Sorveglianza Sanitaria in Soggetti

Esposti a Nanomateriali

Antonio Pietroiusti, MD

Università “Tor Vergata” Roma

Università Cattolica de Sacro Cuore

Roma, 23 Giugno 2012

Meccanismi di attraversamento

delle barriere biologiche

Induzione di infiammazione con indebolimento della barriera

Stesso meccanismo di sostanze fisiologiche

(trasporto attivo e passivo) Endocitosi

Il problema:

I nanomateriali rappresentano un rischio potenziale

per la salute dei lavoratori?

Sono allo stato delle cose realistici protocolli di

sorveglianza sanitaria?

Potenziale rischio salute

X. He, H. Zhang, Y. Ma, W. Bai, Z. Zhang, K. Lu, Y. Ding, Y. Zhao, Z. Chai, Nanotechnology, 2010, 21, 285103. M-T. Zhu, W-Y Feng, J. Wang, B. Wang, M. Wang, H. Ouyang, Y. Zhao, Z. Chai, Toxicol. Sci.,2009, 107, 342. C. Schleh, M. Semmler-Behnke, J. Lipka, A. Wenk, S. Hirn, M. Schäffler, G. Schmid, U. Simon, W. G. Kreyling, Nanotoxicology, 2012, 6, 36. R. Hu, X. Gong, Y. Duan, N. Li, Y. Che, Y. Cui, M. Zhou, C. Liu, H. Wang, F. Hong, Biomaterials, 2010, 31, 8043. E. J. Park, E. Bae, J. Yi, Y. Kim, K. Choi, S. H. Lee, J. Yoon, B. C. Lee, K. Park, Environ. Toxicol. Pharmacol., 2010, 30, 162. Y. S. Kim, M. Y. Song, J. D. Park, K. S. Song, H. R. Ryu, Y. H Chung, H. K Chang, J. H. Lee, K. H. Oh, B. J. Kelman, I. K. Hwang, I. J. Yu, Part. Fibre Toxicol., 2010, 7, 20. Z. Yang, Y. Zhang, Y. Yang, L. Sun, D. Han, H. Li, C. Wang, Nanomedicine, 2010, 6, 427. Y. O. Fan, Y. H. Zhang, X. P. Zhang, B. Liu, Wei Sheng Yan Jiu 2006, 35, 549. B. C. Lin, Z. G. Xi, Y. G. Zhang J. Environ. Health, 2007, 24, 574. J. T. Kwon, S. K. Hwang, H. Jin, D. S. Kim, A. Minai-Tehrani, H. J. Yoon, M. Choi, T. J. Yoon, D. Y. Han, Y. W. Kang, B. I. Yoon, J. K. Lee, M. H. Cho, J. Occup. Health., 2008, 50, 1. S. Yoshida, K. Hiyoshi, T. Ichinose, H. Takano, S. Oshio, I. Sugawara, K. Takeda, T. Shibamoto, Int. J. Androl., 2008, 32, 337. L. P. Sychevaa, V. S. Zhurkova, V. V. Iurchenkoa, N.O. Daugel-Daugeb, M. A. Kovalenkoa, E. K. Krivtsovaa, A. D. Durnev, Mut. Res., 2011, 726, 8. S. Hirn, M. Semmler-Behnke, C. Schleh, A. Wenk, J. Lipka, M. Schäffler, S. Takenaka, W. Möller, G. Schmid, U. Simon, W. G. Kreyling, Eur. J. Pharm. Biopharm., 2011, 77, 407. W. H. De Jong, W. I. Hagens, P. Krystek, M. C. Burger, A. J.A.M. Sips, R. E. Geertsma, Biomaterials, 2008, 29, 1912. G. Sonavane, K. Tomodaa, K. Makino, Colloids and Surfaces B: Biointerfaces, 2008, 66, 274. Y. S. Chen, Y. C. Hong, L. W. Lin, I. Liau, M. Y. Hong, G. S. Huang, Nanotechnology, 2010, 21, 485102. C. Lasagna-Reeves, D. Gonzalez-Romero, M. Barria, I. Olmedo, A. Clos, V. SadagopaRamanujam, A. Urayama, L. Vergara, M. J. Kogan, C. Soto, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2010, 393, 649. S. M. Hirst, A. Karakoti,S.Singh, W. Self, R. Tyler, S. Seal, C. M. Reilly, Environ.Toxicol., DOI 10.1002/tox. J. Tang, L. Xiong, S. Wang, J. Wang, L. Liu, J. Li, F. Yuan, T. Xi, J. Nanosci. Nanotechnol., 2009, 9, 4924. L. Chen, R. A. Yokel, B. Henning, M. Toborek, J Neuroimmune Pharmacol., 2008, 3, 286. G. Xie, J. Sun, G. Zhong, Shi, D. Zhang, Arch. Toxicol., 2010, 84, 183. L. Ma, J. Liu, N. Li, J. Wang, Y. Duan, J. Yan, H. Liu, H. Wang, F. Hong, Biomaterials, 2010, 31, 99. S. K. Balasubramanian, J. Jittiwat, J. Manikandan, C. N. Ong, L. E. Yu, W. Y. Ong, Biomaterials, 2010, 31, 2034. Y. Morishita, Y. Yoshioka, H. Satoh, N. Nojiri, K. Nagano, Y. Abe, H. Kamada, S. Tsunoda, H. Nabeshi, T. Yoshikawa, Y. Tsutsumi, Biochem. Biophys. Res. Commun., 2012, 420, 297. Y. Bai, Y. Zhang, J. Zhang, Q. Mu, W. Zhang, E.R. Butch, S.E. Snyder, B. Yan, Nat Nanotechnol., 2010, 5, 683. L. L. Guo, X. H. Liu, D. X. Qin, L. Gao, H. M. Zhang, J. Y. Liu, Y. G. Cui, Zhonghua Nan. Ke Xue., 2009, 15, 517. K. Yamashita, Y. Yoshioka, K. Higashisaka, K. Mimura, Y. Morishita, M. Nozaki, T. Yoshida, T. Ogura, H. Nabeshi, K. Nagano, Y. Abe, H. Kamada, Y. Monobe, T. Imazawa, H. Aoshima, K. Shishido, Y. Kawai, T. Mayumi, S. Tsunoda, N. Itoh, T. Yoshikawa, I. Yanagihara, S. Saito and Y. Tsutsumi, Nat. Nanotechnol., 2011, 6, 321. K. Takeda, K-I. Suzuki, A. Ishihara, M. Kubo-Irie, R. Fujimoto, M. Tabata, S. Oshio, Y. Nihei, T. Ihara, M. Sugamata, J. Health Sci., 2009, 55, 95. Y. Takahashi, K. Mizuo, Y. Shinkai, S. Oshio, K. Takeda, J. Toxicol. Sci, 2010, 35, 749. M. Shimizu, H. Tainaka, T. Oba, K. Mizuo, M. Umezawa, K. Takeda, Part. Fibre Toxicol., 2009, 6, 20. K. S. Hougaard, P. Jackson, K. A. Jensen, J. J. Sloth, K. Löschner, E. H. Larsen, R. K. Birkedal, A. Vibenholt, A-M. Z. Boisen, H. Wallin, U. Vogel, Part. Fibre Toxicol., 2010, 7, 16. P. Jackson, S. Halappanavar, K. S. Hougaard, A. Williams, A. M. Madsen, J. S. Lamson, O. Andersen, C. Yauk, H. Wallin, U. Vogel, Nanotoxicology, 2011, Nov 28. [Epub ahead of print]. P. Jackson, K. S. Hougaard, U. Vogel, D. Wuc, L. Casavantc, A. Williams, M. Wadec, C. Yauk, H. Wallin, S. Halappanavar, Mut. Res. 745, 2012, 73. P. Jackson, S. Halappanavar, K. S. Hougaard, A. M. Z. Boisen, N. R. Jacobsen, K. A. Jensen, P. Moller, G. Brunborg, K. B. Gutzkow, O. Andersen, S. Loft, U. Vogel, H. Wallin, Nanotoxicology, 2011, Jun 8. [Epub ahead of print]. P. Jackson, U. Vogel, H. Wallin, K. S. Hougaard, Basic & Clin. Pharmacol. & Toxicol., 2011, 109, 434. S. Yoshida, K. Hiyoshi, S. Oshio, H. Takano, K. Takeda, T. Ichinose, Fertil. Steril., 2010, 93, 1695. S. Takahashi, O. Matsuoka, J.

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YES

Organo/Apparato Reperti patologici in

vivo

Nanomateriale Potenziale patologia umana N° Lavori

“peer

reviewed”

Apparato Respiratorio

Infiammazione acuta

Fibrosi

Granulomi

Proteinosi alveolare

Fibrosi Pleurica

Mesotelioma Pleurico

TiO2, NiO, CNTS

ZnO, NiO, CNTs,

CuO

CNTs

NiO, CNTs

CNTs “lunghi”, NiO

“lunghi”

CNTs “lunghi”

ARDS

Fibrosi polmonare idiopatica,

Fibrosi simil-asbesto

Granulomatosi Polmonare,

Sarcoidosi

Proteinosi Alveolare

Fibrosi pleurica simil-asbesto

Mesotelioma Pleurico

7

7

9

5

3

2

Cute

Infiammazione acuta

Tumori benigni

Granulomi

sottocutanei

CNTs

Fullereni

CNTs

Dermatite aspecifica

Tumori benigni

Granuloma da corpo estraneo

1

1

1

Apparato

Cardiovascolare

Progressione

aterosclerosi

Trombosi acuta

Aritmie

TiO2, NiO, CNTS,

Fe2O3

CNTs

TiO2, SiO2, CNTs

Progressione placca

aterosclerotica

Infarto miocardio, ictus

Morte cardiaca improvvisa

5

3

4

Apparato Riproduttivo Infertilità

Aborto/malformazioni

CB, ZnO

CB, CNTs, SiO2, TiO2

Infertilità

Aborto/malformazioni

4

11

SNC Alterata BEE

Infiammazione

Al, Cu,Ag

TiO2, MnO, CB

Sclerosi multipla

Alzheimer, Parkinson

4

8

Adattata da: Pietroiusti, Nanoscale, 2012, 4, 1231-1248

Proposta di sorvegianza sanitaria

per i CNTs: protocollo NIOSH - Biopersistenza -Lunghezza -Contaminanti -Elevato rischio potenziale da studi animali -Dimostrata esposizione in ambito lavorativo (Han et al. 2008; Bello et al. 2008, 2009; Tsai et al. 2009; Lee et al. 2010 Methner et al. 2007; Evans et al. 2010)

Protocollo NIOSH CNTs: limite di

esposizione raccomandato

7μg/m3 E’ stato calcolato che un’esposizione superiore nel corso della vita lavorativa determina un rischio di almeno il 10% di sviluppare fibrosi polmonare

Protocollo NIOSH CNTs:

raccomandazioni datore di lavoro - Mantenersi informato sul rischio e procedere ad

appropriate misure -Identificare mansioni a rischio (anche di contatto

con compositi) -Sostituire ove possibile i CNTs con materiale

meno rischioso

Protocollo NIOSH CNTs:

raccomandazioni datore di lavoro Stabilire criteri e procedure per selezionare, installare e valutare la performance dei controlli e assicurare le appropriate condizioni operative Assicurarsi che i lavoratori siano in grado di valutare e utilizzare i sistemi di controllo (es. ventilazione) Controllo routinario dei valori di esposizione, che devono essere al di sotto di 7μg/m3 usando il metodo di rilevazione NIOSH 5040 o equivalente Implementare procedure per la selezione di appropriati DPI quali abiti, guanti, e respiratori

Protocollo NIOSH CNTs:

raccomandazioni datore di lavoro Informare i lavoratori sulle fonti di CNTs e sulle mansioni che possono determinare esposizione Dare la possibilità di frequente lavaggio delle mani, soprattutto prima di mangiare, fumare o lasciare il posto di lavoro Possibilità di doccia e cambio abiti (quest’ultimo in ambiente diverso da quello utilizzato per gli abiti da lavoro per evitare contaminazione al di fuori dell’ambiente di lavoro) Fornire guanti e tute colorati per facilitare la rilevazione dei CNTs, che sono neri

Protocollo NIOSH CNTs:

raccomandazioni datore di lavoro Implementare procedure specifiche per la pulizia degli abiti da lavoro e decontaminazione degli ambienti dai CNTs Usare respiratori OSHA 29 CFR 1910.134 e instaurare un programma di protezione respiratoria che preveda: a) valutazione medica della capacità del lavoratore di lavorare con il respiratore; b)training del Personale; c)monitoraggio periodico dell’esposizione; d) fit testing; e)manutenzione, ispezione, pulizia e conservazione appropriata del ventilatore

Protocollo NIOSH CNTs: screening

medico: chi inserire

a) Lavoratori esposti a concentrazione

superiori a 7μg3 di CNTs sulla base del

TWA per 8 ore di lavoro

b) Lavoratori con potenziale esposizione

intermittente ad elevate quantità di CNTs

(es. lavoratori coinvolti nel trasporto,

mescolamento, o macinazione di

materiale contenete CNTs)

Protocollo NIOSH CNTs: screening

medico: supervisione

Medico qualificato che ha conoscenza

approfondita sia delle esposizioni nel luogo

di lavoro sia degli effetti potenziali sulla

salute dei CNTs

Protocollo NIOSH CNTs: screening

medico: valutazione iniziale

Anamnesi medica e occupazionale

Esame obiettivo con approfondimento

dell’apparato respiratorio

Spirometria (eseguibile solo da chi abbia

completato l’apposto corso NIOSH)

Radiografia del torace (refertabile solo da B

reader)

Altri esami giudicati opportuni dal

supervisore

Protocollo NIOSH CNTs: screening

medico: valutazioni periodiche

Annuali o post-infortunio o con diversa

periodicità sulla base della valutazione del

Supervisore. Obbligatorie in caso di cambio

della modalità di lavorazione del materiale.

Le valutazioni includono: a)aggiornamento

dell’anamnesi e della storia occupazionale;

b)aggiornamento dei sintomi respiratori; c)esame

obiettivo; d)valutazione della eventualità di ripetere

spirometria e radiografia del torace

Protocollo NIOSH CNTs: screening

medico: report

Da consegnare al lavoratore e contenente:

a) Risultati degli esami medici

b) Opinioni e raccomandazioni del medico

circa la relazione tra le condizioni

mediche e l’attività lavorativa

c) Istruzioni sull’uso appropriato dei DPI e

sui comportamenti opportuni sul lavoro

d) Terapia

Protocollo NIOSH CNTs: screening

medico: report

Da consegnare al datore di lavoro e contenente: a) Limitazioni sulla base degli degli esami

medici b) Raccomandazioni sull’uso appropriato

dei DPI c) Opinioni del medico circa la relazione tra

le condizioni mediche e l’attività lavorativa con i CNTs

Protocollo NIOSH CNTs: training

dei lavoratori

Informazioni sufficienti per permettere ai

lavoratori di capire la natura delle

esposizioni nel luogo di lavoro, i rischi per la

salute, le vie di esposizione e istruzioni sulle

modalità di riferire i sintomi.

Informazioni circa le finalità dello screening,

i benefici attesi per la salute, le procedure di

screening.

Protocollo NIOSH CNTs: valutazione

periodica del programma

I dati dovrebbero essere periodicamente

aggregati e valutati per identificare

andamenti peculiari della salute dei

lavoratori collegabili con attività lavorative e

meritevoli di misure di prevenzione

primaria. Questa valutazione va effettuata

da un operatore sanitario qualificato o anche

da un esperto epidemiologo.

Protocollo NIOSH CNTs: valutazione

periodica del programma

E’ compito del datore di lavoro valutare

periodicamente la coerenza del programma

di screening con gli avanzamenti delle

conoscenze circa gli effetti sulla salute

derivanti da esposizione a CNTs

Protocollo NIOSH CNTs:

raccomandazioni per i lavoratori

Chiedere al supervisore per il training come proteggersi dagli azzardi potenziali collegati all’esposizione a CNTs Conoscere e usare i dispositivi che evitano l’esposizione polmonare e cutanea Sapere quando e come usare il respiratore e gli altri DPI messi a disposizione dal datore di lavoro Evitare di maneggiare i CNTs “liberi” (es. come polvere)

Protocollo NIOSH CNTs:

raccomandazioni per i lavoratori

Conservare i CNTs, sia liquidi che in

polvere, in contenitori ermeticamente chiusi

Pulire l’area di lavoro alla fine di ciascun

turno con un aspiratore ad alta efficienza

(HEPA) o con panni umidificati. NON USARE LA

SCOPA.

Non bere o mangiare in luoghi di lavoro

contenenti CNTs

Non mettere in contatto gli abiti da lavoro

con quelli usuali

Per approfondire…