archivi di dati e attraverso la revisione delle cartelle cliniche

Esempio di studio di coorte

Nessun farmaco anti-ipertensivo

(n=29,096) ACE Inibitori

(n=209)

N° neonati con malformazioni 834 18

% neonati con malformazioni 2.6% 7.1%

RR 1 2.71

STUDI CASO-CONTROLLO

Studi caso-controllo

Studio caso-controllo

• Uno studio epidemiologico in cui, piuttosto che misurare l’esperienza di un’intera popolazione per ottenere il tasso (o il rischio) di incidenza di un evento, alcuni soggetti (controlli) sono selezionati dall’intera popolazione che dà origine ai casi, consentendo una stima del rischio relativo

• Ogni studio caso-controllo può essere immaginato come uno studio di coorte in cui: – Vengono studiate le caratteristiche dei soggetti affetti dalla

malattia • È il gruppo dei casi

– Al posto di seguire nel tempo l’intero gruppo di soggetti a rischio, ne viene selezionato un campione • È il gruppo dei controlli

Identificazione dei casi

• I casi di malattia possono provenire da:

– Uno studio case-series

– Registri di popolazione

– Studi di coorte

– Studi trasversali

• L’ideale sarebbe identificare tutti i nuovi casi che si verificano nella popolazione in esame

Scelta dei controlli

• I controlli devono essere scelti senza riguardo alla loro esposizione

• In alcuni studi, i controlli sono reclutati per appaiare I casi (matching) – ad es. Se una donna di 53 anni è selezionata come caso, il

ricercatore recluterà un controllo di uguale o simile età

• L’obiettivo è cercare differenze nell’esposizione nell’esperienza di casi e controlli – Se l’esposizione è una causa della malattia, essa sarà più

comune tra i casi rispetto ai controlli – Se l’esposizione protegge dalla malattia, essa sarà meno

comune nei casi rispetto ai controlli

Studi Caso-Controllo

Esposti

Non esposti

Esposti

Non esposti

Malati

Non malati

Retrospettivi

Passato Presente Futuro

CHD C

C

C

C

C

Exposure ?

Exposure?

CHD

CHD

CHD

C

CHD

CHD

now

past

future

Raj Bhopal. Concepts of Epidemiology: Integrating the Ideas, Theories, Principles and Methods of Epidemiology. Oxford University Press 2008

Past Now

CHD

Seek differences in exposure and other aspects of past natural history

CHD

CHD

Disease is known, exposure unknown

C

C

C

C

C

CHD

CHD


Studio caso-controllo

• Lo studio caso-controllo è l’unico disegno utile a valutare le cause di malattie rare: in tali circostanze, infatti, uno studio di coorte dovrebbe reclutare un numero elevatissimo di soggetti

Casi Controlli


Coorti all’inizio del follow-up

Esposti

Non esposti

ΔT

Casi incidenti

Uno studio caso-controllo

Casi

Controlli

Uno studio caso-controllo

Casi

Controlli

• L’odd dell’esposizione nel gruppo dei casi sarà confrontato con quello dei controlli, attraverso il calcolo dell'Odds Ratio

Odds dell’esposizione tra i casi = 5/3

Odds dell’esposizione tra i controlli = 2/4

Rapporto di odds (OR) = 5/3/2/4 = 3.3

Esempio di studio caso-controllo

• Adenocarcinoma della vagina in bambine e giovani donne ed esposizione a dietilstilbestrolo (DES) in utero

• Lo studio (Herbst 1971) ha evidenziato una forte associazione tra uso di DES nel primo trimestre di gravidanza e malattia nelle figlie

– In 7 degli 8 casi le madri avevano fatto uso di DES, a confronto con 0 su 32 controlli


• È stato condotto uno studio per valutare se il tumore della vescica urinaria fosse associato ad esposizione a trialomentani (THM), sottoprodotti della colorazione dell’acqua, attraverso l’ingestione di acqua, l’inalazione e l’assorbimento trans-cutaneo durante la doccia, il bagno ed il nuoto in piscina

• Sono state raccolte informazioni sul consumo di acqua e sulle abitudini correlate all’acqua per 1,219 casi e 1,271 controlli. Sono inoltre stati misurati i livelli di THM nelle aree in esame


Concentrazione media THM (μg/l) Casi Controlli ORadj

<8 137 172 1

8-26 140 158 1.53

26-49 183 160 2.34

>49 158 180 2.53

STUDI SPERIMENTALI

Studi sperimentali

Il metodo sperimentale

• La validità nel metodo sperimentale risiede nel controllo diretto da parte del ricercatore sulla assegnazione dei soggetti ai gruppi di studio

• Negli studi osservazionali, invece, il ricercatore accetta essenzialmente la situazione così come si presenta

Epidemiologia sperimentale

• Trial clinici

– Rappresentano il “gold standard”, ossia la standard di riferimento, nella valutazione di efficacia di un intervento sanitario, sia esso di carattere preventivo, terapeutico, o riabilitativo

Il trial clinico

• Qualsiasi esperimento programmato che riguarda pazienti e che ha lo scopo di mettere in evidenza il trattamento più appropriato per futuri pazienti con una data condizione clinica

– Inferenza: vogliamo utilizzare i risultati provenienti da un campione limitato di pazienti per identificare qual è il miglior trattamento per la popolazione generale di pazienti che richiederanno un trattamento in futuro

Sperimentazione controllata

• E’ possibile sperimentare:

– farmaci

– tecniche chirurgiche

– vaccini

– misure di sanità pubblica (es. screening)

• Gli individui sono assegnati a due gruppi:

– gruppo sperimentale

– gruppo di controllo

Aspetti etici

• Dichiarazione di Helsinki (1960) • Non è etico condurre una ricerca che è mal

programmata od eseguita – Confronta il trattamento A con il trattamento B solo se

si è realmente indecisi su quale sia l’intervento migliore

• Non è etico condurre un trial che ha scarse possibilità di raggiungere una qualsiasi conclusione – Bassa numerosità – Disegno dello studio carente


• Cosa differenzia i due gruppi (“braccia”)? – Gruppo sperimentale

• viene effettuato l’intervento – es. viene somministrato il farmaco in esame

– Gruppo di controllo • non viene effettuato l’intervento, o viene effettuato

uno pseudo-intervento, o comunque non si fa nulla di nuovo – es. viene somministrato il farmaco in uso nella pratica

corrente, o un placebo (sostanza inerte come una pillola di zucchero o soluzione fisiologica)


Valutazione degli effetti dell’intervento

non intervento

intervento

Fasi di un RCT

• Selezionare i partecipanti

• Effettuare misurazioni baseline

• Randomizzare (ad 1 o a più trattamenti)

• Effettuare l’intervento

• Follow-up—misurare l’outcome

Trial Clinico Controllato Randomizzato

Time 1 / Shortly

Time 2 / Future

CHD

CHD

CHD CHD

CHD

Time 0 / Now

now

I I

I I

I

I

I I

I

I

I

I

I

C

C

C

C

C

C

C

C

C

C

randomly allocate

Control group

Intervention group

future


Randomizzazione

• La randomizzazione è uno strumento con cui il ricercatore evita di introdurre distorsioni (bias) consce ed inconsce nel processo di assegnazione degli individui ai gruppi sperimentali e di controllo, aumentando il grado di confrontabilità

Randomizzazione

• Semplice – Lista di numeri casuali con probabilità del 50% (sono 2 trattamenti)

di essere assegnati ad A o B

• es. A se 0-4, B se 5-9 – 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1

– A B A B B A A B A A

– Problema: è possibile uno sbilanciamento tra i gruppi

• A blocchi a permutazione randomizzata – Per evitare lo sbilanciamento ogni numero casuale non assegna il

trattamento ad un solo paziente, ma ad un blocco (es una coppia)

• es. AB se 0-4, BA se 5-9 – 0 5 2 7 8 4 3 7 4 1

– AB BA AB BA BA AB AB BA AB AB

Tabella dei numeri casuali

Cecità e placebo

• Tre sono gli attori che potrebbero condizionare il loro atteggiamento nei confronti dello studio alla conoscenza del regime di trattamento:

– Il paziente (Singolo cieco)

– L’ equipe di trattamento (Doppio cieco)

– Il valutatore (“Triplo” cieco o cecità parziale)

Svantaggi degli RCT

• Costosi

• Lunga durata

• Possono rispondere ad una sola domanda

Abstract (1)

Abstract (2)

Alternative RCT designs: Cross-over

• Nel disegno “classico” del RCT il confronto è tra pazienti diversi (es. Quelli sottoposti ad A e B)

• Nello studio cross-over, il confronto è invece realizzato tra gli stessi pazienti

Cross-over designs

• Entrambi i trattamenti sono somministrati successivamente a tutti i soggetti

• Ogni soggetto agisce da controllo di sè stesso, in ordine casuale

• Diuretici vs. beta-bloccanti per l’ipertensione arteriosa

– 1/2 assumono diuretici ed in seguito beta-bloccanti

– 1/2 assumono beta-bloccanti ed in seguito diuretici

Cross-over assumptions/limitations

• Solo variabili continue

• Nessun effetto carry-over

• Necessità di una risposta rapida ed altrettanto rapida risoluzione

• Periodo di “wash out” utile

Altri RCT

• Studio randomizzato a coppie appaiate (Matched pairs randomized)

– Un elemento di ogni coppia viene assegnato ad ogni trattamento

• es. I due occhi di un individuo (uno ad ogni trattamento) – Diabetic Retinopathy study

TRIAL DI COMUNITÀ

Community intervention trial

• Nei trial di comunità, interi aggregati di individui sono assegnati al trattamento sperimentale o al trattamento di controllo – L’unità di osservazione non è il singolo individuo

ma il gruppo

• Sono spesso studi quasi-sperimentali – La randomizzazione è difficile da realizzare

• Fluorazione dell’acqua e prevenzione della carie

Esercitazione Il disegno dello studio

Esercitazione

• L'esercitazione sarà svolta attraverso un lavoro di gruppo

– Ogni gruppo avrà il compito di scegliere e definire il disegno dello studio più adatto per lo studio di un determinato problema (ca. 45')

• Al termine del lavoro, ogni gruppo sarà chiamato ad esporre al resto della classe il disegno dello studio prescelto (ca. 10'), che sarà quindi discusso dagli altri gruppi (ca. 10')

Compito

• Definizione del disegno dello studio – Studio trasversale, caso-controllo, coorte, trial

clinico randomizzato

• Definizione del campione

• Definizione delle fonti dei dati

• Definizione della variabile di esposizione e della/e variabili d'effetto

• Definizione delle misure di frequenza e/o misure di effetto

Gli argomenti dell'esercitazione

1. È meno doloroso se un cerotto viene rimosso lentamente o rapidamente?

2. Qual è la posizione migliore (prona o supina) da assumere per un bambino affetto da insufficienza respiratoria acuta?

3. L’esercizio fisico è utile per prevenire le cadute negli anziani?

4. Quali sono i fattori di rischio per le cadute negli anziani? 5. Qual è la prevalenza delle infezioni respiratorie inferiori

nei pazienti ricoverati nell’ospedale di Cassino? 6. La vaccinazione anti-epatite B è una causa della sclerosi

multipla?

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