Ruolo della terapia cellulare nell’ischemia critica non rivascolarizzabile

Flavio PEINETTIDirettore Dipartimento delle Chirurgie e Cardiovascolare

Azienda USL della Valle d’Aosta

STORIA NATURALE DELL’AOCPISCHEMIA CRITICA (CLI) – classe Rutherford 4-6

La maggior parte dei pazienti con ischemia critica riceve una

qualche forma di trattamento attivo:

25% - Amputazione primaria

25% - Sola terapia medica

50% - Rivascolarizzazione

Il “destino” di questi pazienti ad 1 anno:25% - Risoluzione della CLI

20% - CLI persistente25% - Exitus

30% - Sopravvissuto all’amputazione

Particolarmente severa appare la prognosi dei pazienti non

rivascolarizzabili (circa ¼ dei casi) o nei quali i tentativi di

ricostruzione arteriosa siano falliti (a 6 mesi: 40% perdita

dell’arto e 20% mortalità)

PAZIENTE NON RIVASCOLARIZZABILE

CRITERI CLINICI

• Alto rischio chirurgico/anestesiologico

• Gangrena in fase avanzata con indicazione ad amputazione

CRITERI ANATOMICI che rendono la rivascolarizzazione impossibile o scarsamente predittiva di successo

• Ostruzioni arteriose lunghe e calcifiche

• Scadente run-off

• Assenza di idoneo materiale protesico

PAZIENTE NON RIVASCOLARIZZABILE

OPZIONI TERAPEUTICHE

• TERAPIA MEDICA

• RIVASCOLARIZZAZIONE INDIRETTA (SCS)

• TERAPIA ANGIOGENETICA

PAZIENTE NON RIVASCOLARIZZABILETerapia Medica

Raccomandazione 4.16

3. Nel paziente con CLI non rivascolarizzabile è indicato un trattamento

medico “intensivo “ basato sull’utilizzo di più presidi terapeutici e sulla

correzione dei fattori di rischio. L’associazione di L-propionil carnitina e

prostanoidi può migliorare il controllo del dolore e favorire la guarigione

delle lesioni

Classe IIb, Livello di evidenza C

PROSTANOIDI

• Le prostaglandine e i loro analoghi promuovono il rilasciamento delle cellulemuscolari lisce e ne inibiscono la proliferazione. Posseggono inoltre attivitàantiaggregante piastrinica.• Vengono somministrati per via endovenosa in ambiente protetto (regime diricovero o di day hospital).• Il farmaco maggiormente utilizzato è l’Iloprost, un analogo della PGI2.• Un grosso limite all’utilizzo è rappresentato dagli effetti collaterali (flushing,cefalea, ipotensione).

Buoni risultati in termini di salvataggio d’arto e di sopravvivenza

solo nel 40-50% dei pazienti non rivascolarizzabili

Nessun elemento per definire a priori i pazienti responsivi al

trattamento

L-PROPIONIL-CARNITINA

Disponibile nella formulazione orale (1000 mg x 2-3/die) e parenterale (600 mg/diee.v.) migliora l’autonomia di marcia e la qualità di vita del pazienteE’ un farmaco ben tollerato e con rari effetti collaterali

Applicazioni nell’ISCHEMIA CRITICA: In associazione ai Prostanoidi, il

suo effetto citoprotettivo sembra determinare una più soddisfacente

riduzione della sintomatologia dolorosa ed una più rapida guarigione

delle lesioni

(Classe I, Livello di evidenza B)

PAZIENTE NON RIVASCOLARIZZABILESCS

Raccomandazione 4.16

4. Nel paziente con CLI non rivascolarizzabile è indicata la spinal cord

stimulation (SCS), in aggiunta al trattamento medico “intensivo”, in

quanto migliora la probabilità di salvataggio d’arto e la qualità di vita;

l’efficacia è maggiore quanto più è ridotto l’intervallo tra insorgenza

delle lesioni ed impianto dell’SCS

Classe I, Livello di evidenza B

Limite principale: compliance del paziente

ANGIOGENESI

Processo di formazione di nuovi capillari che prendonoorigine in seguito ad attivazione e migrazione delle celluledi rivestimento della parete dei vasi, cellule endoteliali, dacapillari pre-esistenti

ANGIOGENESI

ISCHEMIA IPOSSICA

LIBERAZIONE FATTORI DI CRESCITAVEGF - FGF

ANGIOGENESI

Mediante somministrazione o induzione in loco di un singolofattore di crescita (es. VEGF)

- Risultati clinici promettenti in studi clinici anneddotici e non

controllati

- Aumentato rischio di:

• sviluppo di tumori pre-esistenti

• peggioramento della retinopatia diabetica

• induzione angiogenesi all’interno delle placche ateromasiche

rendendole instabili

PAZIENTE NON RIVASCOLARIZZABILETerapia Angiogenetica

Mediante impiego di cellule staminali mesenchimaliindifferenziate (Cellule Endoteliali Progenitrici EPCs) prodotte dalmidollo osseo e presenti nel sangue periferico

I problemi riguardo alla somministrazione di una TERAPIACELLULARE sono rappresentati da:- dosaggio ottimale di cellule- miglior tipo cellulare (CD34+, CD133+, G-CSF-mobilized,mesenchymal-expanded)- fonte cellulare più appropriate (autologhe o allogeniche,derivate da midollo osseo o da sangue periferico)- via di somministrazione ideale (intramuscolare, intraarteriosao ambedue).

PAZIENTE NON RIVASCOLARIZZABILETerapia Angiogenetica

Journal papers on regenerative therapy in CLI

• BMNC 46

• PBMNC+ G-CSF 12

• PBMNC 1

Autologous Cell Therapy for Peripheral Arterial Disease:Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Non-Randomized, andNon-Controlled StudiesMauro Rigato, Matteo Monami, Gian Paolo Fadini Circulation Research 2017, DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.3090451

Nella recente metaanalisi di Rigato e Fadini sono stati individuati in letteratura 46studi che utilizzano preparati derivati dal midollo osseo, 12 che utilizzano cellule dalsangue periferico tutte ottenute mediante l’utilizzo di stimolazione di G-CSF econtemporanea infusione di eparina; un solo studio che utilizza monociti filtrati dalsangue periferico ( pall Celeris)

Il concentrato midollare offre la possibilità di portare nel tessuto ischemico

tutte le componenti che partecipano alla patofisiologia del danno ischemico.

Exploratory sub-analyses imply that intra-muscular

implantation of BM-MNCs or mobilized PBMNCs should be

considered the standard cell therapy for intractable CLI.

Autologous Cell Therapy for Peripheral Arterial Disease:Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Non-Randomized, and Non-Controlled Studies

Mauro Rigato, Matteo Monami, Gian Paolo Fadini Circulation Research 2017

DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.116.309045 1

Journal papers on regenerative therapy in CLI

2012 - Protocollo per l’utilizzo del concentrato cellulare di midollo nella CLI (Dott. Eugenio Caradonna e Pietro Modugno); approvazione da parte del Consiglio Superiore di Sanità

2014 – Adozione del protocollo da parte della SICVE come Registro (Coordinatori Flavio Peinetti, Eugenio Caradonna)

2015 - SMOL Trial (randomizzato) dichiarato non etico

2016 - SMOL Registry

Save More limbsSMOL

Fasi evolutive dello SMOL

Raccomandazione 4.31

Nell’ischemia critica periferica ritenuta non rivascolarizzabile può essere

indicato il trattamento con cellule endoteliali progenitrici derivate dal

midollo osseo (ECPs) in quanto in grado di comportare un miglioramento

dell’autonomia di marcia, della sintomatologia dolorosa e della

probabilità di salvataggio d’arto

Classe IIb, Livello di evidenza B

2015

Save More limbsSMOL

Perché il metodo Harvest?

• E’ stato il primo metodo ed è attualmentel’unico ad avere il marchio CE

• Il concentrato autologo di midollo contienetutte le popolazioni cellulari che partecipanoall’angiogenesi, in particolare una maggiorepercentuale di granulociti e piastrine

• Supporto della bibliografia circa efficacia esafety

Save More limbsSMOL

Perché il metodo Harvest?

• Con il sistema ‘’point of care’’ l’aspirato è

collocato direttamente nella centrifuga in sala

operatoria, senza bisogno di trasportarlo

all’esterno

• Il processo per ottenere il concentrato dura

circa 15 minuti

Obiettivo del Registro

Il presente registro ha come scopo principale quello di

validare l’efficacia terapeutica del concentrato cellulare

autologo prelevato dal midollo osseo utilizzando la

tecnologia point of care (Harvest Bmac) per la terapia

dell’ischemia critica non rivascolarizzabile nei pazienti

che non hanno altre opzioni terapeutiche (Tecnica di

autotrapianto cellulare)

Save More limbsSMOL

End points del Registro

PRIMARIO

• Efficacia in termine di percentuale di amputazione maggiore d’arto

evitata

SECONDARI

• Sicurezza in termine di percentuale di eventi maggiori avversi evitati

• Efficacia in termini di miglioramento clinico soggettivo (riduzione del

dolore, miglioramento della qualità di vita) e oggettivo (TCPO2, Indice

di Winsor, miglioramento delle lesioni trofiche, quadro angiografico)

Save More limbsSMOL

•Centri di Chirurgia Vascolare concomprovata esperienza nellerivascolarizzazioni periferiche

•Partecipazione al SICVEReg

•Presenza in sede delle strutture diEmatologia e Centro Trasfusionale

Save More limbsSMOL

Criteri selezione centri

ANGILETTA Domenico Bari

BOATTO Renzo Sassari

CARBONARI Luciano Ancona

CHIESA Roberto Milano

CIFARELLI Mario Brindisi

COLACCHIO Giovanni Bari

FERRERO Ferruccio Torino

GAGGIANO Andrea Asti

GALEAZZI Edoardo Treviso

IMPEDOVO Giovanni Taranto

IPPOLITI Arnaldo Roma

MINGAZZINI Pietro Garbagnate

MODUGNO Piero Campobasso

NESSI Franco Torino

PARONI Giovanni San Giovanni Rotondo

PEINETTI Flavio Aosta

PIGNATELLI Francesco Napoli

PORRETTA Tiziano Milano

ROVERI Sergio Milano

SCOLARO Antonino Catania

SETACCI Carlo Siena

STELLA Andrea Bologna

TAURINO Maurizio Roma

VEROUX Pierfrancesco Catania

24 CENTRI POTENZIALMENTE ATTIVI

Save More limbs

SMOL

CALCOLO DRG:

DIAGNOSI

Diagnosi principale 44023 (aterosclerosi delle arterie degli arti con ulcerazione)

Diagnosi secondaria 4466 (microangiopatia trombotica)

PROCEDURA

Procedura principale 3999 (altri interventi sui vasi)

Procedure associate 4131 (biopsia midollo osseo)

9929 (iniezione o infusione di altre sostanze terapeutiche)

CODICE DRG554 (altri interventi vascolari con complicanze senza diagnosi cardiovascolare maggiore)

Save More limbsSMOL

Tecnica operatoria

Mappaggio pre-operatorio

Aspirazione midollarePreparazione concentrato

midollare

Autotrapianto concentrato

midollare

•35 pazienti affetti da CLI non rivascolarizzabile

•29 maschi e 6 femmine

•Età media 65aa (range 53-77)

•Rutherford 4 – 14%

•Rutherford 5 – 63%

•Rutherford 6 – 23%

DATI DEL REGISTRO SMOL

•Follow-up medio 6 mesi•End-point primario: salvataggio d’arto in 28 casi (80%)•End-point secondari:

Nessuna complicanza legata alla proceduraMiglioramento clinico in 24 casi (69%)

• 5 amputazioni minori (7%)

DATI DEL REGISTRO SMOL

Aumento del numero dei centri e conseguentementedei pazienti reclutati

Inserimento dei dati sul Registro

Collaborazione degli altri specialisti coinvolti(ematologi/trasfusionisti)

Possibilità di ripetere il trattamento a distanza

Indicazione a trattamento in fase meno avanzata dellapatologia

CRITICITA’

grazie per la vostra attenzione