Serotonina (5-idrossitriptamina, 5-HT)

e il sistema serotoninergico

Coinvolto in tutto ma responsabile di niente.....

Cellule enterocromaffiniPiastrineSistema nervoso centrale

Trasmettitore, ormone e co-trasmettitore con somatostatina, sostanza P, polipeptide vasoattivo intestinale (VIP) e NO

L'ormone del buonumore serotonina

SEROTONINA: sintesi e degradazioneTrasportatore del triptofano

Trasportatore della serotoninaRecettori pre-sinaptici

della serotonina 5-HT 1A

Recettori post-sinaptici della serotonina 5-HT 2

MAO

Neurone postsinaptico (glutammato, dopamina...)

Neurone presinaptico

serotoninergico

Serotonina (5-idrossitriptamina 5-HT)

Acido 5-idrossi-indolacetico

triptofano

Polimorfismo del trasportatore della serotonina SERT

SLC6A4 gene

SLC6A4 proteina SLC6A4 varianti

Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)

MECCANISMO D'AZIONE:Inibendo la ri-captazione della 5-HT ne prolungano il tempo di permanenza a livello sinaptico

FARMACI ANTIDEPRESSIVI

L'effetto antidepressivo si osserva dopo 1-2 settimane di trattamento

PERO'...

Dopo stimolazione prolungata (trattamento cronico) si ha desensibilizzazione e down-regulation degli autocettori 5-HT 1A con aumentato rilascio di 5-HT e dell'attività dei neuroni serotoninergici

Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)

Il trattamento acuto con SSRI determina aumento dei livelli sinaptici di 5-HT e stimolazione degli autocettori pre sinaptici 5-HT 1A e riduzione dell'eccitabilità dei neuroni serotoninergici

5-HT 1A autocettori

Inibitori selettivi del trasportatore della serotonina (SSRI)

Fluoxetina - Citalopram - Paroxetina - Sertralina

IMPIEGO: Trattamento di depressione e ansia

Dai nuclei del rafe (bulbo e ponte) a corteccia, ippocampo, gangli della base, sistema limbico, ipotalamo, cervelletto e midollo spinale

Le vie serotoninergiche centrali

Effetti comportamentali: Umore Memoria Paura Rabbia Aggressività Risposte allo stress Appetito Sessualità Dipendenza da farmaci

Altri effetti: Controllo motorio Ritmi circadiani Regolazione del cervelletto Drive respiratorio Temperatura corporea Emesi Fibre discendenti verso diversi organi

Recettori serotoninergici: classificazione e distribuzione

TESSUTI NEURONALI: Sistema nervoso centrale Sistema nervoso periferico (plesso mioenterico)

TESSUTI NON NEURONALI: Tratto gastro-intestinale Piastrine Muscolo liscio vasale e bronchiale Cellule immunitarie

5-HT1 e 5-HT5 5-HT2 5-HT3 5HT4, 6 e 7Sistemi di secondi messaggeri

Riduzione cAMP Aumento IP3 Depolarizzazione Aumento cAMP

Sottotipo 1A-F 5A 2A-C 3A-B 4A-H

5-HT 1A5-HT 1B5-HT 1D

5-HT 5

5-HT 45-HT 65-HT 7

5-HT 2A5-HT 2B5-HT 2C

5-HT 3A5-HT 3B5-HT 3C

Recettori Ionotropici

Recettori Metabotropici

Recettori 5-HT 1A: autocettori somatodendritici inibitori

Localizzazione I più abbondanti. Espressi nel SNC e nel plesso mioenterico (SNP)

Funzione Riduzione della frequenza di scarica e depressione generale del SNC

Agonisti PIRONI: Buspirone, gepirone, isapirone (agonisti parziali selettivi) Ergotamina (agonista parziale non selettivo)

Impiego terapeutico

Pironi: Riduzione dell'ansia, Aumento dell'appetito Ergotamina: Terapia dell'emicrania

Neurone presinaptico serotoninergico Neurone postsinaptico (glutammato, dopamina, serotonina..)

Revocato su rinuncia

Ergotamina Caffeina

Aminofenazone

AGONISTI 5-HT1A

Buspirone

Recettori 5-HT 1B e 1D: auto-eterocettori presinaptici inibitori

Localizzazione Terminali delle fibre sensitive del trigemino associate ai grossi vasi meningei; vasi cerebrali; corteccia

FunzioneRiduzione del rilascio di sostanze vasodilatatrici (Calcitonin Gene-Related Peptide CGRP, NO) Riduzione del rilascio di neurotrasmettitori (acetilcolina, dopamina, GABA, glutammato, noradrenalina)

Agonisti TRIPTANI: Sumatriptan, Almotriptan, Eletriptan Ergotamina (agonista parziale non selettivo)

Impiego terapeutico Trattamento dell'emicrania

Sumatriptan Eletriptan

AGONISTI 5-HT1B e D Almotriptan

Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatoriEffetti allucinogeni?

Ergot da Claviceps purpurea

LSD da Ergotamina

Mescalinadal peyote (Lophophora williamsii)

AGONISTI 5-HT 2

Psilocibina

da funghi del genere Psilocybe e Stropharia

Corteccia cerebrale

bulbo e ponte

Recettori 5-HT 2: principali recettori eccitatori

Localizzazione SNC (corteccia e sistema limbico) Muscolo liscio vasale, piastrine

Funzione Pre- e post-sinaptici, facilitando il release di Glutamato e GABA Contrazione della muscolatura liscia, aggregazione piastrinica

Agonisti Dietilamide dell'acido lisergico (LSD, agonista parziale) Mescalina

AntagonistiMetisergide, ciproeptadina, ketanserina, pizotifene NON SELETTIVI Diversi antipsicotici atipici (oltre al blocco dei recettori D2) es. clozapina

Impiego terapeutico

Trombosi Profilassi dell'emicrania

Ciproeptadina

ANTAGONISTI 5-HT 2

Pizotifene Anti psicotico:

Clozapina

Recettori ionotropici 5-HT3

Sito di legame ortosterico "Setroni", anestetici locali, morfina, metadone, mianserina, mirtazapina, chinino

Sito non-competitivo Anestetici volatili, alfa-tuione, constituenti dello zenzero (antiemetico)

Interfaccia recettore-membrana Cannabinoidi, steroidi, Antidepressivi, antipsicotici

Poro del canale Imipramina, doxepina, metadone, composti del ginseng e della liquirizia (Sindrome del colon irritabile - IBS)

Cavità TM Piccoli alcoli, anestetici locali e inalatori (potenziamento)

A causa dell'effetto pro-emetico e ansiogenico, gli agonisti NON hanno impieghi terapeutici

Canali eteromerici (5 subunità A-E) permeabili al sodio

Recettori 5-HT 3: recettori ionotropici

Localizzazione70-80% presinaptici SNC (area postrema, nucleo del trigemino, ippocampo, amigdala SNP (plesso mioenterico)

Funzione

Risposte eccitatorie rapide Stimolazione dei terminali nervosi sensoriali (nocicezione) Modulazione della liberazione di neurotrasmettitori (glutammato, acetilcolina, dopamina e colecistochinina, CCK) Emesi

Agonisti Nessun potenziale terapeutico (ansiogenici, emetogenici)

Antagonisti SETRONI: Granisetron, ondansetron, tropisetron

Impiego terapeutico

Antipsicotici, ansiolitici, antiemetici sindrome del colon irritabile (IBS)

Trattamento di nausea e vomito da chemioterapia e radio-terapia

ANTAGONISTI 5-HT 3

Recettori 5-HT3

Basi molecolari della varietà funzionale e farmacologica

Il polimorfismo dei recettori 5-HT3 sembra implicato nella predisposizione genetica verso diverse patologie:

• Disturbi psichiatrici (Depressione, ansia, schizofrenia)

• Disturbi dell'alimentazione • Emesi • Nocicezione • Motilità gastro-intestinale

(Sindrome del Colon Irritabile - IBS)

• Sensibilità viscerale

Potenziale terapeutico degli antagonisti dei

recettori 5-HT3

Recettori 5-HT 4: anche attività costitutivaLocalizzazione Tratto gastro-intestinale e SNC

Funzione Stimolazione della peristalsi Effetti facilitatori sul rilascio di acetilcolina (presinaptici)

Agonisti Mtoclopramide Cisapride

Impiego terapeutico

Azione procinetica Sindrome del colon irritabile Effetti pro-cognitivi

AGONISTI 5-HT 4

METOCLOPRAMIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 e D2 della dopamina

CISAPRIDE Agonista dei recettori 5-HT4, antagonista dei recettori 5-HT3 (cardiotossicità)

Recettori 5-HT5, 6 e 7

5Funzioni sconosciute. Sulla base della distribuzione forse coinvolti nel controllo motorio, appetito, consolidamento della memoria e sviluppo cerebrale

6 Forse controllo della trasmissione colinergica

7 A livello vasale, mediano vasodilatazione

Recettori serotoninergici: distribuzione e funzioni periferiche

5-HT1 5-HT2 5-HT3 5HT4 e 7

Distribuzione Muscolo liscio vasale e bronchiale, cardiomiociti, piastrine, tratto gastro-intestinale e plesso mioenterico

FunzioniVasocostrizione/vasodilatazione, regolazione della frequenza cardiaca, aggregazione piastrinica, motilità gastro-intestinale, nausea ed emesi (5-HT3)

Il 90% della 5-HT si trova a livello gastro-enterico

nelle cellule EC

La liberazione di 5-HT avviene in risposta a

stimoli chimici, meccanici e neuronali

Trasportatore

VMAT1

Enterocita

Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale

EC: cellule enterocromaffini

EC

Serotonina e funzioni periferiche: regolazione della motilità gastro-intestinale

Epitelio

Muscolo longitudinale

Muscolo circolarePlesso mioenterico di Auerbach

Plesso sottomucoso di Meissner

innervazione colinergica e adrenergica neuroni intrinseci sensoriali

Villi

La 5-HT rilasciata dalle cellule EC stimola 1. i recettori 5-HT1 e 5-HT4

presenti sui neuroni intrinseci (plesso mioenterico e sottomucoso) e sui neuroni vagali estrinseci attivando il riflesso peristaltico

2. i recettori 5-HT3 presenti sui terminali afferenti intrinseci ed estrinseci e i terminali sensitivi

Recettori 5-HT4: Neuroni intrinseci del plesso mioenterico, controllano • Peristalsi • Secrezione Metoclopramide

Recettori 5-HT1: Neuroni intrinseci afferenti primari

Recettori 5-HT3: Neuroni estrinseci afferenti, controllano • Riflesso vago-vagale • Nocicezione viscerale Setroni

Neuroni intrinseci afferenti primari

Neuroni estrinseci afferenti al SNC

Moto neuroni eccitatori

Moto neuroni inibitori

La 5-HT rilasciata dalle cellule EC è secreta nel sangue, ripresa dalle piastrine tramite SERT e immagazzinata in granuli densi

Serotonina e funzioni periferiche:uptake nelle piastrine

Serotonina e funzioni periferiche:Regolazione di emostasi e trombosi

Insulto Vascolare

Aggregazione piastrinica

Liberazione di 5-HTRecettore 5-HT2A

Aggregazione piastrinica accelerata

TROMBO

Recettore 5-HT1

liberazione endoteliale di NO

VASODILATAZIONE

Recettore 5-HT2A

VASOCOSTRIZIONEOMEOSTASI/ OCCLUSIONE

I recettori della serotonina nel sistema cardiovascolare