Sperimentazioni farmacologiche nella Corea di Huntington: l’esperienza del

centro di FirenzeSilvia Piacentini - Elena Ghelli

Dipartimento di Neurofarba – Università degli Studi di Firenze

Ethyl - EPA (AMR101) (2008) Selisistat (Siena Biothec) (2011) Dimebon (Horizon) (2011)

TRAPIANTO DI NEUROBLASTI FETALI (2006-2012)

Gli studi: passato e presente

PRIDE-HD (Pridopidina) OPEN-PRIDE LEGATO (Laquinimod)

PRIDOPIDINA (ACR16)

Modula l’azione di un neurotrasmettitore, la DOPAMINA, i cui livelli sono alterati nella MH

Un primo studio (MermaiHD) nel 2009: 32 centri della rete europea, 437 pazienti

in Italia 2 centri - Milano Istituto Carlo Besta  - Pozzilli Neuromed

Pridopidina 45 mg x 2 per 6 mesi

nel 2010 i primi risultati, molto promettenti: la Pridopidina ha mostrato di avere un effetto positivo sulla funzione motoria globale nei pazienti con MH senza significativi effetti collaterali e senza un peggioramento associato di altri deficit clinici.

A questo punto ...

Lo studio attuale valuta

- gli effetti clinici, soprattutto sul quadro motorio (end-point primario)

- verifica il profilo di sicurezza e tollerabilità del farmaco

22 Centri negli USA + 29 in Europa (400 pz)

In Italia 4 Centri : Milano Napoli Pozzilli Firenze inizio da settembre 2014

.. si continua a studiare

Studio di fase II:

Multicentrico

Randomizzato vs Placebo

Doppio cieco

0.0 mg x 2

45 mg x 267.5 mg x 2 90 mg x 2

112.5 mg x 2

Seguiamo regolarmente circa 100 pazienti presso il nostro ambulatorio

..di questi soltanto

10 rispettavano i criteri di inclusione

Perché?

- Punteggio Motorio > 25 - Peso > 50 Kg- Indipendenza < 90%- Non disfagia- Disponibilità pz e Caregiver - Malattie cardiache e renali (clearance creatinina)

- Stop al trattamento con alcuni farmaci incompatibili (Xenazina)

Perché?

- Punteggio Motorio > 25 - Peso > 50 Kg- Indipendenza < 90%- Non disfagia- Disponibilità pz e Caregiver

Perché?

- Punteggio Motorio > 25 - Peso > 50 Kg- Indipendenza < 90%- Non disfagia- Disponibilità pz e Caregiver

V05 h

2sett 2sett 2sett 2sett2sett

V17 h

V22 h

V35 h

V42 h

4sett

V54 h

V66 h

4sett 4sett

V73 h

V83 h

6sett

6sett 13 sett 13 sett 2sett

V83 h

V97 h

V102 h

V117 h

V122 h

Perché?

- Malattie cardiache e renali (clearance creatinina)- Stop al trattamento con alcuni farmaci incompatibili (Xenazina - antidepressivi..)

Età dei pz 52-73 anni

Dei 10 pazienti che rispettavano i criteri di inclusione..

3 screening failure 6 arruolati

Di questi 6 pazienti …

V3 (4 sett) V7 (16 sett) V9 (26 sett) completato 1 1 1 2

1 paziente ancora in corso d’opera

siamo ancora in attesa.. 2016?

Nel frattempo proseguiamo con la fase OPEN

Risultati?

OPEN-PRIDE STUDY:

- Multicentrico

- Valutazione sicurezza – tollerabilità – efficacia

- Pridopidina 45 mg 1cp x 2 per 1 anno

Nel nostro centro da fine gennaio 2016

- Multicentrico 52 centri nel mondo, 400 pz previsti

- Fase II: valutazione sicurezza ed efficacia

- Gruppi paralleli (placebo vs Laquinimod a dosaggi diversi 0.5 mg – 1.0 mg – 1.5 mg)

- Doppio cieco – randomizzato

LAQUINIMOD:

già studiato in altre malattie del SNC (Sclerosi Multipla) immunomodulatorequindi azione sull’infiammazione e neurodegenerazione

Effetto: ● neuroprotettivo? RMN ● migliora i sintomi?

- Punteggio Motorio > 5 - Età 21-55 anni- CAG 40-49 triplette- Punteggio funzionale > 8- Non disfagia- Disponibilità pz e Caregiver- RMN

X X X

100 pazienti.. 50 pazienti età > 50 anni

Milano - Fondazione IRCCS Istituto Neurologico Carlo Besta Bologna - IRCCS Istituto delle Scienze Neurologiche di Bologna Napoli - Università degli studi di Napoli "Federico II” San Giovanni Rotondo - IRCCS Casa Sollievo della Sofferenza

L’ Università di Firenze è il primo ed unico centro in Italia operativo per l’impianto caudato-putaminale (ICP), bilaterale, di neuroblasti striatali fetali umani in pazienti affetti da Corea di Huntington in fase sintomatica. (Dr.Paganini - Dr. Gallina - Dr.ssa Vannelli)

autorizzazione del Ministero della Salute, Comitato Etico Nazionale e Centro Nazionale Trapianti

1° intervento effettuato: 13 febbraio 2006

Ad oggi sono stati impiantati 18 pazienti (ultimo intervento 20 gennaio 2012)

Trapianto di neuroblasti fetali

Trapianto di neuroblasti fetali

L’impianto caudato-putaminale è stato considerato tra le possibili terapie per la Corea di Huntington fin dal 1990

il protocollo sperimentale adottato è comune a diversi Paesi della Comunità Europea per selezione, procedure chirurgiche e valutazioni cliniche (CAPIT-HD)

Inghilterra

Svezia

Germania

Belgio

Francia

Italia

Trapianto di neuroblasti fetali

Bachoud-Lévi rileva un miglioramento sul piano cognitivo (stabile per > 6 anni) e sul piano motorio (> 4 anni) (casistica di

3/5 pazienti)

Barker ha concluso per l’assenza di significativi benefici sul piano

neurologico, neuropsicologico ed imaging (casistica di 5 pazienti con un

follow-up di 10 anni)

Trapianto di neuroblasti fetali

Trapianto di neuroblasti fetali

Procedura stereotassica robotica-assistita

Patient 1

9 mth 12 mth 25 mth

131IBZM-SPECT

18FDG-PET

basal 9 mth 12 mth 15 mth 19 mth 25 mth

9 mth 12 mth 25 mth 60 mth

RM encefalo: a 9 mesi dal 1°trapianto crescita delle

cellule impiantate a livello del nucleo striato destro

99 mth

Trapianto di neuroblasti fetali

Nella nostra esperienza

si conferma FATTIBILITA’ e SICUREZZA della procedura:

principale complicanza ematoma sottodurale

Rischio di Neoplasia?? nessuno studio sperimentale o sull’uomo ad oggi ha riportato tale evenienza

Dati radiologici documentano un’attività metabolica maggiore di quella che ci si sarebbe aspettato nella normale progressione di malattia

Clinicamente abbiamo evidenziato un rallentamento della progressione del quadro motorio e, in minor misura, cognitivo

Ripresa a distanza di alcuni anni della progressione di malattia

Burocrazia (Comitato Etico..)

Selezione pazienti

Disponibilità medico(reperibilità 24h)

Sospensione di altri farmaci

Adesione al trattamento

Disponibilità per le visite

La nostra esperienzale difficoltà

A fronte di..

- Placebo?

- Peggioramento/effetti negativi

- Inefficacia

- Tempi lunghi per la disponibilità sul mercato

Grazie alla partecipazione al NETWORK di EURO-HD/ENROLL-HD

L’inizio con 9 pazienti nel 2004-2005 fino ad oggi abbiamo arruolato 143 pz

La nostra esperienzale soddisfazioni

LA NOSTRA REALTA’ OGGI: Ambulatorio dedicato

Percorso presintomatico per test genetico Laboratorio di Neurogenetica

Neuroradiologia Psichiatra

Assistenti socialiDietista

SPERIMENTAZIONI

La nostra esperienzale soddisfazioni

Un grazie al nostro team:

Prof. S. SorbiProf.ssa S. Piacentini

Dr.ssa E. GhelliDr.ssa E. Mascherini

Dr. M. PaganiniDr.ssa B. NacmiasDr.ssa S. Bagnoli

Dr. GinestroniDr. F. RotellaC. Bartolozzi

La nostra esperienzale soddisfazioni

ed alle loro famiglie .. UN RAPPORTO SPECIALE

E un particolare a tutti i nostri pazienti..

Trapianto di neuroblasti fetali

1 settimana : Esame generale e UHDRS, videoregistrazione

1 mese : RM encefalo, EEG, adeguamento farmacologico

3 mesi : UHDRS, valutazione psichiatrica, adeguamento farmacologico, videoregistrazione

6 mesi : RM encefalo, test neuropsicologici, UHDRS, videoregistrazione

1 anno : RM encefalo, UHDRS, PET, EEG, videoregistrazione, valutazione psichiatrica

Anni successivi : controllo clinico e studio imaging annuale