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SELENIO

1817 - scoperta dell’elemento(da Selene dea greca della luna)

OSSe

stessa famiglia nella tavola periodicaconfigurazione elettronica esterna costituita da 6 elettroni

forma inorganica: selenuro (-2), selenito (+4), selenato (+6)

abbondanza nella crosta terrestre:Selenio 4 ordini di grandezza inferiore rispetto allo zolfo

Uomo: Selenio 10-20 mg milligrammi Zolfo 140 g

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1960 micronutriente essenziale della dieta

1973 Se nella GSH perossidasi

forma organica selenometionina

selenocisteina - forma funzionale

COO–

+H3N – C – H

CH2SeH

21° amminoacidocodice 3 lettere Seccodice 1 lettera U

- implicato in reazioni redox

- funziona da centro catalitico

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Se più acido dello S e S più acido dell’O

a pH fisiologico, il Se è ionizzato (pKa ~ 5,2)

Dipende dalla massa più grande: Se > S > O

COO–

+H3N – C – H

CH2SH

COO–

+H3N – C – H

CH2OH

COO–

+H3N – C – H

CH2Se-

la serina non viene considerato SH della cisteina ha SeH della Sec haun amminoacido dissociabile un pKa ~ 8,5 un pKa ~ 5,2

Miglior nucleofilo: stesso enzime con Cys al posto di Sec minore efficienza catalitica

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Via delpentosofosfato

NADPH

NADP+

glutationereduttasi (FAD)

2 GSH

GS-SG

glutationeperossidasi (Se)

H2O2

H2O

2H

Glutatione - GSH γGlu-CysSH-Gly

glutatione reduttasi eritrocitaria - valutazione stato nutrizionale B2

Glutatione perossidasi (GPx): azione antiossidante

Sec nel sito attivo di enzimi redox

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GPx-1 citosolicaagisce su H2O2 e lipidi idroperossidieritrocitaria: ha una relazione lineare con la quantità di Se ed è usata qualemarcatore biochimico dello stato nutrizionale

GPx-2 gastrointestinalecon protezione dai perossidi lipidici alimentari,importante antiox nel colon (difesa dal cancro del colon)

GPx-3 extracellulareplasmatica, marcatore biochimico dello stato nutrizionaletubuli renali

GPx-4 o PHGPx fosfolipide idroperossidoassociata a membrane per idroperossidi di fosfolipidi, esteri del colesterolo elipoproteine (LDL)efficace solo in presenza di vit E: sinergia fra le due attività antiossidanti

GPx-4 forma solubile negli spermatidi

spermatozoi: più alta concentrazione in Se di tutti i tessuti diventa inattiva ed acquista un ruolo strutturale nella capsula mitocondriale

carenza altera la mobilità e può indurre sterilità

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Tioredossina reduttasi (TrxR)Regolazione stato redox cellulare:

Rigenera antiossidanti tramite NADPHVit C, Vit E : sinergia Se-TrxR - vit E nella prevenzione della perossidazione lipidica

Tioredossina (proteina substrato specifico dell TrxR)Importante riducentedà gli equivalenti di riduzione alla ribonucleotide reduttasi per la sintesi del DNA

Mantiene i fattori di trascrizione nello stato ridottoRegola la trascrizione: espressione genica, vitalità, proliferazione cellulare

GSH

GSSG

NADP+

Glutatione reduttasi

GSSG Vit C

DHA

NADPH NADP+

Tioredossina reduttasi

Trx(rid)

Trx(ox)

Tioredossina (rid)

NADPH

99%

nucleo

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iodiotironina 5’-deiodinasimetabolismo degli ormoni tiroidei: tiroxina (T4) triiodotironina (T3)(INOLTRE nella tiroide: carenza di Se favorisce danno tissutale forse per alterazione TrxR e stressossidativo da H2O2 necessario per ossidazione ed incorporazione dello I-)

selenoproteina P plasmaticasintetizzata principalmente da fegato60% delle Se plasmatico (10 Se/proteina)- trasporto del Se- antiossidante a livello endoteliale

selenoproteina WNel muscolo cardiaco e scheletricoruolo non chiarito, antiossidante?

selenofosfato sintetasi: sintesi Se-proteine

Finora identificate 25 proteine a Sesulla base dello screening del genoma contenente sequenza UGA edelemento SECIS le proteine a Se potrebbero essere oltre 50

Seleno Cysteine-Insertion-Sequence (SECIS) - particolare struttura a forcina che si trovanella regione 3’ non codificata dell’mRNA

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RUOLO

attività antiossidanteprotezione malattie cardiovascolari (ruolo GPx4)

funzione degli ormoni tiroidei

fertilitàanti-infertilità maschile

anticancroprevenzione cancro della prostata, colon, polmoni

funzione immuneproliferazione e risposta linfociti T, protezione da infezione virale,

risposta infiammatoriaasma, artriteGp4x regola attività cicloossigenasi e lipossigenasi e sintesileucotrieni e PG

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CARENZA

alterazione dell’ attività antiossidante

alterazione della risposta immuneanalogamente agli altri micronutrienti

miopatia

alterazione funzionalità ormoni tiroideicarenza combinata di Se e iodio porta ad esaltazione reciproca dei danni

supplementazione in Se ma non in I peggiora la sitazione, con aumentatautilizzo di T4 e aumentata richiesta di I

esempio di danno indotto dal ripristino di un solo nutriente e nondella intera dieta

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FONTI ALIMENTARI

SUOLOPIANTEANIMALIUOMO

La quantità presente negli alimenti dipende dalla ricchezza in Se delterreno

cereali, grano: può variare tra <10 e > 80 µg/100 g

bassa in Europa, Est USA,

molto bassa nel nord-est Cinacardiomiopatia endomica, sindrome di Keshandieta a base di granoAssunzione: meno 11 µg/die;1970: drastico programma di supplementazione

Strategie• arricchimento suolo (Finlandia: aggiunto Se a fertilizzanti)• fortificazione alimenti• supplementi

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Stretti limiti tra tossicità e necessità

Eccesso nel suolo

- suolo arido selenifero dopo abbondante irrigazione- acqua di scarico industriale

piante utili per disinquinare il terreno dal Se in eccesso:

convertito in forma volatile organica: dimetilselenuro

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PIANTE Se metabolizzato come S

Assorbono selenato (compete con il solfato)Incorporato come Se organico nella SeMet e Sec (piante sintetizzano Met e Cys)

Piante non accumulatrici di Seincorporato via Se-cisteina e Se-metionina senza ruolo funzionale

Piante accumulatrici di Seper evitare eccesso nelle proteine con danno funzionale, Se accumulato comeaa non proteico (metilSe-cisteina), oppure volatilizzato

le piante superiori non sembrano sintetizzare Se-proteine essenziali:Cys al posto della Sec negli enzimi con identica funzione (Gpx)

Se essenziale per le piante? Ancora non risolto

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ANIMALI

SeMetionina

- assunta come talecon la dieta dalle piante, animali alimentati con SeMet, supplemento (lievitoselenizzato)a differenza della Sec, la SeMet non viene sintetizzata dal Se inorganico

- SeMet incorporata al posto della Metgli enzimi non distinguono le due forme - non ha ruolo funzionale

- il Se della SeMet non diventa disponibile finchè la SeMet non vienemetabolizzata e si libera SeH–

- non è utilizzabile la via Se-Met Sec;la Sec non viene incorporata ma metabolizzata a SeH-

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ALIMENTO µg/100g

rognone, fegato 40-150carni, pesce 10-40cereali e derivati 10-80latte e derivati 1-3frutta e verdura 1-2

sotto forma di

sale inorganico: selenato (Se6+), selenito (Se4+) (nei supplementi)

SeMet, Sec più abbondante in grano, legumi, soia, lievito arricchito (supplementi)

metil-Secisteina in piante che concentrano Se - aglio, cipolla, broccoli

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Sec - ruolo specifico e controllo omeostatico

I) Indipendentemente dalla forma di assunzione il Se per essere utilizzatodeve essere ridotto a selenuro (SeH-)

sale: riduzione GSH dipendente

Sec + Sec-liasi (enzima-PLP specifico che non scinde la Cys) SeH- + alanina

II) selenofosfato sintetasi (a sua volta selenoproteina) trasforma il selenuroin selenofosfato

SeH- + ATP + H2O HPO3Se2 - + Pi + AMP

O - - Se – P = O selenofosfato OH

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III) biosintesi dei Se-enzimi

La selenocisteina viene formata nel corso della traduzione

seril-tRNASec

selenocisteina sintasi (enzima a PLP) + selenofosfato

selenocisteil-tRNASec

- Livello di Se regola il livello di selenofosfato e quindi il livello Sec-tRNASec

- Livello di Sec-tRNASec regola sintesi Se-proteine

IV) mRNA: struttura a forcina denominata SECIS Seleno Cysteine Insertion Sequence

a valle del codone UGA nella regione 3’ non tradotta

permette la distinzione tra UGA/Sec ed UGA/codone di stop

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isopentenil-adenosina in posizione 37 necessaria per la funzione èpresente nel Sec-tRNASec

Lancet marzo 2004

ipotesi: miopatia da statina legata alla mancata isopentenilazione del tRNASec

sulla base di alcune osservazioni

miopatia da statina simile a miopatia da carenza nutrizionale di Se

lovastina inibisce sintesi Se-proteine in cellule in coltura

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Proteine Se-proteine Selenito(come Secisteina)

↓ ↑ ↑ ↓Selenometionina selenofosfato GS-Se-SG

↓(transulfurazione) ↑ ↓selenocisteina → H2Se ← GS + SeH

↓CH3SeH ↓(CH3)2Se → respiro ↓ (CH3)3Se+ → urine

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Assorbimento Non vi è controllo omeostatico per l’assorbimento del Se

Alta biodisponibilità in ogni formaSelenito 80%Selenato e SeMet 90%Efficiente assorbimento anche dal cibo

Limitante non l’assorbimento ma la trasformazione in forma attiva

Escrezionepotrebbe essere importante per l’omeostasiSeH- + S-adenosil metionina derivati metilati urine

Alti livelli di Se o intossicazione da Se DimetilSelenuro - volatile –Eliminato con la respirazione - odore simile all’aglio “garlic breath

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Quantità totale60% nel muscolo, fegato, sangue, rene

Adulto USA 13-20 mgMinore in altri paesi (Cina, Nuova Zelanda,)

Concentrazione sierica dipendente dalla dietaNHANES III (2000)

USA 19-30 anni 1,61 (M) e 1,57 (F) µmol/L (127 e 124 µg/L)

Francia, Italia 1,09 µmol/L

Cina 0,14-0,20 µmol/L

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FabbisognoNon facile da stabilire, si basa su parametri biochimici

RDA 1989 (FAO, WHO)30-40 µg/die per la max attività GPx3aggiungendo un 30% per sicurezza si ha

70 µg/die M adulto55 µg/die F adulta

RDA 200055 µg/die per M e Faltri studi con bassa o alta supplementazione in Se ed attività GPx3

60 µg/die gravidanza70 µg/die allattamento

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UK 1 µg Se/ kg peso corporeo

Se sierico = 1,2 µmo/L per la max attività della GSHPx1

Due livelli di gerarchia in carenza di Se

1. Cervello, sistema endocrino e sistema riproduttivo al top:in carenza perdono poco Sedopo somministrazione rapido accumulo

fegato e muscolo scheletrico ne perdono buona parte

2. gerarchia fra le proteineattività GpX cala di più della Se-proteina P o della deiodinasi

attività GPx potrebbe non essere indice funzionale (in genere raggiunta nei paesi europei)

non è nota la saturazione delle altre Se-proteine

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Supplementi

Per le proprietà antiossidanti e anticancro, in Usa la pubblica opinionedà grande importanza al Se, presente in composti contenenti vitamine esali minerali.

Si usa selenio inorganico, in genere selenito, ma anche selenometioninao lievito selenizzato.

In genere <100 µg per pillola, il Se totale <250 µg/die

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UL 400 µg/die

TOSSICITA’

L’ambito di valori entro i quali l’introito di Se è adeguato e non tossicoè molto stretto con un rapporto di 1/20 fra quantità richiesta e tossicità

Fino a 800 µg/die non vi è tossicità apparente.

Selenosi o tossicità cronica è associata a caduta dei capelli,dermatite, irritabilità (intrito superiore a 1250 mg/die).

Avvelenamento da Se (rari casi - ingestione di grammi) disturbigastro-intestinali, neurologici, respiratori, infarto del miocardio, dannorenale.