Az. Osp. Reg. “Pugliese-Ciaccio” Catanzaro Direttore Emerito di Medicina Interna

Dr. Domenico Galasso

Strategie Terapeutiche nell’Anemia dell’Anziano

Il termine Anemia (dal greco senza sangue),

indica la caduta del tasso di emoglobina (Hb) nel sangue.

Si ha anemia, nell’uomo, se il tasso di emoglobina è uguale a: Hb < 13 g/dl,

e per la donna, una Hb < 12 g/dl.

Nella definizione, si possono usare anche, altri due parametri: • ‘l’ ematocrito (M. Hc < 40%; F. Hc < 37% ),

in tal caso si parla di oligocitemia, • o una riduzione del numero di globuli rossi.

Definizione di Anemia

Stadi maturativi dell’ Eritropoiesi

*BFU-E, (Burst Forming Unit-Erithrocyte). * CFU-E (unità formanti colonie di granulociti, eritrociti, monociti e megacariociti).

Fisiologia della Produzione Eritrocitaria

Eritropoietina

Grande Proeritroblasto

Normoblasto Policromatofilo

Normoblasto Basofilo

Normoblasto Ortocromatico

*CDA (Anemia diseritropoietica congenita) *PRCA (Aplasia delle cellule della serie rossa (indotta da eritropoietina) *PNH (Emoglobinuria parosstica notturna). *AEA (Anemia Emolitica Autoimmune)

Classificazione dell’Anemia

1) Cause comuni di Anemia: A.Microcitica Ipocromica Mcv<80 fl

• Perdita Cronica Ematica • Talassemie

• Anemie Sideroblastiche • Anemia da Malattia Cronica

• Anemia da Avvelenamento di Piombo

2) Cause Comuni di Anemia: A. Macrocitica: Mcv > 100 fl • Anemia da Abuso di Alcool

• Anemia Emolitica • Anemia da Epatopatia Cronica

• Anemia Aplastica • Leucemia Cronica

3) Cause Comuni di Anemia: A. Normocitica Normocromica Mcv 80 -100 fl

• Infezioni Croniche - Stati Infettivi • Neoplasie

• Malattia Renale • Farmaci e Tossine

• Leucemia • Anemia Emolitica

MCV: Volume cellulare Medio

Disease Serum Ferritin ng/ml

Serum Iron (μg/dl)

Iron.Binding capacity (μg/dl)

Transferrin saturation

(%)

Tissue Fe di riserva

Normal 20-300 50-150 235-450 15-45 N

Fe depletion anemia

↓ ↓

↑ ↓

↓

Fe deficiency anemia

↓

↓

↑

↓

↓

Anemia of Chronic Disease

↑

↓

↓

↑

Thalassemia ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

Emocromatosi ↑ ↑ ↑ ↑ ↑

Megaloblastic Anemia

↑

↑

↓

↑

Anemia Sideroblastic

↑

↑

↑

↑

↑

Vari Tipi di Anemia e Parametri valutativi

Rapporti tra Hb, Sideremia, Saturazione TF (%), Ferritina μg/L

Eziologia Anemia %

1. Carenza Nutrizionale 34%

• Folati e/o B12 14%

• Ferro con o senza folati / B12 20%

2. Malattia Cronica 32%

• Malattia Cronica Renale 8%

• Malattia Cronica 20%

• Malattia Cronica Renale + Malattia Cronica

4%

3. Idiopatica (da causa ignota) 34%

• S. Mielodisplastica 9%

Principali Cause di Anemia nell’Anziano. Studio: NHANES III

Woodman R. Anemia in older adults Current Opinion Hematology 2005,12, 123-128

Segni Clinici dell’ Anemia • psicosi

• vertigine

• perdita dell’equilibrio

• cadute

• parestesie

• disturbi visivi

• alterazioni a livello sfinterico

• incontinenza

• glossite – stomatite

• disfagia intermittente

• S. Plummer-Vinson

• Anoressia – Dispepsia

• Stipsi – Diarrea

• Prurito generalizzato alla vulva

• cardiopalmo

• dispnea da sforzo

• dolore retrosternale

• scompenso cardiaco

• cardiomegalia

• vasculopatia periferica

• claudicatio intermittens

• irritabilità

• apatia

• perdita della memoria

• insonnia

• stato confusionale

• depressione

Quadri Clinici specifici di Anemia

Anemia da Carenza di Ferro

Anemia da ridotta produzione di Globuli Rossi Anemia da Disordine Cronico Anemia e Scompenso Cardiaco Anemia e Insufficienza Renale

L’assorbimento del Ferro è regolato da:

Entità dei depositi di ferro

Ipossia

Tasso di Eritropoiesi

La Regolazione dell’assorbimento del ferro, dipende da:

• Modello di programmazione della Cripta duodenale

• Modello Epcidina

Principali Proteine del Metabolismo del Ferro

IRE-BP: (Iron Responsive Element - Binding Protein) che si lega all’RNA, e ne regola la traduzione m RNA,

che contengono IRE(sequenza di 28 nucleotidi): • Recettore Trans-ferrina

• Ferritina • Ala - sintetasi

Anemia da Carenza di Ferro

Classificazione delle Cause di Deplezione Marziale

Carbossimaltoso Ferrico: Ferinject 1 fiala a settimana, pari a 1000 mg di ferro

(20 ml) per infusione endovenosa

Quadri Clinici specifici di Anemia

Anemia da Carenza di Ferro

Anemia da ridotta produzione di Globuli Rossi

Anemia da Disordine Cronico Anemia e Scompenso Cardiaco Anemia e Insufficienza Renale

Anemia Iporigenerativa: Cause

*Aplasia delle cellule della serie Rossa

Cause di Deficit di Vitamina B12 nell’Anziano

Mal-assorbimento della Vit. B12 legato al cibo

(food - cobalamin malabsorption)+

70%

Deficit Alimentare (dieta vegetariana)

5%

Anemia perniciosa 20%

Mal assorbimento intestinale 4%

Deficienza congenita enzimatica 1%

Andrěs E. et al. Vit B12 deficiency CMAJ 2004 171:251-259

+ condizioni cliniche associate: patologie gastriche (gastrite atrofica, gastrectomia,

acloridria), cause pancreatiche, uso di antiacidi, Alcool, forma idiopatica

HYS: Dosaggio Sierico Omocisteinea MMA: Acido metilmalonico

Via di Somministrazione

Trattamento Iniziale Mantenimento

Parenterale

1000 μg/die per 7 giorni,

poi 1000 μg/settimana per 1 mese

1000 μg/mese fino alla correzione

del deficit

Orale

1000 μg / die per 1 mese

125-500 μg/die, in caso di deficit

alimentare o di food - cobalamin

malabsorption 1000 μg/die in caso di

Anemia Perniciosa

Approcci Terapeutici al Deficit di Cobalamina

1)

2)

3)

4)

Deficit di Folati: trattamento

5 mg/die per Os, fino a 10-15 mg/die

in caso di Malassorbimento

Quadri Clinici specifici di Anemia

Anemia da Carenza di Ferro Anemia da ridotta produzione di Globuli Rossi

Anemia da Disordine Cronico Anemia e Scompenso Cardiaco Anemia e Insufficienza Renale

Anemia da Disordine Cronico: Definizione

Una condizione clinica, caratterizzata da: anemia, associata ad uno stato di flogosi cronica.

Ciò comporta attivazione:

del sistema reticolo - istiocitario, e linfocitario sintesi di proteine della fase acuta disregolazione del pool del ferro alterata risposta all'eritropoietina.

Cause di Anemia da Malattia Cronica

Tubercolosi

Endocardite infettiva Bronchiectasie Ascesso polmonare Infezione delle vie urinarie Osteomielite Alcune micosi PIAGHE da Decubito Carcinoma metastatico Carcinoma renale Linfoma Artrite Reumatoide Arterite a cellule giganti Polimialgia reumatica Panarterite nodosa

Infezione Cronica

Neoplasie

Collagenopatie

Reazioni Croniche di rigetto a trapianti d’organo

Insufficienza Renale Cronica

L’attivazione del Sistema Reticoloendoteliale,

e la produzione di Citochine, rappresentano:

l’elemento primario, nella patogenesi dell’ ACD.

Quali effetti? inducono modificazioni a vari livelli:

• Omeostasi del Ferro

• Proliferazione dei progenitori Eritroidi • Produzione di Eritropoietina

• Emivita dei globuli Rossi

Patogenesi

Meccanismi responsabili dell’Anemia da ACD (disordine cronico)

Ridotta Emivita dei GR (TNF-α) : Diseritropiesi Danneggiamento dei GR Incremento dell’ eritro - fagocitosi Inadeguata produzione di EPO, rispetto al grado di anemia

(IL-1 and TNF-α) Alterata risposta delle cellule Eritroidi, all’ EPO

(IFN-γ, IL-1, and TNF-α)

Inibizione della proliferazione, e differenziazione delle cellule eritroidi

(IFN-γ, IL-1, TNF-α e α-1 antitrypsin).

IgG RF

Possibile ruolo dei Linfociti B in RA

B cell B cell B cell

Plasma cell

T cell Dendritic cell IL-6 TNF-a IL-10

Macrofagi

IL-1 IL-6 TNF-a

Danno infiammatorio Fissazione del

COMPLEMENTO

SINOVIA INFIAMMATA Perdita di CARTILAGINE

TNF-a

IgM RF

IgG RF

IgM RF

IgM RF

Edwards JC et al. Immunology. 1999;97:188–196; Takemura S et al. J Immunol. 2001;167:4710–4718; Alberts B et al. Molecular Biology of the Cell. New York: Garland Publishing; 2002; Metlay JP et al. Adv Immunol. 1989;47:45–116; Dorner

T, Burmester GR. Curr Opin Rheumatol. 2003;15:246–252; Pistoia V, Corcione A. Stem Cells. 1995;13:487–500.

Modello Epcidina

L’epcidina, è una proteina, prodotta dal fegato, in risposta, a molti fattori:

o Livelli di ferro o Infiammazione o Ipossia o Anemia

Secondo questo modello, l’epcidina, regola l’assorbimento del ferro, controllando l’espressione, della “Ferroportina 1”.

Il legame dell’epcdina con la Ferroportina, causa l’internalizzazione di quest’ultima,

e la perdita della sua funzione.

Modello Epcidina

IL-6 is a major Hepatocyte growth Factor

Acute-phase Response

IL-6

Fibroblasts

Haptoglobin fibrinogen

Ceruloplasmin

C3, C4

Hepcidin

Albumin transferrin

CRP SAA

Liver

CRP = C-reactive protein; SAA = Serum amyloid A

Adapted from Panichi V, et al. Kidney Int Suppl 2000; 76:S96–103.

IL-6 induces Hepcidin production by Hepatocytes

• Hepcidin inhibits:

– Release of iron from macrophages (reticulo-endothelial block)

– Absorption of dietary iron (iron deficiency)

Andrews NC, J Clin Invest 2004; 113:1251–1253; Nemeth E, J Clin Invest 2004; 113:1271–1276.

Macrophage iron release

Intestinal iron absorption

Inflammation

IL-6

Hepatocytes

Hepcidin

Macrophage

Overproduction of IL-6 causes Anaemia

• Increased serum IL- 6 concentrations, correlate with anaemia in RA patients1

• IL- 6 infusions induced Anaemia in a Rat model2

1. Voulgari P, et al. Clin Immunol 1999; 92:153–160. 2. Jongen-Lavrencic M, et al. Clin Exp Immunol 1996; 103:328–334

6.8

3.9

0

1

2

3

4

5

6

7

8

Anaemic Non-anaemic

Seru

m IL

-6 (

pg/

mL)

p=0.0001

Day

7.0

7.5

8.0

8.5

9.0

9.5

10.0

10.5

Hb

(m

mo

l/L)

0 5 10 15 20 25

Treatment * *

* * *p<0.01

Control IL-6

Diagnosi

Anemia Normocromica, Normocitica

Gravità da media (Hb=9.5 g/dl),

a moderata (Hb=8 g/dl)

Bassa conta reticolocitaria

ACD IDA Entrambe

Ferro ↓ ↓ ↓

Transferrina ↓ o = ↑ ↓

Sat. trasf. ↓ ↓ ↓

Ferritina = o ↑ ↓ ↓ o =

sTfR = ↑ = o ↑

sTfR/log ferritina < 1 > 2 > 2

Livelli Citochine ↑ = ↑

Iron - deficiency anaemia = IDA Anemia da disordine cronico = ACD

Diagnosi differenziale

L’ACD, rappresenta il 2° tipo di anemia, in ordine di frequenza. Il ferro, è un elemento essenziale per l’eritropoiesi, per il

metabolismo ossidativo, e per la risposta immune cellulare. Il suo metabolismo, è strettamente regolato.

L’epcidina, è il più importante ormone, regolatore dell’assorbimento, e del ricircolo del Ferro.

In corso di infiammazione, l’eccesso di epcidina, diminuisce

l’assorbimento del ferro, e ne previene il suo ricircolo.

Ciò porta ad una iposideremia, e ad una condizione di ferro-carenza funzionale,

Nonostante, siano presenti, normali depositi di ferro. Un’appropriata combinazione dei dati di laboratorio,

consente una corretta diagnosi differenziale, tra IDA e ACD.

Valutazioni

Trattamento e Nuove Strategie Terapeutiche

Trattamento della patologia di base Emotrasfusioni

Agenti eritropoietici Terapia marziale

Nuove Strategie Terapeutiche: Terapia ferro - chelante, per aumentare, la formazione endogena, di Epo

Antagonisti dell’ Epcidina, per impedire, la ritenzione del ferro, nel SRE

Quadri Clinici specifici di Anemia nella pratica clinica

Anemia da Carenza di Ferro Anemia da ridotta produzione di Globuli Rossi Anemia da Disordine Cronico

Anemia e Scompenso Cardiaco Anemia e Insufficienza Renale

Anemia e Scompenso Cardiaco

Cause dell’ Anemia:

Emodiluizione Carenza di Ferro Insufficienza Renale

Attivazione Infiammazione

Lo studio Framingham, ha dimostrato che la presenza di anemia, costituisce un fattore di rischio indipendente, per lo

sviluppo di Scompenso Cardiaco.; e lo studio SOLVD, ha evidenziato l’importanza, come fattore prognostico negativo, in

pazienti già affetti da Scompenso Cardiaco.

Tang Yi-Da, Circulation 2006

SOLVD Trial: >56% anemia nel

Braccio ENALAPRIL

Opasich, C. et al. Eur Heart J 2005 26:2232-2237

Tipi di Anemia in pazienti con HF

Incidenza di Anemia nello Scompenso Cardiaco

• SOLVD 9,6%

• Val - HeFT 16,9%

• COMET 14,2%

NB: la percentuale può raggiungere il 40%, a seconda della gravità dello Scompenso.

Anemia e Scompenso Cardiaco: Implicazioni Prognostiche

Associazione tra mortalità ed ospedalizzazione con i livelli di emoglobina

nei 52772 pazienti affetti da HF cronico del Kaiser Permanente Registry

Livelli di Emoglobina (gr/dl)

Tass

o (

X 1

00

pe

rso

ne

- a

nn

i)

Go AS et Al. ANCHOR study Circulation 2006

Hb ≥ 17 g/dL) or ≤ 13 g/dL)

Anemia e Scompenso Cardiaco: Trattamento

• Agenti Stimolanti l’ Eritropoiesi

• Terapia Marziale

• Emotrasfusione

pooled analysis: 3 trials, 516 pts

Darbepoetin alfa, ben tollerata con un profilo di EA, simile al placebo in pz HF, trattati a target, di Hb di 14.0 +1.0 g/dL.

Contrariamente a dati recenti, in altre popolazioni di pazienti…… non evidenza di aumentato rischio

di mortalità, o Eventi Cardio-vascolari

European Journal of Heart Failure (2009) 11, 1071–1077

Aranesp

Efficacia di Darbepoetin alfa, vs placebo su EP composito: mortalità per tutte le cause, o primo ricovero per Worsening HF,

in paz. con DSVS sintomatica, e anemia.

ClinicalTrials. gov number: NCT00358215

Arruolamento Stimato : 2600 paz.

Study Start: Giugno 2006

Completamento stimato: Aprile 2012

Criteri di Inclusione HF da almeno 3 mesi NYHA class II, III, o IV

Hb > 9.0 g/dL < 12.0 g/dL LVEF ≤ 40%

Hb target di 13.0 g/dL, ≤ 14.5 g/dL

RED-HF Trial

Prevalenza variabile

– 2%, Cromie et al., Heart 2002; 87:377

– 21%, Ezekovitz et al., Circulation 2003

– 73%, Nanas et al., JACC 2006; 48:2485

Cause

– Malnutrizione Carenza di folati & B12

– Malassorbimento Gastro - intestinale

• Attivazione infiammatoria Cronica

• Imbibizione

– Perdite ematiche croniche

• Aspirina / anticoagulanti

Carenza di Fe** nello Scompenso Cardiaco

Ferro Ev. vs Os su HTc

20

25

30

35

40

Hct %

Ferro e.v. Ferro os

Basale

2 mesi

4 Mesi

* *

2500

5000

7500

EPO U/sett

Ferro e.v. Ferro os

Basale

2 mesi

4 Mesi

* *

Fe os = 200-300 mg/die vs Fe ev = 200 mg/sett Tot. pz 52

Il Ferro Carbossimaltoso in pazienti scompensati e con carenza di Fe, con o senza anemia, migliora i sintomi, le capacità funzionali, QoL ed ha una buona tollerabilità.

1.Fishbane et al Am J Kidney Dis 1995. 2. N Engl J Med 2009;361.

• Agenti stimolanti l’eritropoiesi

• R - HuEpo

• Darbepoietina • Terapia marziale • 400-600 mg in 2 sett. poi 25- 150 mg/sett. • Emotrasfusione

– Hb, 6-8 gm/dl;

– NO se Hb >10 gm/dl

Solo in SC resistente

Obiettivi nel Trattamento dell’Anemia nello Scompenso Cardiaco

Quadri Clinici specifici di Anemia nella pratica clinica

Anemia da Carenza di Ferro Anemia da ridotta produzione di Globuli Rossi Anemia da Disordine Cronico Anemia e Scompenso Cardiaco

Anemia e Insufficienza Renale

GFR ml/min

90

60

30

0

L’epidemia di Insufficienza Renale NHANES III survey

Lieve 90-60 ml/min

Moderata 60-30 ml/min

Severa 30-15 ml/min

Avanzata <15 ml/min

0.2%,

400.000

4.3% 7.5 milioni

31%, 55 milioni

Prevalenza %

60

40

30

20

10

0

0.2%,

400.000

Prevalenza dellì’Insufficienza Renale (rilevata nell’ambito del NAHNES III).

Cause di Anemia nell’ Insufficienza Renale Cronica

Ridotta produzione di Eritropoietina

• Tossine uremiche

• Deficit di ferro

• Deficit di folati e/o vitamina B12

• Stato infiammatorio

• Accumulo di alluminio

• Malnutrizione proteico-calorica

• Terapia emotrasfusionale

• ACE-inibitori o antagonisti recettoriali

dell’angiotensina II

• Tossine uremiche

• Ipersplenismo

Riduzione dell’eritropoiesi Riduzione della sopravvivenza

eritrocitaria

Anemia in CKD

0

25

50

75

100

<2 2-2.9 3-3.9 >4

Creatininemia sierica (mg/dl)

Pre

vale

nza d

ell'a

nem

ia (

%)

Kauz et al., ASN 2000

Principali risultati della correzione dell’anemia come suggerito dalle Linee guida delle Società Scientifiche di Nefrologia

(range 11-12 g/dl di Hb):

CHF migliora (miglioramento classe NYHA)

Ridotto numero ospedalizzazioni e mortalità

Stabilizzazione o miglioramento delle funzioni renali

Riduzione delle dosi di diuretici

Riduzione BNP

Riduzione della massa ventricolare sinistra, ed aumento della frazione d’eiezione ventricolare sinistra

Maggiore capacità di esercizio

Migliore qualità della vita Silverberg et al. Int. Urol Nephrol (2006) 38:295-310

Correzione dell’Anemia In tutti gli studi, su pazienti CHF, e IRC la correzione dell’anemia, con EPO è associata

a:miglioramento dei parametri Cardiaci, Renali e della Qualità della vita

La via di somministrazione S.C. è da preferire, perché richiede una dose minore,

di rh-EPO, a parità di efficacia e permette

una maggiore flessibilità di dosaggio e quindi una migliore compliance

Prima dell’inizio della terapia con EPO dovrebbero essere escluse le altre cause

di Anemia e l’ipertensione corretta.

Cause di Anemia nel Nefropatico Cronico

Sanguinamento gastroenterico

Iperparatiroidismo

Ipotiroidismo

Tossicità da alluminio

Carenza di ferro

Deficit di folati

Ridotta vita delle emazie

Condizioni infiammatorie croniche

Emoglobinopatie

Prelievi diagnostici e agopunture

Ritenzione del sangue nel filtro e nei tubi

Test indicatori dello stato del Ferro: TSAT(Saturazione della Transferrina), Ferritina

e percentuale di Eritrociti Ipocromici

La probabilità di una carenza di ferro, è sufficientemente elevata se TSAT ≤ 20 %, Ferritina ≤ 100 ng/mL o % di eritrociti ipocromici > 10%.

(Criteri diversi da quelli utilizzati nei soggetti con funzione renale normale).

Un deficit funzionale di ferro, è probabile,

nonostante TSAT ≥ 20%, in pz che richiedono dosi elevate di EPO. Non vi è indicazione alla terapia marziale,

solo se: Ferritina ≥ 800 ng/mL e TSAT ≥ 50%

TSAT: Transferrin Saturation = Sideremia (μg/dL) / TIBC (μg/dL)

TIBC (v.n.= 45-82 μmol/L) = Transferrina (mg/L) x 0.025

Ferro IV e risposta alla terapia con Eritropoietina

Resistenza alla Eritropoietina

Una inadeguata risposta alla Eritropoietina, è definita, dalla incapacità di raggiungere e/o

mantenere il target Hgb/Hct, in presenza di adeguate riserve di ferro,

con una dose di 450 U/Kg/sett i.v. (300 U/Kg/sett s.c),

in sei mesi.

Le potenziali cause, sono numerose, ma le prime quattro sono più frequenti, nei pz ferro repleti.

Infezioni - Infiammazione Sanguinamento occulto

Osteite fibrosa Tossicità da alluminio

Emoglobinopatie

Deficit di folati e/o Vit B12 Mieloma multiplo

Malnutrizione Emolisi

ACE inibitori

Resistenza alla Eritropoietina

Grazie dell’attenzione!