Micronutrienti immunomodulatori

Dott. Maurizio Salamone

Biologo, responsabile scientifico di Metagenics Italia

Obiettivi della micronutrizione ad alto impatto nello sportivo

• Mantenimento e rafforzamento dello stato di salute

• Miglioramento della performance e dei risultati agonistici

• Ottimizzazione delle fasi di recupero

• Riduzione degli infortuni

• Miglioramento dei processi riabilitativi post-infortunio

Apparato

Gastrointestinale

e

Microbiota

Energia

Mitocondri

Stress

Ossidativo

Equilibrio

degli

acidi grassi

Fegato

Detossicazione

Immunità

Infiammazione

Regolazione

metabolismo

glucidico

e lipidico

Cuivre

VIT B12

Corretto

apporto

di

Micronutrienti

I 7 pilastri della medicina e nutrizione funzionale

- Vitamina D - Zinco - Selenio - Vitamina C - Probiotici - Echinacea - Curcumina - Arginina

Vitamina D

Rachitismo carenziale (raro ma in aumento nei paesi europei).

Con 25(OH) < 10 ng/ml

Causa : mancata formazione del metabolita attivo per:

Deficit nutrizionale

Malassorbimento

Mancata fotoesposizione

Malatie epatiche croniche

Malattie renali croniche

Terapia anticonvulsivante

A.Windaus venne invitato nel 1925 dal fisiologo americano Alfred Hess a New York per collaborare nello studio della vitamina antirachitica

La struttura della vitamina D venne identificata nel 1930 da A.Windaus

A.Windaus

A.F. Hess

Si è dovuto però attendere sino agli anni 70 con Kodicek (1974) e De Luca e Schnoes (1976) per comprendere i meccanismi di attivazione metabolica della Vit.D.

Il recettore per 1,25-OH colecalciferolo è espresso ubiquitariamante nell’organismo

Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

Recettore per

1,25-dihydroxyvitamin VDR receptor

Norman AW, Am J Clin Nutr, 2008

RFLPs Fok1 Bsm1 Taq1 Apa1 Cdx2, poly (A) Bgl1

Quanto si è pubblicato sino ad ora ? Fonte: Pub.Med. Parola chiave: vitamina D

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N° pubblicazioni

con vitamina D

nel titolo

anno

Vitamina D – Ormone D

Pleiotropina D Agente epigenetico D

Colecalciferolo vero e proprio

• Precursore inattivo non idrossilato

Calcidiolo o 25(HO)Vit D forma inattiva

• Usata per la misurazione dei valori sierici

Calcitriolo o 1,25(HO) Vit.D Forma Biologicamente attiva

• E’ un preormone;

• È l’indicatore nutrizionale della vitamina D;

• viene ulteriormente idrossilata nel rene diventando 1,25-diidrossivitamina D (1,25-OH-D2)

• I valori variano con la dieta, con l’esposizione al sole e con le quantità depositate nel corpo;

• La sua concentrazione è anche un fattore di buona salute e un elemento indipendente di rischio per il cancro e altre malattie croniche

Calcidiolo o 25(HO)Vit D Forma inattiva

• Usata per la misurazione dei valori sierici

Produzione endogena di Vitamina D • La vitamina D3 o colecalciferolo è prodotta per il 90% a livello cutaneo dal

colesterolo per azione degli UVA e il 10% con la dieta

• Per essere attiva subisce delle trasformazioni:

• A livello epatico è idrossilata dalla 25-idrossilasi epatica

• La 25 OH-D3 è idrossilata i posizione 1 da una alfa idrossilasi renale in calcitriolo – metabolita attivo.

25(OH)D=25-idrossivitamina D; 1,25(OH)2D=1,25-diidrossivitamina D

Cute (80%)

Fegato

Rene

Dieta (~20%)

Vitamina D3

Vitamina D2

Intestino Osso

ProD3 PreD3 Vitamina D3

25(OH)D

1,25(OH)2D

PTH (+)

Sole

(+) Basso PO2– 4

Garantisce un

assorbimento

ottimale di

calcio e fosforo Garantisce una

mineralizzazione

ottimale Mantiene concentrazioni ottimali di calcio e

fosforo sierici

Funzioni metaboliche Funzioni neuromuscolari

Promuove la

differenziazione

cellulare

modificato da Holick MF Osteoporos Int 1998

Metabolismo della vitamina D

Fonti alimentari

di

In Italia i cibi non sono quasi mai arricchiti di Vit D. Il contributo alimentare di Vit D è irrisorio se confrontato alle necessità metaboliche e all’apporto endogeno dopo una esposizione ai raggi solari.

< 20%

% di fototrasformazione dopo 3 ore di esposizione solare nei diversi mesi dell’anno

0

2

4

6

8

10

12

Gen Feb Mar Apr Mag Giu Lug Ago Sett Nov Dic

Mesi dell'anno

% d

i fo

totr

asf

orm

azi

on

e

Stagione,latitudine, ora della giornata. Oltre i 35° di latitudine nord, un riferimento può essere Lampedusa ,la Vit.D che può essere sintetizzata da Novembre a Febbraio è poca o nulla

Utilizzo di filtri solari Ridotta sintesi di Vit. D del 92,5% con SPF 8; del99% con SPF 15. Il fabbisogno di Vit.D varia dai 1500 UI/die( adulti sani) ai 2.300 UI/die (anziani). L’alimentazione in Italia fornisce in media 300UI/die per cui quando l’esposizione solare è virtualmente assente occorrono supplementi per 1.200-2000UI/die

La fonte principale di vitamina D è costituita dai raggi UV B solari. L’esposizione delle braccia e delle gambe al sole per 5’- 10’ a metà giornata nei primi mesi estivi fornisce circa 3000 IU di vit. D₂ a un soggetto di carnagione chiara. Per questi motivi si raccomanda la ragionevole esposizione ai raggi solari e l’utilizzo di Vit. D come supplemento per soddisfare il fabbisogno dell’organismo

Gli individui con pelle più alto contenuto di melanina hanno semplicemente bisogno di più tempo alla luce del sole per produrre la stessa quantità di vitamina D di individui con basso contenuto di melanina.

A che serve la Vit. D ? Effetti epigenetici su oltre 2000 geni

Effetti extrascheletrici

Modulazione della risposta immunitaria

Modulazione della duplicazione

cellulare

Calcemia Fosforemia

Endotelio

Aging Infiammazione

Effetti muscolo scheletrici

Metabolismo osseo

Assorbimento del calcio

Trofismo muscolare

Nutrienti ad azione sinergica ? Effetti epigenetici su oltre 2000 geni

Effetti extrascheletrici

Modulazione della risposta immunitaria

Modulazione della duplicazione

cellulare

Calcemia Fosforemia

Endotelio

Aging Infiammazione

Effetti muscolo scheletrici

Metabolismo osseo

Assorbimento del calcio

Trofismo muscolare

Curcumina Acidi grassi ῳ3

Ca, Mg, AA, Fe, Zn, Se Vitamine gruppo B Vit. K

Vit. C, Echinacea Curcumina ῳ3, Vit B,

PLEIOTROPISMO ed AZIONE EPIGENETICA: Azione su oltre 2.100 geni con effetti scheletrici ed extra-scheletrici

(1)

(1) Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003

(2) Vitamin D for Health: A Global Perspective Arash Hossein-nezhad, Michael F. Holick Mayo Clinic proceedings. Mayo Clinic 1 July 2013 (volume 88 issue 7 Pages 720-755 DOI: 10.1016/j.mayocp.2013.05.011)

Vitamina D e sistema immunitario (1)

Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):365-79, Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Hewison M

Effects of vitamin D on innate and adaptive immunity Schematic representation of the principal innate and adaptive immune responses to a pathogenic challenge, and the positive or negative regulation of these responses by vitamin D. TLR, toll like receptor; DC, dendritic cell, M , macrophage; T-cell, T-lymphocyte; cyto T-cell, cytotoxic T-cell; B-cell, B-lymphocyte; Treg, regulatory T-cell

Vitamina D e sistema immunitario

Miller J, Gallo RL. Vitamin D and innate immunity, Dermatol. Therapy, 2010; 23:13-22

LA PRESENZA DI VITAMINA D E’ NECESSARIA PER L’ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI B E PER IL RECLUTAMENTO DEI MACROFAGI

Vitamina D e sistema immunitario negli atleti

Gleeson M – Immunol Cel Biol

Attività sportiva intensa e/o prolungata può deprimere la risposta immunitaria aumentando il rischio di infezioni opportunistiche

Nuove evidenze • La scoperta che molti tessuti e cellule del corpo hanno recettori e un sistema

enzimatico capace di idrossilare la 25(OH)D ha portato nuove conoscenze sulla funzione della vitamina D

• la vitamina D ha un ruolo nel mantenere una immunità innata e nel prevenire malattie come il diabete e il cancro, malattie autoimmuni, malattie infettive e cardiovascolari

25(OH) D Sierica

EXTRA-RENALE RENALE

1,25(OH)2 D Effetti Autocrini e paracrini

1,25(OH)2 D Effetti Endocrini

Calciotropici Non calciotropici

80-95% del consumo metabolico di vit D/day

Adattato da: Heaney et Al. Am. J. Nutr, 2003

L'omeostasi calcemica è sotto il controllo • PTH

• Vitamina D

• Calcitonina

• Ph

• Fosforemia

• Apporto di Calcio con la nutrizione

L'omeostasi della fosforemia

Regolata dalla funzione renale

Valutazione dello status della Vitamina D

Lo status della vitamina D è valutato misurando la 25(OH) D sierica

La 25(OH) D sierica è la principale forma circolante e di deposito della vitamina D

EMIVITA 3 SETTIMANE

APPORTO

DIETETICO PRODUZIONE

ENDOGENA POOL

CIRCOLANTE

E DI DEPOSITO

25(OH) D sierica

La concentrazione allo stato di equilibrio riflette le concentrazioni di Vit. D

provenienti dalla dieta e dalla produzione endogena per un arco che va da

diverse settimane ad alcuni mesi

Possiamo misurare i valori di Vit.D? Interpretazione dei livelli ematici di 25(OH)D (1)

Misurare anche PTH !!!

Stato della Vitamina D in Italia

Kuchuk et al, JBMR, 2009

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Mesi invernali Mesi non invernali

% c

on

25

OH

D<

30

nm

o/l

Casa

Istituti

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

% c

on

25

OH

D<

30

nm

ol/

l

in f

ebb

raio

-ma

rzo

Rossini et al, It J Min Elect Metab, 1990

Isaia et al, Osteoporos Int, 2003

Adami et al Bone 2009 Adami et al Bone 2008 & Isaia et al OI 2003

Prevalenza della carenza di Vit D in Italia

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

<25nmol/l <35 nmol/l <50nmol/l <60 nmol/l <75 nmol/l

Pr

ev

ale

nc

e P

er

ce

nt

Italy Elderly Italy Young

Severe vitamin D deficiency is found in > 50% of elderly subjects and inadequate levels in >95%. Inadequate 25OHD values are found in > 50% of young “healthy” subjects.

Prevalenza della carenza di Vit D negli atleti

Il dosaggio di vitamina D viene espresso in microgrammi di colecalciferolo (1 µg di colecalciferolo corrisponde a 40 unità internazionali U.I ).

Il colecalciferolo rappresenta la migliore soluzione per la supplementazione di Vit. D a causa della sua lunga emivita e della sua forma inattiva

Immagazzinamento corporeo della Vit.D: qual’è il range di sicurezza nella supplementazione di Vit. D?

La Vitamina D viene immagazinata nel grasso corporeo dal quale viene lentamente rilasciata nella circolazione; Il principale metabolita circolante e di deposito è la 25(OH)D – Biologicamente inattivo

•Ampio range terapeutico •Sicurezza d’uso fino a 100.000 U.I. ogni 4 mesi (American Food and Nutrition Board); •Sicurezza d’uso fino a 2.000 U.I. al giorno (limite massimo per l’American Food and Nutrition Board);

•Sicurezza d’uso fino a 2.000 U.I. al giorno anche senza monitorare i livelli ematici di (25(OH)D); (*)

(*) Adami “Linee Guida su prevenzione e trattamento dell’ipovitaminosi D con colecalciferolo” Reumatismo 2011

EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA); Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D. EFSA Journal 2012;10(7):2813. [45 pp.] doi:10.2903/j.efsa.2012.2813. Available online: www.efsa.europa.eu/efsajournal

Scientific Opinion on the Tolerable Upper Intake Level of vitamin D1 EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA)

In two studies in men, intakes between 234 and 275 μg/day were not associated with hypercalcaemia, and a no observed adverse effect level (NOAEL) of 250 μg/day was established

Upper Intake Level of vitamin D

μg U.I.

Infants (0-1) 25 μg 1.000

Children (1-10) 50 μg 2.000

Adolescents (11-17) 100 μg 4.000

Adults 100 μg 4.000

Pregnant women 100 μg 4.000

QUAL E’ l’APPORTO MASSIMO GIORNALIERO SICURO NELLA INTEGRAZIONE DI VIT. D?

Effetti della supplementazione di Vit. D sui livelli di 25(OH)D

Effetti della supplementazione di Vit. D ed esposizione solare sui livelli di 25(OH)D in atleti

polacchi

Quanta Vit. D abbiamo bisogno ?

Rachitismo Osteomalacia

Cancro Malattie cardiovascolari

Diabete Obesità Ipertensione e Sdr .Metabolica

Malattie neuropsicologiche

Malattie infettive

Dolori neuromuscolari

Malattie autoimmuni

Altro

Qual è il “nostro” Fabbisogno?

Perchè sviluppiamo carenza di Vit.D ?

-Latitudini olltre 35° e mesi invernali riducono la produzione endogena di Vit.D; -Uno schermo solare protezione 30 riduce fino al 90% la produzione di Vit. D; - Il grasso corporeo sequestra la Vit. D fabbisogno > 5 volte maggiori negli obesi); - Meno UV atttivi nelle aree urbane a causa di effetto schermo di O3 e i Nox; - Celiachia e MICI riducono drasticamente l’assorbimento di Vit. D dagli alimenti;

Integrazione e trattamento

Adatta a chiunque (Non è rivolta a persone con patologie o fattori di rischio)

Non richiede l’intervento di un medico Non richiede esami di laboratorio Non presenta (generalmente) rischi di eventi avversi

Non adatto a chiunque (E’ rivolta a persone con patologie o fattori di rischio) Richiede l’intervento di un medico Richiede spesso esami di laboratorio per la diagnosi Viene valutato il rapporto rischio/beneficio del trattamento

Come capire QUANTO bisogna integrare?

VALORE OTTIMALE

CARENZA

TOSSICITA’

VALORE NORMALE

ECCESSO

PATOLOGIA

ASSENZA DI PATOLOGIA

SALUTE

RISCHIO TOSSICITA’

PATOLOGIA

Come possiamo curare l’Ipovitaminosi D?

Somministrando Vitamina D, in modo da riempire un secchio vuoto mantenendolo, poi, pieno nel tempo!!

http://www.reumatismo.org/index.php/reuma/article/viewFile/reumatismo.2011.129/510

http://www.pacinimedicina.it/wp-content/uploads/vitaminaD_brandi_michieliDM.pdf

http://www.efsa.europa.eu/it/efsajournal/pub/2813

I Livelli di Vit. D sono correlati alla massa ossea e all’aumento del rischio di frattura del femore e di frattura non vertebrali. Tali eventi sono contrastati dalla supplementazione di almeno 800U/die di Vit. D Serum 25 hydroxyvitamin D concentration and risk hip fracture. Cauly JA, Lacroix AZ, Wu Let al.Ann Intern med 2008; 149:242-50

Vitamina D e Massa ossea

“ Sarcopenia is a term that denotes the

decline in muscle mass and strength that

occurs with healthy aging.” Rosenberg, Am. J. Clin. Nutr. 1989

“ Sarcopenia is part of normal aging

and does not require a disease to occur,

although it is accellerated by chronic diseases.”

Roubenoff et al, J Gerontol 2000

1. diminuzione della forza, potenza e resistenza muscolare 2. diminuzione della massa ossea 3. diminuzione dell’equilibrio 4. diminuzione contenuto di acqua nell’organismo 5. diminuzione del metabolismo basale 6. alterazione della termoregolazione (intolleranza e ridotta risposta al freddo)

•aumento osteoporosi •aumento rischio di cadute e fratture •aumento tessuto adiposo (grasso) •aumento rischio cardio-vascolare

Effetti clinici dell’Osteo-sarcopenia

VDR muscolare legato alla 1,25(OH)₂provoca:

Aumentata concentrazione di calcio

intracellulare

Aumentata sintesi proteica ‘’de novo’’

Aumento delle fibre muscolari

Aumento della velocità delle prestazioni dai 4

ai 16ng/ml di vit. D più evidente > 4ng/ ml

Quindi abbiamo una migliorata funzione

muscolare globale.

700-1000 U /die di Vit. D ridurrebbero del

19% il rischio di cadute in soggetti con più di

65 anni di età.

Bischof- Ferrari HA Dawson –Hughes B,Staehelin HB, et al. Fall prevention With supplemental and active forms of vit.D:a meta-analisis of randomised controlled trials.BMJ 2009,339.b3692

Risultati sovrapponibili sono stati ottenuti in un trial clinico randomizzato su 48 pazienti anziane emiplegiche con ipovitaminosi D. In tale studio , la supplementazione di Vitamina D ( 1000 IU /die di ergocalciferolo o Vit D₂ /2anni) era associata ad un aumento percentuale e del diametro delle fibre muscolari di tipo II oltre che della forza muscolare. Interessante notare come le fibre muscolari di tipo II siano quelle maggiormente coinvolte nella prevenzione delle cadute.

Uomo di 70anni con sarcopenia

Atleta di 66 anni

EFFETTI DELLA VITAMINA D3, IN AGGIUNTA ALLA TERAPIA INSULINICA, SUL PROFILO IMMUNOLOGICOE SULLA FUNZIONA-LITÀ DELLE CELLULE β INSOGGETTI CON NUOVA DIAGNOSI DI DIABETE MELLITO DI TIPO I Gabbay MAL, Sato MN, Finazzo C, Duarte AJ, Dib SA. Effect of Cholecalciferol as Adjunctive Therapy With Insulin on Protective Immunologic Profi le and Decline of Residual β-Cell Function in New-OnsetType 1 Diabetes Mellitus Archives of Pediatrics & Adolescent Medicine, 2012

In questo studio, i pazienti trattati con vitamina D3, in aggiunta alla terapia insulinica, hanno presentato livelli del ligando 2 delle chemochine piu elevati rispetto ai pazienti in trattamento con sola insulina; i pazienti supplementati vitamina D3 hanno mostrato anche un aumento del numero di cellule T regolatorie che, insieme al CCL2, agiscono nel ritardare la distruzione autoimmune delle cellule β del pancreas che caratterizza il Diabete di tipo 1.

CCL2=fattore che porta alla formazione delle celluleTH2 (con azione antiinfiammatoria e protet- tiva nei confronti del Diabete Mellito di tipo 1) sono più elevati.

Association between low serum 25-hydroxy-vitamin D and depression in a large sample of healthy adults: the Cooper Center Longitudinal StudyMayo Clinic Proceedings, 2011

La carenza di vitamina D è correlata allo sviluppo di depressione

Livelli più alti di vitamina D erano associati ad un rischio minore di depressione, al contrario, invece, di stati carenziali che sono risultati associati a maggiore probabilità di depressione, soprattutto nei soggetti che in passato avevano già sofferto di tale malattia.

Ai pazienti coinvolti veniva somministrato un questionario per

valutare una possibile storia precedente di depressione e venivano valutati i seguenti parametri: • livelli sierici di 25(OH)D •sintomi depressivi, misurati mediante indice di depressione CES-D (Center for Epidemiologic Studies Depression Scale; un punteggio uguale o superiore a 10 indica depressione)

Distribution of serum vitamin D in children in Costa Rica

Serum Vitamin D Levels and Markers of Severity of Childhood Asthma in Costa Rica

Brehm Am J Respir Crit Care Med 2009;179:765

28% children

with

vit D <30ng/mL

(deficient-

insufficient)

sufficient levels

100 –

90 –

80 –

70 –

60 –

50 –

40 –

30 –

20 –

10 –

0

% asthmatic children with a desiderable level of Vitamin D

(at least 30 to 40 ng/mL)

9.3%

Verona = 45°

Vitamin D Serum Levels and Markers of Asthma Control in Italian Children Chinellato J Pediatr 2011;158:437

75 asthmatic children 25-hydroxyvitamin D

Spirometry

asthma control, according to GINA guidelines and with Childhood Asthma Control Test

Razionale biologico dell’importanza della vitamina D per l’equilibrio ormonale nell’uomo

• Il VDR e gli enzimi per il metabolismo della Vit D sono ampiamente espressi nel tratto riproduttivo maschile

• I livelli di vitamina D sono associati ai valori di conta degli spermiociti e alla loro motilità

• Topi transgenici VDR knockout hanno insufficienza gonadica, ridotta conta e motilità degli spemiociti

Rapporto tra valori ematici di Vit.D e quelli del testoterone (tot. e libero)

1362 uomini Proporz. Diretta fino a 75/85 nmol/l Nessuna stagionalità

Effetto della supplementazione di Vit. D sui livelli di testosterone negli uomini

200 uomini non diabetici 3.332 U.I/die vit D.per 1 anno

Horm Metab Res 2011; 43(3): 223-225 DOI: 10.1055/s-0030-1269854

Valori iniziali carenziali l 25(OH)D < 50 nmol/l)

E valori di testosterone nella fascia bassa della normalità (9.09-55.28 nmol/l

I valori di Vit D fu portata a 53.5 nmol/l

Il testosterone totale da 10.7 ± 3.9 nmol/l to 13.4 ± 4.7 nmol/l; p < 0.001)

testosterone bioattivo da 5.21 ± 1.87 nmol/l to 6.25 ± 2.01 nmol/l; p = 0.001) testosterone libero (from 0.222 ± 0.080 nmol/l to 0.267 ± 0.087 nmol/l; p = 0.001)

Intossicazione da vitamina D: • È rara

• Puo’ causare ipercalcemia e iperfosfatemia con dosi superiori a 10.000 U.I. /die

L’integrazione con Vit.D

a dosaggo di 50-100 mcg (2000 UI-4.000 UI)

è la soluzione più efficace ed economica per

ridurre il rischio di una vasta gamma di problemi di

salute o malattie.

Il ripristino dei valori ottimali di Vit.D rappresenta un

obiettivo prioritario e a basso costo nel trattamento di

patologie acute e cronico degenerative e un pilastro

dei trattamenti anti-aging.

Riassumendo

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Per difese più forti. Per ossa solide.

Vitamina D senza ricetta medica

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Salute delle ossa

Osteosarcopenia

Difese immunitarie

Difese immunitarie

Salute dei denti e delle ossa

Allergie e asma

DOMS (recupero post allenamento)

Salute dei muscoli e delle ossa

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400 IU (10 µg)

1000 IU (25 µg)

2000 IU (50 µg)

Massimo livello sicuro di assunzione

giornaliera

Bambini 1 cpr. - - 1000 UI

Adolescenti - 1 cpr. - 2000 UI

Adulti - 1 cpr. - 4000 UI

Anziani (60+) - 1 cpr. 4000 UI

In gravidanza - - 1 cpr. 4000 UI

Carenze gravi 1 cpr.

2000 UI derogazione Metagenics

1 compressa masticabile al giorno o come diversamente raccomandato

Zinco

Lo zinco negli esseri viventi

Zn è un elemento essenziale per la crescita e lo sviluppo dei tutti i viventi.

Fabbisogno giornaliero 1020 mg

Il corpo umano ne contiene 23 g/70 kg

Si trova ampiamente distribuito nel regno vegetale e animale.

Assorbimento: diffusione passiva e proteine di trasporto

Trasporto ematico con albumina

(66%) e 2-macroglobulina (34%)

La maggior parte dello Zn

assorbito si trova all’interno delle

cellule.

Il corpo non ha modo di immagazzinare lo zinco la cui disponibilità dipende dall’apporto quotidiano attraverso l’alimentazione.

Metallotioneine (MT)

Le metallotioneine, immagazzinano e gestiscono i metalli

nelle cellule.

Metalloproteine basso peso molecolare (6-7 kDa)

- nessun amminoacido aromatici

- 33% cisteina.

Metallo enzimi dello zinco

200 Enzimi hanno ZINCO come cofattore con

differenti funzioni

Funzione catalitica: quando lo ione Zn2+ è implicato direttamente nella

catalisi e la sua eliminazione determina la perdita dell’attività enzimatica

Funzione cocatalitica: quando sono necessari 2 o 3 metalli perché l’enzima

esplichi la sua funzione e Zn occupa una posizione molto vicina ad un altro centro

metallico con il quale è unito con un ponte formato da un solo aa oppure attraverso

una molecola di H2O

Funzione strutturale: quando ione è necessario per mantenere la struttura

terziaria e, frequentemente, la quaternaria dell’apoenzima.

La Commissione Enzimi dell’Unione Internazionale di Biochimica e Biologia

Molecolare (IUBMB) ha classificato gli enzimi usando 3 o 4 numeri separati da

un punto. Il primo indica la classe a cui appartiene l’enzima. La seconda parte

del numero fa riferimento alla sottoclasse e la terza alla sub-subclasse.

Enzimi di Zn ordinati seguendo la classificazione abituale

Classe I. Ossidoriduttasi: cataliz. reazioni redox

Classe II. Transferasi: cataliz. processi di trasferimento di gruppi

Classe III. Idrolasi: cataliz. processi di idrolisi

Classe IV. Liasi: catalizzano reazioni di addizione di gruppi a doppi

legami o alla formazione di questi per eliminazione di gruppi

Classe V. Isomerasi: sono implicati nel trasferimento

intermolecolare per generare isomeri

Classe VI. Ligasi:catalizzano la formazione di legami C-C, C-O, C-

N e C-S per condensazione accoppiata con consumo di ATP

Zinco enzimi

Le PROTEASI (idrolisi del legame peptidico) che contengono Zn si classificano:

Metallo esoproteasi: la funzione idrolitica si esercita sugli estremi della catena

polipeptidica.

A loro volta queste si dividono in aminopeptidasi (rottura del legame N-terminale) e le

carbossipeptidasi che idrolizzano il legame C-terminale.

Metallo endoproteasi: la funzione idrolitica si esercita nei punti intermedi della catena

polipeptidica. E’ la famiglia più numerosa.

Struttura dell’anidrasi carbonica umana II

La struttura dell’anidrasi

carbonica umana di tipo II

mostra lo zinco, in una cavità

idrofobica, legato a 3 gruppi

imidazolici di residui istidinici

(His-94, 96 e 119).

Lo studio dell’effetto del pH

sull’attività dell’enzima indica la

presenza di un gruppo acido con

pKa = 7.1.

Ciò ha suggerito la presenza di

una molecola di H2O resa

particolarmente acida dalla

coordinazione allo Zn

N.B. La sostituzione di Zn con Co

non modifica le proprietà

catalitiche dell’enzima

Fosfatasi alcalina (FA)

Altri enzimi idrolitici in cui Zn gioca un ruolo catalitico includono la fosfatasi alcalina che

promuove la reazione:

R-O-PO32- + H2O ⇄ ROH + HPO4

2-

Sono le metalloidrolasi dinucleari più studiate: la loro

importanza biologica nei mammiferi è indicata

dall’ampio uso che se fa nel siero umano per

diagnosticare varie malattie.

L’attività ottimale dell’enzima si osserva a pH 8 e

comporta l’idrolisi di monoesteri fosforici generando

fosfato e un alcol, ma in certe condizioni può

funzionare anche come fosfotransferasi

La FA estratta dall’ Escherichia coli è un omodimero

(94 kDa) che contiene due ioni Zn2+ e uno ione Mg2+

in ognuno dei centri attivi (Zn1-Zn2-Mg).

La struttura dell’enzima nativo complessato con un

gruppo fosfato mostra Zn1 pentacoordinato (2 N di 2

istidine, 2 O di un aspartato e un atomo di O del

fosfato a ponte). In assenza del fosfato, studi NMR

indicano la presenza di 2 molecole di H2O.

Struttura della fosfatasi alcalina di Eschirichia coli complessata con lo ione fosfato

Alcool deidrogenasi (ADH) E’ una ossidoriduttasi in cui lo zinco attiva il substrato per la riduzione chimica operata dal

cofattore NAD+ /NADH (Nicotinammide Adenina Dinucleotide).

Questo enzima catalizza la conversione di alcoli primari in aldedi attraverso la reazione

redox:

RCH2OH + NAD+ ⇄ RCHO + NADH + H+

Esso contiene Zn che serve a legare ed attivare il substrato prima dello stadio

fondamentale di trasferimento di uno ione idruro.

Nei mammiferi l’enzima è una molecola dimera, nella quale ogni subunità è costituita da

due domini: uno per legare il substrato (dominio catalitico) e uno nel quale si lega il

coenzima.

Nel caso dell’ADH ricavato dal fegato del cavallo ogni subunità è costituita da un singolo

polipeptide avente una MM di 40 kDa e due ioni Zn situati nel dominio catalitico.

Uno di questi, Zn1, ha funzioni strutturali: è coordinato tetraedricamente a 4 atomi di S di

4 residui cisteinici, ed è inaccessibile al solvente. Il secondo atomo, Zn2, che è nel centro

catalitico (che contiene il coenzima essenziale NAD+) è coordinato a 2 atomi di S di 2

gruppi cisteinato, un atomo di N di una istidina e una molecola di di H2O ed è localizzato

in una tasca, ben all’interno della proteina (ca 20 Å dalla superficie dell’enzima, vicino

alla giunzione dei due domini).

Struttura dell’alcol deidrogenasi

La presenza di due leganti cisteinato genera un

complesso di Zn(II) neutro.

Nel meccanismo proposto, si ritiene che la

molecola di H2O (o l’idrossido) occupi la quarta

posizione di coordinazione dello Zn, in

prossimità del C in posizione 6 della

nicotinammide formando l’addotto NAD+-OH-

E’ questo addotto responsabile della

deprotonazione del substrato, che generando

un alcossido si coordina più facilmente allo

zinco.

D’altra parte, la presenza di un idrossido nelle

vicinanze del C6 origina una distribuzione di

carica nell’anello della nicotinammide che

favorisce la successiva tappa del meccanismo

che consiste nel trasferimento di un H

(formalmente un idruro) dal gruppo CH2

dell’alcol all’anello.

Questo completa la formazione dell’aldeide,

che viene alla fine sostituta nella sfera di

coordinazione da una molecola di H2O/OH-

Proteine di Zn implicate nella regolazione dell’espressione genica

E’ nota da tempo l’esistenza di zinco proteine che riconoscono sequenze specifiche di basi

del DNA e partecipano a processi di regolazione e trascrizione.

Sono dette anche fattori di trascrizione e alcune di esse contengono motivi strutturali

chiamati “zinc finger” (dita di zinco) per il fatto che possono inserirsi nel solco della doppia

elica del DNA come fossero delle dita.

Ciò è dovuto alla possibilità che hanno gli ioni metalli di formare legami trasversali all’interno

di una stessa proteina. Per esempio, in una struttura tipica contenente 25-60 aa (formata da

un foglietto antiparallelo seguito da una elica), lo Zn è coordinato a due residui di

cisteina e due di istidina, generando una geometria tetraedrica distorta del tipo [ZnS2N2].

Lo ione Zn consente solo a piccoli tratti

della catena polipeptidica di ripiegarsi in

forma di unità stabili, capaci di interagire

con gli acidi nucleici

Interazioni di una proteina “zinc finger” con frammenti di DNA

Effetti dello zinco sull’immunità

Lo zinco è un importante molecola segnale per le cellule immunitarie

Claims approvati per lo Zinco in EU Art. 13

Zinc Zinc contributes to normal acid-base metabolism

Zinc Zinc contributes to normal carbohydrate, fatty acid, and protein metabolism

Zinc Zinc contributes to normal cognitive function

Zinc Zinc contributes to normal DNA synthesis

Zinc Zinc contributes to normal fertility and reproduction

Zinc Zinc contributes to the maintenance of normal bones

Zinc Zinc contributes to the maintenance of normal skin

Zinc Zinc contributes to the maintenance of normal testosterone levels in the blood

Zinc Zinc contributes to the maintenance of normal vision

Zinc Zinc contributes to the normal function of the immune system

Zinc Zinc contributes to the protection of cells from oxidative stress

Zinc Zinc has a role in the process of cell division

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Selenio

Effetti del selenio sull’immunità

Il selenio ha un ruolo in molti processi immunologici e infiammatori perché è incorporato nelle selenoproteine che influenzano -attivazione -proliferazione -differenziazione delle cellule immunitarie

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20

4

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EFFE

TTI I

ND

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ERAT

I’ %

Biodisponibilità dei Micronutrienti I MINERALI

BIODISPONIBILITA’ %

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Sali inorganici CLORURI

CARBONATI SOLFATI

OSSIDI IDROSSIDI

Sali organici CITRATI PIDOLATI GLICEROFOSFATI

Covalenti CHELATI

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Vitamina C

Effetto della vit. C sull’immunità

La vitamina C è l'antiossidante idrosolubile primario per l'immunità. Inoltre, la Vit. C stimola la formazione di leucociti (globuli bianchi) e interferone. Vari studi dimostrano l'effetto positivo della Vit. C sul sistema di resistenza: Effetto della vitamina C sul raffreddore comune: studio controllato randomizzato. European Journal of Clinical Nutrition 24 agosto 2005, doi: 10.1038 / sj.ejcn.1602261.

Recentemente uno studio in doppio cieco di 5 anni ha dimostrato l’azione della Vit. C nella prevenzione del raffreddore. La metà dei 244 partecipanti ha usato 50 mg di Vit.C, l'altra metà di 500 mg/die L'incidenza di raffreddori era più bassa nel gruppo che ha preso la più alta dose di vitamina C.

Probiotici

"Ceppi di lattobacilli e bifidobatteri: una nuova meta-analisi conferma l’azione sulle difese immunitare nei bambini e negli adulti impatto favorevole sullo sviluppo di raffreddori e altre malattie respiratorie infettive". King S et al. D. Effectiveness of probiotics on the duration of illness in healthy children and adults who develop common acute respiratory infectious conditions: a systematic review and meta-analysis. Br J Nutr. 2014 Jul 14;112(1):41-54.

Risultati meta-analisi (in confronto al placebo) (n = 1888):

• Riduzione significativa dei giorni di malattia • Riduzione significativa dei giorni di assenza per malattia

negli asili, nelle scuole e al lavoro

° Meta-analisi, n = 1888 ° Risultati dei 20 controlli clinici randomizzati ° 10 studi nei bambini (12 mesi a 12 anni), 10 studi negli adulti ° Durata del trattamento con probiotici: da 3 settimane a 7 mesi ° Alcuni studi utilizzano i ceppi Lactobacili e Bifidobatteria

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6

Placébo Probiotiques

Nu

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i ass

enza

- 40%

Probiotici e immunomodulazione

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Placébo Probiotiques

Nu

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alat

tia

- 50%

Studio scientifico Pubblicazione

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INFÉRIEURES (LRTI)

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Nom

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> 3 jours > 5 jours > 7 jours

INFECTION DES VOIES RESPIRATOIRES

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of common cold. Proceedings of Int. Conf. on

pro- and prebiotics. 2012 p.38

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Ouwehand AC et al. Probiotics reduce symptoms of

antibiotic use. Vaccine. pii: S0264-410X(13)01587-9

Engelbrekston et al. Probiotics to minimize the disruption of faecal

microbiota in healthy subjects undergoing antibiotic therapy. Journal of

Medical Microbiology. May 2009, Volume 58, p 663-670 Consiglio al banco

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Maurizio Salamone, biologist Science Manager Metagenics Italia srl.