SINDROMI LINFOPROLIFERATIVE CRONICHE

Caratteristiche comuni

Espansione della malattia più per accumulo che per attivareplicazione delle cellule neoplasticheCellule arrestate in fase G0 del ciclo cellulare per meccanismodi inibizione dell’apoptosiDecorso spesso indolenteDifficile eradicazione Possibilità di trasformazione verso una forma più aggressiva

Sindromi linfoproliferative croniche

CD3+ CD8+ CD16+ly granulare↑ ly, ↓ NLGL-LCD 4 +nucleo cerebrif.Cute, ↑ lyMF/SS

t(11;14)CD5+ CD23-SIg + FMC7+

CcLNHMantellaret(14;18)CD10+/- Sig+ bcl-2+CB-ccLNHFollicolaret(9;14)CD5- CD23-Ly + ly plc + plcCM,↑ MImmunoc.

+3, +18, 1CD5- CD10-Cc. LNHMarginale

CD22+ linfociti villosi↑ ly-MSLVL

CD103+ FMC7+ CD22+tricoleucociti at.↑ ly-lfn-MHCL-v

CD103+ FMC7+ CD22+tricoleucocitiCitopenia, ↑ MHCL

SIg+ FMC7+ CD5-/+ CD22+

PLL > 50% ↑↑ ly-MPLL

CD5+ CD23+SIg -/+ FMC7-

PLL 10-50%↑ ly- lfn- M-FaLLC

13q14, 11q-+12, 17p13

CD5+ CD23+SIg -/+ FMC7-

linfociti maturi↑ ly- lfn- M-FLLC

CariotipoFenotipoMorfologiaClinica

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

La LLC è una neoplasia ematologica caratterizzata dalla

proliferazione ed accumulo nel sangue, midollo e tessuti

linfatici, di piccoli linfociti apparentemente maturi di origine

B-linfocitaria.

Definizione

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

• La più frequente forma leucemica dell’adulto (25% delle leucemie)

• Incidenza pari a a 3 x 100.000 abitanti anno (paesi occidentali), ma circa 50 x 100.000 abitanti anno dopo i 70 anni

• Età mediana di insorgenza 65 anni

• M/F: 2/1

• Circa il 20-30% dei pazienti ha un’età < 55 anni

• Rara nei paesi orientali

Epidemiologia

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Patogenesi

- Progressivo accumulo di linfociti B monocl.

- Scarsamente proliferanti (arrestati in G0-G1)

- Funzionalmente incompetenti

- Con prolungata sopravvivenza

- Iperspressione di bcl-2 con inibizione apoptosi

- Alterazioni DNA.

Clinical phenotype

Genetic features

Continuous Ag stimulationAntigen driven oligoclonalexpansion

Antigenic stimulationof lymphocyteswith specific BCR

Telomere shorteningGenetic Instability

13q-; +12, 6q-, 14q32, 11q-; 17p-Chromosome translocations

Primary anomaly (miR15-16, TCL1?)

Autoantigens(e.g anti RA, myosin)

Other Ag (CMV? EBV?)

CD5+/B lymphsin the mantle or marginal zone

Transgenicmouse

Secondary eventsLate appearance

Four pathogenetic moments in CLL

1

2

3

4

Altered GEPInteraction with microenvironment

CLINICOPATHOLOGIC MANIFESTATIONS

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

• Linfocitosi > 5 x 109/L

• Monoclonalità B (o T)

• Infiltrazione midollare > 30%

Criteri Diagnostici

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Laboratorio:sangue periferico

Morfologia tipica Morf. atipica (PLL 10-50%)

+++++--/+strongB-PLL

weak/-weak/--/+++++weakaLLC

weak/-weak/--/+++++weakLLC

CD 79bCD 22FMC7CD 23CD 5SIg

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

• Linfocitosi in presenza o meno di linfoadenomegalie, epato-splenomegalia; sviluppo di anemia, piastrinopenia, ipogamma-globulinemia

• Diagnosi spesso occasionale

• Decorso spesso indolente ma progressivo

• Morbidità legata allo sviluppo di insufficienza midollare ed immunodeficit

• Principale causa di mortalità: infezioni

Aspetti clinici

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Curva di sopravvivenza

MORTALITA’:•Infezioni•Insuficienza mid.•Trasformazione

(S. Richter)

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

LEUCEMIA LINFATICA CRONICA

Fattori prognostici negativi

•Stadio avanzato (Rai o Binet)

•Tempo di raddoppiamento del numero dei linfociti (< 12 mesi)

•Cariotipo sfavorevole (11q- 17p-)

•Mutazione p 53

•Numero di linfociti iniziale > 50.000/mmc

•Elevati livelli di TK, beta2-microglobulina, fattore solubile CD 23

•Ig Hv unmutated/CD 38+ve (origine pregerminale)

• Aumentata espressione di ZAP 70

Clinical phenotype

Genetic features

Continuous Ag stimulationAntigen driven oligoclonalexpansion

Antigenic stimulationof lymphocytes withspecific BCR

1

2

3

4

Specific BCR subsetse.g. stereotyped VH3-21

Activation markerse.g. CD38, ZAP70, TCL1, LPL

Markers of genetic instabilityTelomere shortening

11q-, 17p-, TP53, IGHV unmutated Chromosome translocations

Complex karyotype

Markers of tumor expansione.g. stage

ß2 micro, sCD23, sTKBulky disease

Pathogenetic moments Prognostic markers

4: markers of tumor burden: the simplestand most reproducible STAGING

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

Years

Surv

ival

Low risk(0) (n= 169)

Intermediate risk(I+II) (n= 194)

High risk(III+IV) (n= 80)

p<0.001

(From Monserrat E., Rozman C. Chronic lymphocytic leukaemia:Prognostic factors and natural history. Baillieres Clin Haematol 6:849. 1993)

Improving survival in patients with CLL (1980-2008): the Hospital Clinic of Barcelona experience. Blood 2009 114: 2044-2050

Ten-year relative survival curves for patientsyounger than 70 years in Binet stage B/C according

to whether they were diagnosed in the calendarperiods 1980-1994 or 1995-2004

00

0.2

0.4

0.6

1.0

Years from diagnosis

0.8

0.9

0.7

0.5

0.3

0.1

1 2 3 4 5 7 8 9

Rel

ativ

e su

rviv

al

10

1995-20041980-1994

6