Ruolo dell’ottimizzazione emodinamica nel FU dei CRT · SonR & ottimizzazione emodinamica CRT...

Davide GIORGI, MDU.O. Cardiologia, Ospedale Campo di Marte

Lucca, Italy

Ruolo dellRuolo dell’’ottimizzazione ottimizzazione

emodinamica nel FU dei CRTemodinamica nel FU dei CRT

CRT: il problema ancora irrisolto dei pazienti NRCRT: il problema ancora irrisolto dei pazienti NR

Daubert JC & al. Heart Rhythm 2012 (CRT consensus document)

48%

18%

Mullens W, JACC 2009

l’assenza di ottimizzazione è riconosciutacome (con)causa di non-risposta

… le ragioni potenziali di unarisposta subottimale alla CRT

17,3

1,8

10,9

65,5

0,04,5

17,3

0,9

9,1

53,6

13,6

5,4

0

10

20

30

40

50

60

70

Do NotOptimize

Empiric ECG TraditionalEcho

TDI Other

Methods Used to Optimize

Per

cent

of I

nves

tigat

ors

Opt

imiz

ing

AV

VV

Gras D. & al. (Freedom Survey); PACE 2009; 32: S236-9

� Sebbene l’ECHO sia time-consuming e costosa, molti medici la utilizzano per ottimizzare in CRT

� Si stima che il 17.3% dei pz NON sia MAI ottimizzato

sappiamo anche che SPESSO l’ottimizzazione NON si FA nella pratica clinica …

O’Donnell, PACE 2005; 28 (S1): S24-6

VVD (ms)AVD (ms)

LV, then RV

24h 2w 6w 3M 6M 9M

…… ed Eed E’’ sufficiente una sola sufficiente una sola ottimizzazione?ottimizzazione?

AVD (ms)

Ottimizzazione AVD nei Ottimizzazione AVD nei ““ milestonesmilestones ”” trials CRTtrials CRT

Stanton T & al. Eur Heart J 2008;29:2458-72

Vardas PE & al. Europace 2007GL for cardiac pacing & CRT (in collaboration with EHRA)

“ … recommend post-implant programming of the optimal AVD & VVD prior to hospital

discharge … “ (very generic statement!)

Gorcsan J III & al. J Am Soc Echocardiogr 2008

Echo for CRT: recommendations for performance & reporting” (Dyssynchrony Writing Group)

“ … don’t formally recommend AVD optimization, but provides GLs on how it can be done using Ritter,

Iterative or ‘Simplified’ methods. Similarly, they acknowledge VVD optimization may have hemodynamic benefits but without sufficient data

regarding any long-term benefits.

Not a single word

about CRT optimization !!

AV & VV optimization @ FU: AV & VV optimization @ FU:

HF/CRT Guidelines 2007 HF/CRT Guidelines 2007 ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ 20122012

Brignole M & al. Eur Heart J 2013

Choice of Pacing Mode (& CRT Optimization)

•Standard CRT pacing = simult. BiV + sensed AVD 100/120 ms

•LV lead: better if positioned in a L or PL vein

•Routine practice empirically derived from:

• pathophysiological background

• findings from RCTs (Companion / Care-HF etc.)

CRT Optimization should reduce the rate of Non-ResponseFour interesting areas of research are identified:

• maximize % BiV Pacing

• select the best LV lead position

• program the AVD to optimize the diastolic performance (AV-resynchr.)

• eliminate the residual LV-dyssynchrony by programming suitable VV delays

(including, as its extreme, isolated LV pacing)

“CRT optimization during FU goes beyond the scope of these

GLs: we refer to a recent European & American Expert

Consensus document”

AV&VV Optimization: ESC GL 2013 AV&VV Optimization: ESC GL 2013 (Pacing & CRT)(Pacing & CRT)

CRT optimization @ FU: Consensus DocumentDaubert JC & al. Heart Rhythm 2012; 9: 1524-762012 EHRA/HRS Expert Consensus statement on CRT in HF:implant & follow-up recommendations and management

Recommendations for FU of CRT pts:

AVD optimization: Although the importance of AV synchrony is unquestioned, the need

for routine, systematic AVD optimization in all CRT pts remains controversial.Haemodynamic studies have clearly demonstrated the importance of optimal AVD on cardiac

function in the context of CRT ( ⇒ positive acute effects acknowledged )

VVD optimization: The role for routine VV optimization is even less clear.

Most pts appear to benefit from LV pre-excitation or simultaneous activation. Hence, many

would consider routine VV optimization unnecessary and restrict interrogations to those

considered NR to therapy

Ottimizz. AVDOttimizz. AVD@ ECHO@ ECHOin pz CRTin pz CRT


Studi/esperienze con ottimizzazione ECHO AVDin pz CRT

Prevalentemente NON-randomizzati

Numerosità ridotte

Con/senza ottim. VVD

Grande variabilitàdei metodi echo per ottimizzare AVD

Grande variabilitàdegli AVD risultanti


Ottimizz. VVDOttimizz. VVDnei pz CRTnei pz CRT

Risultati molto diversianche con metodichesovrapponibili …

Ottimizzazione AVD con metodo NONOttimizzazione AVD con metodo NON --ECO in pz CRTECO in pz CRT


• LVdP/dt invasivo• Impedance Cardiography• Finger-foto-pletismografia• EGM endocardici

Bertini G & al. Europace 2009;11:46-57

Quali metodi NONQuali metodi NON --ECHO per ottimizzare AVD & VVD?ECHO per ottimizzare AVD & VVD?

Ottimizzazione AVDOttimizzazione AVD

• ECG superficie• dP/dtmax (invasivo)• Impedance cardiography• Bioreattanza• Acoustic cardiography• EGM endocardici• Nexfin (BP)• IGR (intert gas re-breathing)

Ottimizzazione VVDOttimizzazione VVD

• ECG superficie• Ventricolografia Radionuclide• Finger-foto-pletismografia• dP/dtmax (invasivo)• Impedance cardiography• Acoustic cardiography• EGM endocardici

Ottimizzazione Emodinamica CRT:Ottimizzazione Emodinamica CRT:metodi propostimetodi proposti

• EcocardiografiaBarold SS & al. Europace 2008;10:iii88-95 (REVIEW)Naqvi TZ. JACC: Cardiovasc Imag 2010:3;1168-80 (REVIEW)

• Impedenza IntracardiacaBocchiardo M & al. Europace 2010:12;1589-95

• Stroke Volume (Nexfin)Van Geldorp I & al. Europace 2011;13:87-95

• dP/dt max invasivo• Ventricolografia Radionuclide• Finger-foto-pletismografia• Impedance cardiography• Acoustic cardiography

Fischer A. Future Cardiol. 2009:5(4):355-65 (REVIEW)Bertini M & al. Europace 2009;11:v46-57 (REVIEW)Sciaraffia E. & al. JICE 2009;25:223-8

• Bioreattanza / Cardiac OutputKhan FZ & al. Europace 2009;11:1666-74Reinsch N & al. PACE 2010;33:1188-94

Fischer A (Review). Future Cardiol 2009; 5(4), 355-65

Acoustic CardiographyAcoustic Cardiography Ottimizzazione AVD nei pz CRTOttimizzazione AVD nei pz CRT --PP(Toni Cardiaci & ritardi EM)(Toni Cardiaci & ritardi EM)

Zuber M & al. PACE 2008;31:802-11

AVD ottimale è il valore che garantisce il minimo ritardo EM

(ad esempio per questo pz il valoredi Paced AVD ottimale = 240ms)

EMAT = intervallo Q → 1°Tono Cardiaco(Electro-Mechanical Activation Time)

Blood Pressure Blood Pressure (Invasive & Non(Invasive & Non --Invasive)Invasive)

Whinnett, ZI & al. Europace 2006;8:358-66

Fischer A (Review). Future Cardiol 2009; 5(4), 355-65

Metodo di ottimizzazione AVD nei pz CRT con misura ACUTA non-invasiva della BP

Metodo con NexFinMetodo con NexFinNonNon--invasive SV vs AoVTI @ ECHOinvasive SV vs AoVTI @ ECHO

Van Geldorp I & al (Neth). Europace 2011;13:87-95

23 pz CRTNexfin (stima SV) vs Ao-VTI ECHO per:

* diversi valori di AVD (media 8 battiti)* variazioni SV battito-battito

252 confronti valutabili (delta Nexfin vs Ao-VTI):* -0.6±8.1% per le variazioni SV battito-battito* -1.3±7.3% sul pacing BiV con diversi AVD

AVD ottimali (Nexfin vs Ao-VTI): r2 = 0.69

AVD ottimali in media significativamente più lunghi dell’AVD nominale

AVD ottimale su base individuale incrementa gli effetti della CRT, & Nexfin è uno strumento promettente in questo senso (elevata correlazione con Ao-VTI)

Sciaraffia E & al. (Sweden). JICE 2009;25:223-8

Ottimizzazione VVD conOttimizzazione VVD conImpedance CardiographyImpedance Cardiography(vs LVdP/dt)(vs LVdP/dt)

Sciaraffia E & al. (Sweden). Europace 2009;11:1496-500

Ottimizzazione VVD conOttimizzazione VVD conRVdP/dt (vs LVdP/dt)RVdP/dt (vs LVdP/dt)

9/26 pz:Delta > 60ms

fra i due metodi diottimizz. VVD !!!

Convergenza dei metodi POCO convincente …

Reinsch N & al. (Germany). PACE 2010

Cardiac OutputCardiac Output(Innocor, INNOVISION A/S, Denmark)IGR method: Inert Gas Rebreathing

Reinsch N & al. (Germany). PACE 2010

Cardiac OutputCardiac Output(Innocor, INNOVISION A/S, Denmark)IGR method: Inert Gas Rebreathing

Definizione Responders: “classe NYHA ≥ -1”

This method might become an important additive tool to adjust CRT programming in individual pts.

The procedure is time consuming . However, CRT is a sophisticated, expensive, but also highly efficient therapy in selected pts, then the time for optimization using IGR should not be an obstacle.

Bocchiardo M & al. Europace 2010Ginks MR & al. Europace 2011

Intracardiac ImpedanceIntracardiac Impedance(vs LVdP/dt)(vs LVdP/dt)

Khan FZ & al. (UK). Europace 2009

Bioreattanza (NICOM: nonBioreattanza (NICOM: non --invasive CO measure)invasive CO measure)Corrente elettrica nota rilasciata in alta frequenza sul distretto toracico: la tensione misurata (e di conseguenza l’impedenza transtoracica) varia al variare del contenuto fluido del torace (BIOREATTANZA). La misura battito-battito del CO è poi derivata dal tasso di variazione della bioreattanza al variare del flusso sanguigno in aorta.

Metodo Metodo NICOMNICOM(Non(Non--Invasive CO Measurement)Invasive CO Measurement)Ottimizzazione AVD riposo & esercizio nei pz CRTOttimizzazione AVD riposo & esercizio nei pz CRT

Maass A & al (Netherlands). HRS 2011 abstracts

n = 70 pz CRT n = 70 pz CRT (recente impianto)(recente impianto)

Echo Doppler Echo Doppler (transmitralico e LVOT) vs (transmitralico e LVOT) vs

COCO (NexFin indice dx) (NexFin indice dx) --> SV & dP/dt (media su 15sec)> SV & dP/dt (media su 15sec)

A riposo (50A riposo (50--80 bpm) &80 bpm) &

in esercizio (cyclette, HR 100in esercizio (cyclette, HR 100--120 bpm)120 bpm)

NICOM vs echo: NICOM vs echo:

Errore massimo 20ms (errore mediano 0ms)Errore massimo 20ms (errore mediano 0ms)

AVD ottimale AVD ottimale @ esercizio @ esercizio (vs riposo):(vs riposo):

-- signific. signific. pipiùù lungo lungo (+20ms) in 26 pz (37%)(+20ms) in 26 pz (37%)

-- non varia non varia signific. (signific. (--20/+20ms) in 21 pz (30%)20/+20ms) in 21 pz (30%)

-- signific. signific. pipiùù corto corto ((--20ms) in 23 pz (33%)20ms) in 23 pz (33%)

Opt AVD

echo (ms)

Min Max Median

AVD sensed 40 160 90

AVD paced 100 230 160

Metodo con Metodo con INNOCOR INNOCOR (inert gas rebreathing)(inert gas rebreathing)Ottimizzazione AVD riposo & esercizioOttimizzazione AVD riposo & esercizio

Prochnau D & al (Germany). HRS 2011 abstracts

n = 27 pz CRT n = 27 pz CRT (recente impianto)(recente impianto)

Metodo INNOCOR per misurare lMetodo INNOCOR per misurare l’’indice cardiacoindice cardiaco

A riposo (70A riposo (70±±12bpm)12bpm) --> calcolo AVD ottimale @ echo> calcolo AVD ottimale @ echo( = OptRestAVD )( = OptRestAVD )

In esercizio (cyclette @ 30W): 90In esercizio (cyclette @ 30W): 90±±15bpm15bpmApplicati 3 AVD da sforzo:Applicati 3 AVD da sforzo:

OptRestAVD - 30 ms

OptRestAVD OptRestAVD+ 30 ms

Innocor Cardiac Index

- 4.8% 3.38 ± 0.23l/min/m2

- 7.7%

p Ns - ns

Fixed or Adaptive AVD in CRT pts?Fixed or Adaptive AVD in CRT pts?EV (Electrical Velocimetry, Osypka) EV (Electrical Velocimetry, Osypka) --> CO, SV & CI > CO, SV & CI (derivate dalla misura della velocit(derivate dalla misura della velocitàà del flusso sanguigno aortico)del flusso sanguigno aortico)

Schueler M & al (Germany). HRS 2011 abstracts

n = 100 pz CRT n = 100 pz CRT (P opp. D, in ritmo sinusale)(P opp. D, in ritmo sinusale)

RunRun--in: AVD fisso per 2M, poiin: AVD fisso per 2M, poiottimizzazione ECHO AVD riposoottimizzazione ECHO AVD riposo

Randomizzazione 1:1Randomizzazione 1:1AVD fisso vs AVD adattativoAVD fisso vs AVD adattativo

Test da sforzo (15W steps/2min):Test da sforzo (15W steps/2min):SV, CO, CI a riposo & picco esercizioSV, CO, CI a riposo & picco esercizio(bio(bio--impedenza elettrica toracica)impedenza elettrica toracica)

Atlante di Fisiopatologia.Atlante di Fisiopatologia.Netter F. Ciba Edizioni 1998Netter F. Ciba Edizioni 1998

Toni cardiaci & FonocardiografiaToni cardiaci & Fonocardiografia

Tempi / Distanze & IntensitTempi / Distanze & Intensitàà dei Toni Cardiacidei Toni Cardiaci

Ottimizzazione su base EGMOttimizzazione su base EGM

• SmartDelay SMART-AV trial Endpoint fallito Endpoint fallito

• Quick-OPT FREEDOM trial Endpoint fallitoEndpoint fallito

•• AdaptiveCRT ADAPTIVECrt trial AdaptiveCRT ADAPTIVECrt trial Non inferioritNon inferioritàà

Ottimizzazione su base emodinamicaOttimizzazione su base emodinamica

• SonR CLEAR trial Endpoint raggiuntoEndpoint raggiunto

Algoritmi ottimizzazioneAVD & VVD “device-based”

Le proposte del mercato: QuickOpt

• Theory:– Achieve fusion between instrinsic activation (through septum) and

paced activation of the late region (LV free wall)• Measures:

– Intrinsic AV interval (to first V chamber, typically RV) – 15 beat average

– Paced AV interval, at atrial rate 10-20 beats over intrinsic rate• Requires:

– QRS (widest of II, V1, V6) and Lead location (LV free wall, or anterior)

• Provides:– Sensed and paced AV delays, not VV

• General equation (for BiV, Free wall) – also has LV only version– AVDp,s = -0.728*QRS + 0.757*AVIp,s + 71.3– Narrower the QRS (more intact Purkinje), the longer the AVD– All AVD are limited to between 50ms and 70% of AV interval

optimal VV delay = −0.333 × (RV − LV electrical delay) −20 ms

Le proposte del mercato: SmartDelay

Le proposte del mercato: 3 Adaptive CRT

Le proposte del mercato: Adaptive CRT

Overview delle proposte sul mercato

QuickOptQuickOpt(SJM)(SJM)

SmartDelaySmartDelay(BSx)(BSx)

AdaptivCRTAdaptivCRT(Mdt)(Mdt)

Ottimizzazione AVD Solo Riposo Solo Riposo Solo Riposo*

Ottimizzazione VVD OK OK OK (Automatic selection between:LV synchro or BiV pacing )

Automaticità yesSistema Emodinamico/IEGM

Sistema IEGM Sistema IEGM Sistema IEGM

Outcomes dei trials: SICUREZZA

OK OK OK

Outcome dei trials: EFFICACIA

AV & VV opt @ FU visits NOT INFERIOR to clinical practice (0 or 1 echo) clinically @ 1Y(FREEDOM)

AV opt @ FU visits EQUIVALENT to ECHO-guided or Empiric programming, structurally & functionally @ 6M (SMART-AV)

AdaptivCRT approach isNON-INFERIOR to Echo-optimized BiV , clinically @ 6M(Adaptive-CRT)

Ottimizzazione emodinamica integrata nel device CRTOttimizzazione emodinamica integrata nel device CRTMitral ValveMitral Valve

Aortic ValveAortic Valve

LV and Aortic LV and Aortic Pressure Pressure

PEAPEA--II PEAPEA--IIII

Segnale di Accelerazione EndocardicaSegnale di Accelerazione Endocardica

Micromassa che oscilla secondo le vibrazioni della parete di contatto

PEA: 1995PEA: 1995--2008 (RV tip)2008 (RV tip)

Nuova tecnologia SonR(elettrocatetere atriale modello SonRtip )

Vite fissa con sensore SonR montato in prossimità del tipIntroduttore 9Fr; corpo catetere 7.5FrTripolare (IS-1 BIP compatibile)

Pacing/Sensing

Segnale SonR

HemodynamicHemodynamic--based optimization: based optimization:

SonR technology SonR technology (atrial lead, model (atrial lead, model ““SonRtipSonRtip””, released Sept. 2011), released Sept. 2011)

1. Rickards et al. An implantable intracardiac accelerometer for monitoring myocardial contractility. PACE1996; 19:2066-712. Bongiorni et al Is local myocardial contractility related to endocardial acceleration signals detected by a transvenous pacing lead PACE 1996;19:1682-8

SonR & ottimizzazione emodinamica CRTSonR & ottimizzazione emodinamica CRT

�� SonR rileva vibrazioni che riflettono SonR rileva vibrazioni che riflettono la contrattilitla contrattilitàà cardiaca, indip. dal sito cardiaca, indip. dal sito di rilevazione di rilevazione 1,21,2

�� Progettato per rilasciare la terapia Progettato per rilasciare la terapia CRT secondo informazioni di natura CRT secondo informazioni di natura emodinamicaemodinamica

�� Permette di Permette di ottimizzare la CRT in ottimizzare la CRT in modo automaticomodo automatico

Il segnale SonR correla con la misuraIl segnale SonR correla con la misuradi contrattilitdi contrattilit àà cardiaca (LVdP/dt)cardiaca (LVdP/dt)

LaLa contrattilitcontrattilit àà cardiacacardiaca èè un un ottimo indicatore di performance ottimo indicatore di performance cardiaca.cardiaca.

Di norma, quantificare la Di norma, quantificare la contrattilitcontrattilitàà cardiaca obbliga cardiaca obbliga allall’’utilizzo di metodiche costose, utilizzo di metodiche costose, invasive, non utilizzate di fatto nella invasive, non utilizzate di fatto nella pratica clinica.pratica clinica.

Con la tecnologia Con la tecnologia SonRSonR, misurare , misurare la contrattilitla contrattilitàà direttamente con il direttamente con il dispositivo dispositivo èè fattibile e semplice, e fattibile e semplice, e non necessita di inserire cateteri non necessita di inserire cateteri addizionali addizionali durante le procedure.durante le procedure.

Bordachar P & al. JCE 2008

La concordanza* del metodo SonR con le misure di LV dP/dt max lascia intuire che questo nuovo algoritmo, operatore-indipendente, sia uno strumento affidabile per l’ottimizzazione CRT.

* Delnoy PP & al. Europace. 2008 Jul; 10(7): 801-8

60 90 120 150 180RL40

RL12

BIV0

LR40

LV

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

Son

R (

g)

AVD (ms)

RL40RL12BIV0LR12LR40LV

PEAarea= 0.80

PEAarea= 1.01PEAarea= 0.98

PEAarea= 0.92

Pacing60 90 120 150 180RL40

RL12

BIV0

LR12

0.50

1.00

1.50

2.00

2.50

AVD (ms)

PAZIENTE #5

RL40RL12BIV0LR12LR40LV

PEAarea= 0.80

PEAarea= 1.01PEAarea= 0.98

area= 0.92

V-V Configuration

SonR-area0.92SonR-area

0.98SonR-area1.01SonR-area

0.96

SonR-area0.8SonR-area

0.97

SonR & ottimizzazione CRT:1. ottimizzare la configurazione V-V

Ottimizzazione AVD con sonR:Ottimizzazione AVD con sonR:

““ Il punto di flesso della curva sonR vs AVD corrispond e allIl punto di flesso della curva sonR vs AVD corrispond e all ’’AVD ottimaleAVD ottimale ””

Wexler LF & al. Circulation 1982; 66: 235-43

Tono S1 vs variazioni AVD

AVD cortochiusura improvvisa, decelerazione

rapida flusso sanguigno& tono S1 molto ampio

AVD lungoprima della contrazione V,

apertura passiva della mitrale& rigurgito telediastolico

AVD ottimale : chiusura soft (“accompagnata”) della mitrale, tono S1 di media ampiezza

SonR & ottimizzazione CRT:2. ottimizzare l’intervallo AVD

n = 30 pz CRT-P

Ottimizzazione AVD con sonR:Ottimizzazione AVD con sonR:

““ AVD ottimale identificato da SonR corrisponde AVD ottimale identificato da SonR corrisponde ad AVD ottimale identificato dallad AVD ottimale identificato dall ’’ECOECO””

Lo studio CLEARLo studio CLEAR((CLCL inical inical EEvaluation on valuation on AAdvanced dvanced RResynchronization)esynchronization)

Valutazione dellValutazione dell’’impatto CLINICOimpatto CLINICO della della ““Ottimizzazione Ottimizzazione EmodinamicaEmodinamica CRT Automatica CRT Automatica

SonRSonR--basedbased”” in pz con HF severo in pz con HF severo ed indicazione a CRTed indicazione a CRT

Criteri dCriteri d ’’ InclusioneInclusione

�� Pz HF classe NYHA III/IV in Ritmo SinusalePz HF classe NYHA III/IV in Ritmo Sinusale

�� FE < 35% & LVEDD FE < 35% & LVEDD ≥≥ 30 mm/m30 mm/m22

�� Durata QRS:Durata QRS:

�� > 150 ms oppure> 150 ms oppure

�� 120 < QRS < 150 ms & dissincronia documentata 120 < QRS < 150 ms & dissincronia documentata (2 su 3):(2 su 3):−− Aortic PreEjection Delay > 140 msAortic PreEjection Delay > 140 ms−− Interventricular Mechanical Delay > 40 msInterventricular Mechanical Delay > 40 ms−− Delayed activation of posterolateral LV wall (after MV opening)Delayed activation of posterolateral LV wall (after MV opening)

�� In terapia medica ottimale & stabile (1In terapia medica ottimale & stabile (1--mese prima mese prima delldell’’inclusione) alle massime dosi tollerabiliinclusione) alle massime dosi tollerabili

�� CMP di qls eziologiaCMP di qls eziologia

Study Size (inclusioni CLEAR)Study Size (inclusioni CLEAR)

268268 pz arruolati da Nov. 2005 a Feb. 2009

Paesi: 88 (Francia, Germania, Italia, Polonia, Slovenia, Spagna, Paesi Bassi, UK)

Centri: 5151

Steering Committee: Dr. Dr. P. RitterP. Ritter - Francia Dr. P.P. DelnoyDr. P.P. Delnoy – Paesi Bassi Dr. M. LunatiDr. M. Lunati - Italia Dr. Dr. H. Nagele H. Nagele -- GermaniaProf. L. PadelettiProf. L. Padeletti - ItaliaProf. J. SilvestreProf. J. Silvestre -Spagna

47

Investigator(s) City Country

Dr. F. Anselme Rouen France

Dr. Y.M. Beauverger Saint-Brieuc France

Pr. J. Clementy Bordeaux France

Pr. J.M. Davy Montpellier France

Dr. B. Degand\ Dr. F. Legal Poitiers France

Dr. N. Delarche Pau France

Dr. J.M. Dupuis Angers France

Dr. D. Galley Albi France

Dr. D. Gras Nantes France

Pr. P. Graux Lomme France

Dr. M. Lopez Lyon France

Dr. P.Mabo\Dr. C.Leclercq Rennes France

Dr. P. Ritter St. Cloud France

Dr. Sadoul Nancy France

Dr. Winum Nimes France

Pr. M. Block \ Dr. Brömsen Munich Germany

Pr. G. Fröhlig Homburg Germany

Dr. H. Nägele Reinbek Germany

Pr. B. Schumacher BadNeustadt Germany

Dr. M. Winterhalter Berlin Germany

Dr. P.P. Delnoy Zwolle Netherlands

Dr. H. Hartog Utrecht Netherlands

Dr. M. Scheffer Rotterdam Netherlands

Dr. M. Scholten Enschede Netherlands

Dr. R. Van der Heijden Vlaardingen Netherlands

Investigator(s) City Country

Dr. A. Capucci Piacenza Italy

Dr. S. Cerisano Florence Italy

Dr. M. Liccardo Pozzuoli Italy

Dr. M. Lunati Milan Italy

Dr. G. Mantovani Desio Italy

Dr. S. Orazi Rieti Italy

Pr. L. Padeletti Florence Italy

Dr. S. Ricci Carpi Italy

Pr. M. Santini \ Dr. R. Ricci Rome Italy

Dr. D. Vaccari Montebelluna Italy

Pr. W. Kargul/Dr.Goscinska-Bis Katowice Poland

Pr.H. Szwed /Dr M. Sterlinsky Warsaw Poland

Dr. A. Abdallah Granada Spain

Dr. J. G. Martínez Alicante Spain

Dr. S. Morell\Dr. R. Ruiz Valencia Spain

Dr. J. Roda\Dr. A. Quesada Valencia Spain

Dr. J. Silvestre Madrid Spain

Dr. I. Zupan Ljubjana Slovenia

Dr. R. Bowes Sheffield U.K.

Dr. F. Leyva Birmingham U.K.

Dr. A. Mehran Ashford Kent U.K.

Dr. J. Morgan Southampton U.K.

Dr. A. Ng Leicester U.K.

Dr. V. Paul Chertsey U.K.

Dr. M. Sopher Bournemouth U.K.

Dr. N. Sulke Eastbourne U.K.

Centri partecipanti (n=51)Centri partecipanti (n=51)

CLEAR: obiettivo 1CLEAR: obiettivo 1 --arioario

% Responders alla CRT @ 1@ 1--annoannosulla base di un sulla base di un ““Clinical Composite CriterionClinical Composite Criterion”” (CCC)(CCC)

�� CCC composto da:CCC composto da:�� MortalitMortalitàà da tutte le causeda tutte le cause�� Ospedalizzazioni da HFOspedalizzazioni da HF�� Classe funzionale NYHAClasse funzionale NYHA�� Quality of Life (EuroQOL)Quality of Life (EuroQOL)

�� Definizione di Definizione di Responders:Responders:�� Pz vivo e mai ospedalizzato per HF, &Pz vivo e mai ospedalizzato per HF, &�� Classe NYHA Classe NYHA ≥≥ --1, &/o1, &/o�� QOL score QOL score ≥≥ 10%10%

CLEAR: obiettivi 2CLEAR: obiettivi 2 --ariari

�� MortalitMortalitàà ed Ospedalizzazioni da HFed Ospedalizzazioni da HF

�� Variazioni (baseline to last FU) in:Variazioni (baseline to last FU) in:

1.1. Classe NYHAClasse NYHA2.2. QOL scoreQOL score3.3. LVEFLVEF4.4. LV reverse remodelingLV reverse remodeling5.5. Durata QRSDurata QRS

Prospettico, multicentrico, randomizzato

CLEAR: Design dello studioCLEAR: Design dello studio

FINE StudioFINE Studio

1 sett.

SYSTEM Check

(VVI 40)

ECHO AnalysisQOL scoreBNP dosage

M12M12

SYSTEM OptimizationECHO analysisQOL score. BNP dosage

M6M6

SYSTEM OptimizationQOL scoreBNP dosage

M3M3

M1M1

ECG examinationECHO measurements QOL score BNP dosage

InclusioneInclusione

SYSTEM OptimizationM0M0

ImpiantoImpianto

RandomizzazioneRandomizzazioneGruppo SonROttimizzazione

Automatica CRT

Gruppo ControlloPratica Clinica

del Centro

� Ottimizzazione del sistema CRT:

� Pz Gruppo SonR:

− Al FU ambulatoriale in pre-dimissione, a 3 e 6 mesi :▪ sensed & paced AVD, e VV delay programmati secondo le indicazioni date

dall’algoritmo di ottimizzazione con SonR;

− Su base settimanale, il device eseguiva automaticam ente la procedura di ri-ottimizzazione del solo AVD.

� Pz Gruppo Controllo (pratica clinica del Centro):

− Al FU ambulatoriale in pre-dimissione, a 3 e 6 mesi :▪ sensed & paced AVD, e VV delay programmati secondo le abitudini del Centro

Insuccesso @ impianto CRT, n=23Uscita prematura da studio, n=7

Lost to FU/uscita studio, n=30

Problematiche tecniche, n=22

(sposizion. A & V, soglie, sensing, etc.)

Pz inclusin = 268

Pz inclusin = 268

Pz randomizzatin = 238

Pz randomizzatin = 238

Pz @ FU 12Mn = 186

Pz @ FU 12Mn = 186

Gruppo SonRn = 87

Gruppo SonRn = 87

Gruppo Controllon = 99


CLEAR: flowchart pzCLEAR: flowchart pz

Caratteristiche Baseline Pz (analisi ITT)Caratteristiche Baseline Pz (analisi ITT)

Risultati: Endpoint 1Risultati: Endpoint 1 --ario (ITT)ario (ITT)

p=0.015Fisher’s exact test

Free from deaths / HF Free from deaths / HF hospitalizations %hospitalizations %

84%84% 75%75% p=0.13p=0.13

Riduzione NYHA %Riduzione NYHA % 81%81% 64%64% p=0.0064p=0.0064

Aumento QOL score %Aumento QOL score % 74%74% 65%65% p=0.19p=0.19

Clinical response rate to CRT (composite criterion)

78%62%

0%

20%

40%

60%

80%

100%

SonR group (n=87) Control group (n=99)

Res

pons

e ra

te (

%)

Gruppo SonRn = 87

Gruppo SonRn = 87

Analisi Per Protocol (PP)Analisi Per Protocol (PP)

Gruppo SonRn = 57

Gruppo SonRn = 57





n = 24 pz con algoritmo di ottimizzazione automatica CRT, a causa di meccanismi di over-protezione dell’algoritmo :

1.Attività ectopica2.Tachicarida sinusale3.Conduzione spontanea4.Complessi di fusione

n = 6 pz: scelta dell’investigatore

p=0.0013

*Composite criterion including NYHA functional class, death from any cause, deaths and hospitalizations for management of HF, and QOL

Fisher’s exact test

FU medio: 367.5+41.3 gg 362.4+87.4 gg NS

Clinical response rate to CRT (composite criterion*)

86%

62%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


Res

pons

e ra

te (

%)

Proportion of pts free from deaths/HF related events

91%75%

0%

20%

40%

60%

80%

100%


Pro

port

ion

of p

ts f

ree

from

ev

ents

(%

)

p=0.0118 Fisher’s exact test

p=0.03212 (12.12%)

255

1 (1.75%)

100

Deaths from all causes, n (%)

�� Sudden cardiac death�� HF related�� Non HF related

p=0.03212 (12.12%)

255

1 (1.75%)

100

Deaths from all causes, n (%)

�� Sudden cardiac death�� HF related�� Non HF related

Survival curve (deaths and HF related events)

0%

20%

40%

60%

80%

100%

0 50 100 150 200 250 300 350 400

Time since implant (days)

Pro

port

ion

of p

ts fr

ee fr

om

even

ts (

%)

SonR group

Controlgroup

p=0.0433

Log Rank test

1. LV reverse remodelling significativo in entrambi i gruppi2. No differenze significative SonR vs Control group

LVEF (%)SonR Group

(n = 57)

Control Group

(n = 99)p (∆∆∆∆LVEF SonR

vs control)

Baseline 27.1±8.1 26.3±7.7ns

1y. Follow-up 37.1±13.4 36.1±13.7

p<0.001 p<0.001

LVESD (mm )SonR Group

(n = 57)

Control Group

(n = 99)p (∆∆∆∆LVESD SonR

vs control)

Baseline 55.1±9.7 57.2±11.8ns

1y. Follow-up 49.7±14.0 48.9±14.0

p<0.018 p<0.001

CLEAR: ConclusioniCLEAR: Conclusioni

La procedura di ottimizzazione automatica CRT con SonR, in modo significativo:

� Aumenta il tasso di responders CLINICI alla CRT� Riduce mortalità all-cause & HFH

quando confrontata con la pratica clinica standardsu un orizzonte temporale di 1 anno di FU

CLEAR: limiti & punti di forzaCLEAR: limiti & punti di forza

LIMITI� Elevato tasso di drop-out &/o non randomizzati� Classe NYHA non in doppio-cieco� Endpoint 1-ario: significatività guidata prevalentemente

dalla classe NYHA

PUNTI di FORZA� Reale mirroring della pratica clinica� Endpoint 1-ario: significatività raggiunta vs trial IEGMs

(Smart-AV & Freedom)

� Principio su base emodinamica (ottimizza contratt. & riempimento)

� Ripetibilità AUTOMATICA ottimizzazione

IMPLANTParadym SonR CRT-D & SonRtip

(0-7 days post enrollment)SonRtip Complications

Echocardiographic assessmentsonR Optimization

CRT Optimization = AV+VVVital Signs, Standard Device Check,

SonRtip Complications

Echocardiographic assessmentEchocardiographic Optimization CRT

Optimization = OFFVital Signs, Standard Device Check,


PREDISCHARGE /

RANDOMIZATION (2:1)

(0-14 days post implant)

3M / 6M / 12M / 18M FOLLOW

UP

Standard Device CheckMortality, HF-related Hospitalizations,

NYHA, QOLSonRtip Complications

ENROLLMENT

Baseline : NYHA, QOLn= 1032

6W FOLLOW-UP

Vital Signs, Standard Device Check


6W FOLLOW-UP



3M / 6M / 12M / 18M FOLLOW

UP


NYHA, QOLSonRtip Complications

24M FOLLOW UP


NYHA, QOL


24M FOLLOW UP


NYHA, QOL


Each 6M until Study End

(US only)

Standard Device CheckSonRtip Complications

Each 6M until Study End

(US only)

Standard Device Check

SonRtip ComplicationsStudy End

OUS OUS

US US

VVI 40

SonR Group(treatment)n= 688

SonR Group(treatment)n= 688

Echo Group(control)

n= 344

Echo Group(control)

n= 344

2/3 1/3Study Design Study Design (n = 1032 pts)(n = 1032 pts)

Clinical TRial of thE SonRtiP Lead and

Automatic AV-VV OptimizatioN Algorithm in the ParaDym RF SonR CRT-D

clinicaltrials.gov ID:

NCT01534234 (sponsor: SORIN Group)

Continuous (weekly)AV/VV optimization

Single Echo AV/VV optimization(@ pre-discharge)

@ each FU visit:

BLINDED

assessment:

NYHA class,

QoL (KCCQ),

clinical events,Medical thx

} {1-ary

endpoint (Packer’s

Combined):All-cause MortalityHF eventsNYHA classQoL score

SONR-ECHO Clinical Assessment of theSonR™ Algorithm in the PARADYM™ RF SonR™ CRT-D by Echo cardiographyStudy Code ICSY01

CRT-D IMPLANT

Paradym™ SonR™ CRT-D & SonRtip™

(0-7 days post-enrollment)

SonR™ Optimization =”AV+VV”

N = 163 patients


SonR™ Optimization = “Off”

N = 163 patients


PHD/RANDOMIZATION (1:1)

(0-14 days post-implant)

6M±1M FOLLOW -UP

Remodeling Echocardiographic assessment


ENROLLMENT

N = 326 patients

Baseline data, Echo assessment

2M±1M FOLLOW -UP

Vital Signs, Standard Device CheckAsynchrony

Echocardiographic assessment (N = 50 pts)

2M±1M FOLLOW -UP

Vital Signs, Standard Device CheckAsynchrony

Echocardiographic )

6M±1M FOLLOW -UP

Remodeling Echocardiographic assessment


Study End

SonR™ Group(treatment)

SoC Group(control)

See Early Termination

criteria

Minimum of 326 patients;

European and Canadian

centres

Italia: Lucca Dr. Giorgi PI

Ottimizzazione emodinamica CRT Ottimizzazione emodinamica CRT èè fattibilefattibile•• Metodi echoMetodi echo ::

•• timetime--consumingconsuming•• operatoreoperatore--dipendentedipendente•• no standardizzazione & consensusno standardizzazione & consensus•• non fattibile in condizioni diverse dal pz a riposonon fattibile in condizioni diverse dal pz a riposo•• difficilmente ripetibile con continuitdifficilmente ripetibile con continuitàà nel FUnel FU

•• Metodi ambulatoriali NONMetodi ambulatoriali NON --echo echo (nexfin, IGR, IC, FPPG, BP, dP/dt)(nexfin, IGR, IC, FPPG, BP, dP/dt)::•• applicazioni di ricerca clinica per oraapplicazioni di ricerca clinica per ora•• pochi dati in letteratura (solo studi di fattibilitpochi dati in letteratura (solo studi di fattibilitàà, no studi , no studi

randomizzati convincenti)randomizzati convincenti)

Sensori a bordo dei device CRTSensori a bordo dei device CRT•• Metodo manuale @ FU con Impedenza Intracardiaca:Metodo manuale @ FU con Impedenza Intracardiaca:

in attesa di prime conferme da studi preliminari di fattibilitin attesa di prime conferme da studi preliminari di fattibilitàà

•• Metodo manuale & automatico con SonRMetodo manuale & automatico con SonR : : background storico del sensore PEA, evidenze cliniche dallobackground storico del sensore PEA, evidenze cliniche dallostudio randomizzato CLEAR, studio Respond CRT (start 1Qstudio randomizzato CLEAR, studio Respond CRT (start 1Q--2012)2012)

ConclusioniConclusioni

Ruolo dell’ottimizzazione emodinamica nel FU dei CRT · SonR & ottimizzazione emodinamica CRT...

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