Storia clinicaUna donna di 54 anni, in postmeno-pausa, viene sottoposta a isterectomiae annessectomia bilaterale per leio-miomi uterini e per cisti ovariche bila-terali di 5 cm di diametro. L’esameanatomo-patologico evidenzia leio-miomi del corpo uterino, endometrioatrofico e cervice uterina senza parti-

colarità di rilievo. In sede annessiale siconferma la presenza di cistadenomasieroso ovarico bilaterale senza atipie.L’esame istologico delle fimbrie tubari-che di destra, per contro, rivela la pre-senza focale di epitelio pluristratificatoe marcatamente atipico con strutturemicropapillari senza segni di crescitainvasiva e distruttiva (Figura 1A e 1B).

Indica la diagnosi corretta:

a Alterazioni metaplastiche dell’epitelio tubaricob “p53 signature” dell’epitelio tubaricoc Endometriosid Salpingite cronica con atipie reattivee Carcinoma tubarico intraepiteliale

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PATOLOGIA IN PILLOLENr. 56

L. Mazzucchelli, T. Rusca

1A 1B

Fig 2: L’ovaio è rivestito dalla sierosa di originemesoteliale, spesso ed erroneamentechiamata “epitelio” ovarico

DiagnosiCarcinoma tubarico intraepiteliale

CommentoLa tuba uterina ha avuto nel corsodegli ultimi decenni un ruolo minorein patologia. Gravidanze tubariche,ascessi tubo-ovarici e, raramente, car-cinomi tubarici sono alcune delle enti-tà che occasionalmente giungonoall’attenzione dell’anatomo-patologo,per altro senza sollevare particolariproblemi diagnostici. In caso di annes-sectomia il campionamento della tubauterina si è tradizionalmente limitatoad un paio di sezioni trasversali dalleparti centrali. Negli ultimi anni, tutta-via, diverse osservazioni hanno attira-to l’attenzione dell’anatomo-patologosu questo organo. Studi pubblicatinegli anni 2000 e 2001 hanno dappri-ma dimostrato la presenza di lesionipreneoplastiche nella parte distaledelle tube uterine (fimbrie tubariche),particolarmente in donne portatrici dimutazioni germinali dei geni BRCA1 oBRCA2 e pertanto con rischio elevatodi sviluppare, oltre a carcinomi dellamammella, anche carcinomi ovarici.Una seconda serie di osservazioni hapoi sollevato l’ipotesi che la fimbrietubariche possano di fatto rappresen-tare un importante sito d’origine dicarcinomi sierosi che tradizionalmentesono stati considerati d’origine ovaricaoppure peritoneale.

L’origine e la patogenesi del carcino-ma ovarico ha rappresentato un enig-ma per numerosi decenni. In partico-lare, malgrado innumerevoli sforzi,non è mai stato possibile identificareuna lesione precursore di carcinomiovarici. Infatti, il 90% delle neoplasieovariche sono carcinomi e quindi diorigine epiteliale mentre l’ovaio nor-male non comprende nessuna struttu-ra epiteliale. Una delle teorie piùaccreditate ha sostenuto che i carcino-mi ovarici originassero dall’“epitelio”superficiale (mesotelio, Figura 2) chepuò invaginare nello stroma sotto-

stante e quindi dare luogo a cisti chepossono poi trasformasi in neoplasiemaligne. Non esistono tuttavia evi-denze a favore di questa ipotesi, mal-grado essa sia stata riportata in tutti itesti di medicina per decenni. In parti-colare non è spiegabile come unastruttura mesoteliale possa esitare inuna neoplasia epiteliale; inoltre, lesio-ni preneoplastiche dell’“epitelio” su-perficiale (mesotelio) non sono cono-sciute e cisti ovariche mesoteliali sonorarissime. Una seconda teoria ha percontro sostenuto che carcinomi ovari-ci originassero da cisti paratubarichedi tipo mülleriamo. Tuttavia, benchémolto frequenti (Figura 3), questecisti appaiono praticamente semprerivestite da epitelio senza atipie elesioni preneoplastiche, in questestrutture, non sono quasi mai statedescritte. Infine, una terza ipotesi haconsiderato una progressione ditumori borderline sierosi in carcinomi

sierosi poco differenziati. Si tratta peròdi un’eventualità molto rara, dalmomento che tumori borderline e car-cinomi sierosi poco differenziati pre-sentano, nella maggioranza dei casi,caratteristiche genetiche divergentiche depongono per due diversemalattie neoplastiche.

L’esistenza di alterazioni displastiche edi carcinomi sierosi intraepiteliali (noninvasivi) delle fimbrie tubariche in pro-dotti di annessectomia profilattica dipazienti portatrici di mutazioni BRCA1o BRCA2, ha suggerito che la partedistale della tuba uterina possa essereil sito d’origine dei carcinomi ovaricinon solo in questo gruppo di pazienti,ma anche in pazienti senza famigliari-tà conosciuta per questa malattia.Ulteriori studi hanno infatti dimostratoche lesioni preneoplastiche simili aquelle osservate in pazienti portatricidi un difetto genetico possono essereosservate anche nel 30% dei prodottidi annessectomia eseguiti per altrimotivi in pazienti senza famigliaritàper carcinoma ovarico, a condizioneche le fimbrie tubariche vengano esa-minate dall’anatomo-patologo conprotocolli molto dettagliati che preve-dono l’allestimento di numerosesezioni istologiche (tradizionalmente,fino alla pubblicazione degli studisopracitati, le fimbrie tubariche nonvenivano nemmeno campionate perun esame istologico di routine).

A seguito degli studi riassunti sopra, lateoria inerente la patogenesi dei carci-nomi ovarici è stata completamenterivista. Infatti, si riconosce oggi che icarcinomi ovarici dal punto di vistaformale non esistano e che essi rap-presentino piuttosto carcinomi primiti-vi della tuba uterina disseminati nelleovaie. Si suppone che l’epitelio dellefimbrie tubariche sia soggetto a dannidel DNA, non da ultimo e possibil-mente a seguito di microtraumi cheavvengono durante l’ovulazione. In unprimo tempo le cellule epiteliali sovra-

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Fig 3: Cisti mülleriana paratubarica (in alto)con adiacente tuba uterina (in basso)

espimono p53, una proteina nuclearein grado di arrestare il ciclo cellulare equindi di favorire processi di riparazio-ne del patrimonio genetico. A questafase corrisponde morfologicamenteun epitelio leggermente atipico consovra-espressione nucleare di p53 ebassa proliferazione (cosiddetta p53“signature”). In una seconda fase sub-entrano mutazioni del gene p53 cheimpediscono la sintesi di proteina p53funzionante con conseguente aumen-to della proliferazione cellulare (cosid-detta “proliferative p53 signature”,Figura 4). Una volta perso il controllodel ciclo cellulare le cellule epitelialipossono poi acquisire nuovi dannigenetici che portano alla trasforma-zione neoplastica che comporta capa-cità di invadere il tessuto e di metasta-tizzare. Durante l’ovulazione, epitelidisplastici/neoplastici delle fimbrietubariche possono impiantarsi nelleovaie dove formano piccole cisti diinclusione prima di trasformarsi defini-tivamente in carcinomi invasivi (Fi-gura 5). Il modello patogeneticoappena riassunto si concilia bene connumerose osservazioni a livello morfo-logico e molecolare. Rimangono per-tanto ancora dei punti poco chiari chedovranno essere affrontati da studifuturi. Ad esempio la prevalenza di“p53 signature” in pazienti con fami-gliarità per carcinoma ovarico è similea quella osservata nella popolazionegenerale e, non sempre, la mutazionedi p53 osservata nell’epitelio tubaricocorrisponde a quella identificabile nelcarcinoma ovarico della stessa pazien-te. È verosimile quindi che alterazionigenetiche non ancora conosciutecome pure l’effetto di sostanze pro-dotte dallo stroma ovarico rappresen-tino ulteriori importanti fattori chepossono contribuire all’origine delleneoplasie ovariche.

Indipendentemente dalla completacomprensione dei meccanismi pato-genetici, già adesso si delineanoimportanti implicazioni cliniche delle

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Fig 4: Cosiddetta “proliferative p53 signature” dell’epitelio tubarico. Ad una zona epiteliale dellefimbrie tubariche con marcate atipie corrisponde sovraespressione di p53 (A) e proliferazionecellulare elevata come dimostrabile con il marcatore ki67 (B). Nota l’assenza di espressione dip53 e di proliferazione nell’epitelio di aspetto normale.

A B

Fig 5: l nuovo modello di patogenesi del carcinoma ovarico prevede la dislocazione di epiteli tubari-ci dalla tuba uterina all’ovaio. A: situazione anatomica dove le fimbrie tubariche avvolgonoparte dell’ovaio. B: Durante l’ovulazione le fimbrie tubariche sono in stretto contatto con il sitodi rottura della superficie ovarica. C: Epiteli tubarici danno luogo ad impianti sulla superficieovarica che possono invaginare nello stroma ovarico (da ref 1).

conoscenze attuali. Infatti, in base aquesto nuovo modello, la salpingecto-mia bilaterale senza rimozione delleovaie dovrebbe essere sufficiente perprevenire una neoplasia ovarica inpazienti a rischio. La preservazionedelle ovaie eviterebbe una menopausaprecoce e tutte le relative complicanzein pazienti giovani. D’altro lato, lesionipreneoplastiche nelle fimbrie tubari-che non possono di sicuro essere dia-gnosticate con un semplice esame cli-nico e tanto meno tramite esamesonografico per cui programmi discreening per carcinoma ovaricodovranno essere rivisti. Infine sarannonecessari studi clinici prospettici e ran-domizzati per meglio comprenderequale trattamento debba essere offer-to a pazienti con carcinoma tubaricointraepiteliale. Al momento attuale,infatti, non esistono indicazioni preci-se e le opzioni terapeutiche offertealle pazienti variano dalla sola osserva-zione alla chemioterapia, come per icarcinomi ovarici conclamati.

L. Mazzucchelli, T. Rusca, Istituto cantonale di patologia, Locarno

Bibliografia

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3 Mehrad M et al. A pathologist’s road map tobenign, precancerous and malignant intrae-pithelial proliferations in the fallopian tube.Adv Anat Pathol 2010, 17:293-302

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