Scuola di Specializzazione in Medicina Interna · AASS e AAII e SNA (barocettori: 20%). ... •...

Direttore: Prof. Paolo MartellettiCanditato: Ottaviani Chiara. Esame finale II AA

Scuola di Specializzazione in Medicina Interna

CASO CLINICO• PC, maschio di 72 aa (medico in pensione, fumatore), giunge in PS per astenia e dispnea per sforzi lievi e

tremori (da Gennaio 2017 ripetuti ricoveri per scompenso). Agli EE grave iponatriemia (120 mEq/l) • In APR:

• BPCO, ipertensione arteriosa, FA permanente (PMK bicamerale) ipertensione polmonare di recente insorgenza (post-capillare no tromboembolica), iperomocisteinemia, deficit restrittivo ventricolo sinistro (già studiato a Pavia), adenoK (resezione anteriore sec Hartmann con confezionamento di stomia e successiva ricanalizzazione), IRC, vescica neurologica (autocateterismi)

– ECOCOLOR-DOPPLER CARDIACO: Ipertrofia concentrica, asimmetrica del ventricolo sinistro con particolare interessamento del SIV. FE 68% … Atrio sinistro ingrandito in assenza di evidenti formazioni di plus…. Valvola aortica sclerocalcifica … Valvola mitralica insufficienza lieve. Sezioni destre ipertrofiche con riduzione degli indici di contrattilità ...insufficienza tricuspidalica di se verità intermedia… Non versamento pericardico. VCI non collassabile .

– ECO-TSA/AAII: ndr– RX torace: ndr

• Agli EE: nella normaà tsh, ammonio,ca, p, mg, assetto lipidico, C. Difficile negativo, HBV, HCV negativi-– Alterati: ipergamma policlonale, aumento ggt , bili (diretta), ldh, lipasi, uricemia, IVU , all’EGA alcalosi

metabolica normossiemica normocapnica, cre 2-3, BUN 120-95 , lieve ipoK, all’emocromo PLT 99.000, PCR 1,67, PCT 0,28, trI-HS 46-64, BNP 517-903

• TD in corso: Sintrom, Lasix 500 mg 1/2 cp per 2 ,Arvenum 500 mg 1cp per 2 KCL retard 600 mg 3 cp la mattina, folina 5 mg, Zaroxolyn 1/2 cp, Aldactone 25 mg 2 cp, Allopurinolo 300 mg 1/2 cp

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AMILOIDOSI - definizione– Gruppo di malattie caratterizzate da un disordine del

folding (ripiegamento tridimensionale) di proteine che, divenute insolubili, precipitano sotto forma di fibrille(accumulo spesso in sede extra cellulare).

– Le reazioni sono facilitate da molecole chaperon che si legano alle proteine → stato di avvolgimento parziale → cicli di folging-unfolding-folding

– Individuati più di 20 diversi precursori proteici che possono assumere una conformazione amiloide, motivo per cui esistono molti diversi tipi di amiloidosi.

– Le fibrille amiloidi insolubili formano depositi particolarmente stabili a livello di numerosi organi (alterazioni strutturali e funzionali)

ANATOMICA Amiloidosi sistemicheAmiloidosi localizzate

EZIOLOGICA Amiloidosi primarieAmiloidosi secondarie

GENETICA Amiloidosi ereditarieAmiloidosi sporadiche

BIOCHIMICA Tipo di proteina (> 20 tipi diversi)

CLASSIFICAZIONE - 1


CLASSIFICAZIONE - 2 FORMA SISTEMICA: depositi presenti in vari organi (generalmente origine neoplastica,

infiammatoria, genetica o iatrogena). I sintomi e la gravità della malattia dipendono dall'organo

prevalentemente interessato.

Incidenza: 8 casi x milione/anno; M:F 1:1; età: 50-70 anni; prognosi: infausta a 12 anni dalla

diagnosi nell’80% dei pazienti

•Reni: 74%

•Cuore: 60%

•Fegato: 27%

•SNA: 18%

•GI: 8%

•Altro: SNC/SNP, articolazioni, pancreas, milza, cute.

FORMA LOCALIZZATA: confinata ad un particolare organo o tessuto (cuore, reni, tratto

gastrointestinale, sistema nervoso (malattia di Alzheimer), derma ), di solito meno grave.


A. SISTEMICHE: varianti più comuni

• Amiloidosi primaria (a catena leggera, AL);• Amiloidosi secondaria (acquisita, AA);• Amiloidosi ereditaria;• Amiloidosi sistemica senile (associata all’invecchiamento).

• è causata da TTR wt• è più comune nei maschi (già dopo i 60 anni, ma più frequente dopo gli 80 anni)• coinvolge preferenzialmente il cuore.


SEDE FIBRILLA PROTEICA

Discrasie immunocitiche B (plasmacitoma)

Rene, intestino, cuore, milza, cute, articolazioni, vie aeree

AL (amiloide a catene leggere)

Amiloidosi reattiva sistemica (flogosi croniche; LH)

Rene, fegato, milza, surrene AA (amiloide associata)

Da emodialisi (insufficienza renale)

Osso, cute, legamenti, articolazioni

Aβ2m (β2-microglobulina)

FamiliariFebbre mediterranea (AR)

Polineuropatia (AD)

Peritoneo, pleure, membrane sinoviali

Nervi periferici

AA (amiloide associata)

ATTR (transtiretina met/val 30 o iso/val122)

Senile Cuore, grandi arterie, polmone, prostata, pancreas

ATTR (prevalentemente normale)

AMILOIDOSI SISTEMICHE (80-90%)


AMILOIDOSI AL (CATENE LEGGERE)

• Incidenza: 0.8:100.000/anno (è la forma più comune di amiloidosi )

• Fibrille: framento NH2-terminale di mIgG (plasmocitoma a catene

leggere) comprendente la regione variabile + porzione della regione

costante• Interessa: cuore (75%), reni (65%), fegato (20%), nervi sensitivi

AASS e AAII e SNA (barocettori: 20%). Le cause di morte più frequenti: insufficienza cardiaca, renale e respiratoria, emorragie, infezioni.

• Sopravvivenza: 2-4 anni. • Tp: CHT (melfalan/ciclofosfamide) anti-PCs (comeMM) + DEX. In

alcuni casi autotrapianto SCs previa “bonifica” midollare con melfalanEV ad alte dosi


AMILOIDOSI AA (INFIAMMAZIONE CRONICA)• Amiloidosi secondaria (AA): à acquisita

• condizioni infiammatorie persistenti (TBC, AR, febbre mediterranea

familiare, febbri periodiche ereditarie).

• neoplasie (esempio: Hodgkin’s, CCR).

• CKs pro-infiammatorie (IL-1, IL-6 e TNF) stimolano la produzione epatica di

amiloide serica A (SAA) (concentrazioni sieriche elvate in pazienti con AR,

morbo di Chron … ai flares)

• Depositi tipici: milza, fegato, reni, surreni, linfonodi

• Prognosi : in relazione al trattamento della patologia di base (riduzione dei

valori di SAA); la sopravvivenza è indicativamente di 5-10 anni.

• Tp: sviluppato un farmaco diretto contro i depositi di amiloide, che è in corso di

sperimentazione.


AMILOIDOSI - PATOGENESI

STIMOLO

DISCRASIE IMMUNITARIE

PRECURSORE SOLUBILE

FIBRILLE INSOLUBILI

Cause ignote

Proliferazione LB

Plasmacellule

Catene leggere Ig

AL

REATTIVE

Infiammazione cronica

Attivazione macrofagi

IL 1-6

Proteina SAA

AA

Proteolisi parziale

SEDE FIBRILLA PROTEICA

Endocrine

Carcinoma tiroideoInsulinomaDiabete Tipo II

TiroidePancreasPancreas

ACal (calcitonina)AIAPP (amilina)AIAPP (amilina)

Amiloidosi isolata atriale Atri AANF (fattore natriuretico atriale)

Cerebrali

M. Di Alzheimer

Encefalopatia spongiformeHCHWA I (AD)

HCHWA O (AD)

Neocorteccia, ippocampo, amigdalaNeuroni cerebellariArterie/arteriole cerebrali e leptomeningeeArterie/arteriole cerebrali e leptomeningee

Aβ (APP)

APrPCistatina C (glu/leu68)

Aβ (APP)

AMILOIDOSI LOCALIZZATE (10-20%)


Possibili effetti dei depositi fibrillari


Organo o sistema interessato

Possibili conseguenze

Cervello Malattia di AlzheimerApparato digerente

Macroglossia, disfagia, diarrea, stipsi, ostruzione intestinale, malassorbimento

Cuore Aritmie/ insufficienza cardiaca Reni Edemi , proteinuria, IRC

Fegato Epatomegalia

Polmoni Dispnea Sistema nervoso Sindrome del tunnel carpale, parestesie, disestesie

Pelle Papule, porpora ed ecchimosi

Tiroide Gozzo

AMILOIDOSI EREDITARIE• Gruppo eterogeneo di patologie (ereditarietà AD a penetranza variabile)

• Una o più mutazioni in una proteina specifica

• Manifestazioni sistemiche/tessuti preferenziali

• Sistema nervosoà caratteristica neuropatia simmetrica sensitivo-motoria

AAII.

• Cuore, vasi, reni.

• ATTR (cuore/nervi periferici) e AApoA1 (fegato,rene, cuore): le due forme più comuni in Italia• Diagnosi: DNA • La prognosi varia con il tipo di mutazione genica e il grado di avanzamento al momento della diagnosi. •Tp: disponibili o in studio nuovi farmaci che bloccano la formazione dei depositi di amiloide o che promuovono la dissoluzione dei depositi già formati.


SIGLA PRECURSORE PROTEICO

CLINICA

FORME SISTEMICHE

ATTRAPO-A1,2AFibAGelALysACyst

TranstiretinaApolipoproteina-A 1,2FibrinogenoGelsolinaLisozimaCistatina C

Amiloidosi familiare e senile (polineuropatia)Amiloidosi familiare renale (sd. nefrosica)Amiloidosi familiare renale (Ostertag)Amiloidosi familiareAmiloidosi familiareAmiloidosi familiare

FORME LOCALIZZATE

ABriADanAkerALac

ABriPPADanPPCheratoepitelinaLattoferrina

Demenza, familiareDemenza, familiareCornea, familiareCornea, familiare

CLASSIFICAZIONE: AMILOIDOSI FAMILIARE - 1


CLASSIFICAZIONE: AMILOIDOSI FAMILIARE - 2

A TTR (transtiretina)

A ApoAI

A Gel (gelsolina)

ALTRE FORME

• A Lys (lisozima)

• A Cys (cistatina C)

• A Fib (fibrinogeno catena Aa)

• A Apo AII (apolipoproteina AII)

• … (>20 Pr amiloidogenetiche nell’uomo)

AMILOIDOSI SECONDARIA

AL – catene leggere

AA – Flogosi croniche

b2-microglobulina

…

NON TTR


Transtiretina (TTR)• Proteina plasmatica a struttura tetramerica ® subunità

identiche di 127 AA

• Sintetizzata dal fegato; presente anche nel cervello (plesso corioideo) e nell’occhio (epitelio pigmentoso della retina)

• Trasporta: RBP e ¼ della tiroxina sierica

• E’ codificata da un gene di 4 esoni sul CR 18: • esone 1 ® 20 AA solo 3 nella forma matura• esone 2 ® 4-47 AA• esone 3 ® 48-92 AA• esone 4 ® 93-127 AA


Transtiretina (TTR)

• > 80 mutazioni amiloidosiche identificate (carattere AD)

• SNPs del gene TTR (Cr18):

no mutazioni per esone 1;

37 per esone 2;

45 per esone 3;

16 per esone 4

• Neuropatia amiloidosica da mutazioni di TTR


Transtiretina Familial Amyloid Polineuropathy (FAP 1)

• Precoce: SNP (sensoriale, motoria con progressione

centripeta prevalentemente AAII) e SNA

• Polineuropatia S-M progressiva (parestesie, dismot.

ingreavescenti), disfunzioni GI e urinarie (alvo alterno, CIP, ritenzione), impotenza, ipotensione ortostatica

• Raramente depositi di A . meningei e cerebrovascolari 11/11/17Titolo Presentazione Pagina 18

Apolipoproteina A-1• Apo A1

• 243 AA • 12 mutazioni (generalmente sostituzioni di singoli

nucleotidi) sul Cr 11 ® frammenti di Apo A1 ®degradazione incompleta ® deposizione di residui 83-93 sotto forma di fibrille

• Ereditarietà AD a penetranza variabile (insorgenza, severità)• Mutazioni C-terminali ® modulazione del metabolismo

della proteina: deposizioni renali (interstiziali), epatiche e cardiache

• Mutazioni N –terminali ® deposizioni cutanee e laringee • APO-A1 mutazione Glyc26Arg àneuropatia periferica


Gelsolin (A Gel)

• Sintetizzata nel muscolo scheletrico e nei macrofagi; gene sul Cr 9 ® clivaggio di actina (essenziale x metabolismo / riorganizzazione citoscheletrica)

• 2 mutazioni associate a deposizione di A composta di un segmento interno di gelsolina costituito da 71 AA comprendenti il residuo mutato (Asp187Asn,Asp187Tyr)

• Distrofia corneale, neuropatia NNCC, lassità cutanea del volto – Asp187Asn


Lisozima (A Lys)

• Proteina di 14.500 Dalton con proprietà batteriolitiche (indice di flogosi, anche in linfomi / leucemie)

• 4 mutazioni associate a deposizione di A composta di vari segmenti, ma anche della proteina intatta

• Deposizione di A nei glomeruli ® IRC tardiva (insorgenza 3/4° decade di vita)

• Trapianto di rene frequentemente efficace

AMILOIDOSI – sospetto quando…. • Qualsiasi paziente con malattia sistemica multiorgano senza

causa apparente (anamnesi!)

• CLINICA/EO: edemi, dispnea, >creat-BUN, proteinuria, > NT-

proBNP, BNP e troponina, epato/splenomegalia, <PA (episodi

sincopali), anoressia, calo ponderale, alterazioni sensitivo-

motorie.

• Segni caratteristici: macroglossia, macchie di colore rosso

porpora sulla pelle del volto/collo


AMILOIDOSI – diagnosi

•DD: miocardiopatie, neuropatie (TTR), IRC (Apo A1,

Apo A2) ………….

•Biopsia colorata con Rosso Congo (da organo affetto

oppure grasso periombelicale o mucosa rettale ®

sensibilità 70-80% in TTR)

•Test genetici x le forme ereditarie


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