RUOLO DEI GANGLI RUOLO DEI GANGLI DELLA BASE NEL DELLA BASE NEL MOVIMENTOMOVIMENTOIMPLICAZIONI FISIOLOGICHE IMPLICAZIONI FISIOLOGICHE

PATOLOGICHE E RIABILITATIVEPATOLOGICHE E RIABILITATIVE

Anna NegrottiAnna Negrotti

Da: Alexander GE, DeLong MR, Strick PL Ann Rev Neurosci 1986; 9: 357-81

MODELLO CLASSICO DI FUNZIONE DEI MODELLO CLASSICO DI FUNZIONE DEI GANGLI DELLA BASEGANGLI DELLA BASE

Da: Obeso JA et al News Physiol Sci 2002; 17: 51-55

Problemi con il modello classico di Problemi con il modello classico di funzione dei gangli della basefunzione dei gangli della base

Nello stato normale: Nello stato normale: dati dati neuroanatomicineuroanatomici

Nello stato parkinsoniano: Nello stato parkinsoniano: dati dati sperimentalisperimentali e e cliniciclinici

Nello stato discinetico: Nello stato discinetico: dati sperimentali e dati sperimentali e cliniciclinici

ORGANIZZAZIONE DEI GANGLI DELLA BASE:ORGANIZZAZIONE DEI GANGLI DELLA BASE:IMPORTANZA DELLA COLLATERALIZZAZIONE ASSONALEIMPORTANZA DELLA COLLATERALIZZAZIONE ASSONALE

L’alto grado di collateralizzazione consente ai L’alto grado di collateralizzazione consente ai neuroni striatalineuroni striatali di inviare di inviare copie efferenti della stessa informazione a tutti i targets striatali ed i copie efferenti della stessa informazione a tutti i targets striatali ed i recettori D1 e D2 co-localizzano su tutti i neuroni striatalirecettori D1 e D2 co-localizzano su tutti i neuroni striatali

Il Il GPe GPe non è da ritenersi un semplice nucleo di non è da ritenersi un semplice nucleo di relay relay mama unauna struttura struttura integrativaintegrativa, perché proietta a tutti i gangli della base, inclusi striato e , perché proietta a tutti i gangli della base, inclusi striato e GPi/SNr (costituisce GPi/SNr (costituisce parte di una nuova via indiretta disinaptica: Str-parte di una nuova via indiretta disinaptica: Str-GPe-GPi/SNrGPe-GPi/SNr, la cui attivazione può rinforzare gli effetti della via , la cui attivazione può rinforzare gli effetti della via indiretta trisinaptica postulata: Str-GPe-STN-GPi/SNr)indiretta trisinaptica postulata: Str-GPe-STN-GPi/SNr)

Il Il STNSTN non è un’entità monoliticanon è un’entità monolitica, essendo costituito da molti sottotipi di , essendo costituito da molti sottotipi di neuroni di proiezione che arborizzano diffusamente, anche entro lo neuroni di proiezione che arborizzano diffusamente, anche entro lo striato ed il GPe, con cui il STN è reciprocamente connessostriato ed il GPe, con cui il STN è reciprocamente connesso

Le branche assonali principaliLe branche assonali principali dei neuroni del dei neuroni del GPiGPi discendono nel tronco discendono nel tronco cerebralecerebrale, ma emettono collaterali finemente ramificate ascendenti ai , ma emettono collaterali finemente ramificate ascendenti ai nuclei talamici VA/VL: l’informazione neurale decorre più rapidamente nuclei talamici VA/VL: l’informazione neurale decorre più rapidamente lungo le fibre pallido-tegmentali spesse e poco collateralizzate, che lungo le fibre pallido-tegmentali spesse e poco collateralizzate, che lungo le sottili ed arborizzate fibre pallido-talamichelungo le sottili ed arborizzate fibre pallido-talamiche

Il Il sistema nigro-striatale sistema nigro-striatale è costituito da 2 tipi differenti di fibre che è costituito da 2 tipi differenti di fibre che originano dalla SNc: originano dalla SNc: il tipo Iil tipo I emette poche collaterali e ramifica in un emette poche collaterali e ramifica in un settore specifico dello striato; settore specifico dello striato; Il tipo II Il tipo II arborizza diffusamente entro il arborizza diffusamente entro il STN, GPe, GPi e SNr STN, GPe, GPi e SNr

Anatomia del nucleo tegmentale Anatomia del nucleo tegmentale peduncolo-pontinopeduncolo-pontino

E’ suddiviso in due popolazioni neuronali eterogenee E’ suddiviso in due popolazioni neuronali eterogenee sia morfologicamente sia neurochimicamente sia morfologicamente sia neurochimicamente

I neuroni del PPNc (pars compacta)I neuroni del PPNc (pars compacta) sono localizzati sono localizzati entro la metà caudale del nucleo, entro la metà caudale del nucleo, raggruppatiraggruppati lungo lungo il margine dorsolaterale del peduncolo cerebellare il margine dorsolaterale del peduncolo cerebellare sup: nell’uomosup: nell’uomo oltre il 90% sono colinergici (Ch5) oltre il 90% sono colinergici (Ch5)

I neuroni del PPNd (pars dissipatus)I neuroni del PPNd (pars dissipatus) sono sono distribuitidistribuiti diffusamentediffusamente entro il peduncolo cerebellare sup, dal entro il peduncolo cerebellare sup, dal livello mediomesencefalico a mediopontino: nell’ livello mediomesencefalico a mediopontino: nell’ uomo uomo il 25-75% sono colinergici ed il rimanente sono il 25-75% sono colinergici ed il rimanente sono glutamatergiciglutamatergici

Principali afferenze del PPN del primate dai Principali afferenze del PPN del primate dai gangli della base e dalle strutture correlategangli della base e dalle strutture correlate

Principali efferenze del PPN del primate ai Principali efferenze del PPN del primate ai gangli della base ed alle strutture correlategangli della base ed alle strutture correlate

Proprietà elettrofisiologiche dei neuroni del Proprietà elettrofisiologiche dei neuroni del PPNPPN

Neuroni tipo I:Neuroni tipo I: hanno hanno unun pattern pattern burstingbursting (fasico) (fasico) evocato da corrente depolarizzante o da evocato da corrente depolarizzante o da esaurimento di corrente iperpolarizzante; esaurimento di corrente iperpolarizzante; morfologicamente sono piccoli-medi, di forma fusata morfologicamente sono piccoli-medi, di forma fusata o triangolare con 3-5 dendriti primari, sono o triangolare con 3-5 dendriti primari, sono probabilmente probabilmente glutamatergiciglutamatergici

Neuroni tipo II:Neuroni tipo II: hanno hanno un pattern un pattern non-burstingnon-bursting (tonico) (tonico) con ampie post-iperpolarizzazioni in risposta con ampie post-iperpolarizzazioni in risposta a corrente depolarizzante; morfologicamente sono a corrente depolarizzante; morfologicamente sono medi-grandi, di forma poligonale con 5-7 dendriti medi-grandi, di forma poligonale con 5-7 dendriti primari, circa il 50% sono primari, circa il 50% sono colinergicicolinergici

Neuroni tipo III:Neuroni tipo III: hanno hanno caratteristiche sia del tipo I caratteristiche sia del tipo I sia del tipo IIsia del tipo II

FUNZIONI DEL PPNFUNZIONI DEL PPN

Funzione regolatoria del ciclo sonno-vegliaFunzione regolatoria del ciclo sonno-veglia (generazione e mantenimento dei ritmi corticali (generazione e mantenimento dei ritmi corticali rapidi connessi con la veglia ed il sonno REM)rapidi connessi con la veglia ed il sonno REM)

Controllo della locomozione e del tono muscolare Controllo della locomozione e del tono muscolare posturale posturale (costituisce la parte centrale della (costituisce la parte centrale della “regione locomotoria mesencefalica”)“regione locomotoria mesencefalica”)

Coinvolgimento in processi psicologici e Coinvolgimento in processi psicologici e comportamentali comportamentali (attenzione, ricompensa, (attenzione, ricompensa, motivazione ed apprendimento)motivazione ed apprendimento)

ATTIVITA’ DEL PPN DURANTE LA ATTIVITA’ DEL PPN DURANTE LA LOCOMOZIONELOCOMOZIONE

Le cellule on/offLe cellule on/off che costituiscono sottotipi dei che costituiscono sottotipi dei neuroni di tipo II colinergici (neuroni di tipo II colinergici (non-burstingnon-bursting)) potrebbero modulare la durata dello potrebbero modulare la durata dello stepping stepping (avrebbero un ruolo primario (avrebbero un ruolo primario nel mantenimento nel mantenimento della marciadella marcia))

Le cellule Le cellule bursters bursters che rappresentano i che rappresentano i neuroni neuroni di tipo I non colinergici (di tipo I non colinergici (burstingbursting) ) potrebbero potrebbero modulare la frequenza (e possibilmente l’inizio) modulare la frequenza (e possibilmente l’inizio) dello dello stepping stepping (avrebbero un ruolo primario (avrebbero un ruolo primario nell’avvio della marcianell’avvio della marcia) )

PPN, ricompensa e PPN, ricompensa e motivazionemotivazione

I neuroni colinergici del PPNI neuroni colinergici del PPN possono indurre una possono indurre una forma di facilitazione non specifica di forma di facilitazione non specifica di comportamenti associati alla probabilità di comportamenti associati alla probabilità di ricompensa (ricompensa (interfaccia tra i sistemi motivazionali interfaccia tra i sistemi motivazionali limbici e l’apparato motorio del troncolimbici e l’apparato motorio del tronco))

Il PPN in totoIl PPN in toto può agire può agire da interfaccia tra le da interfaccia tra le efferenze motorie dei gangli della base che sono efferenze motorie dei gangli della base che sono dirette ai neuroni del PPNddirette ai neuroni del PPNd non colinergici e gli non colinergici e gli impulsi incentivanti-motivazionali dalle strutture impulsi incentivanti-motivazionali dalle strutture limbiche, limbiche, determinandodeterminando l’attivazione indotta dalla l’attivazione indotta dalla motivazione di generatori di patterns motori nel motivazione di generatori di patterns motori nel ponte, bulbo e midollo spinale ponte, bulbo e midollo spinale questi fattori questi fattori incentivo-motivazionaliincentivo-motivazionali ed affettivied affettivi possono possono influenzare la funzione motoria (come nella influenzare la funzione motoria (come nella cinesia cinesia paradossaparadossa))

IL PPN E LA MALATTIA DI IL PPN E LA MALATTIA DI PARKINSONPARKINSON

La degenerazioneLa degenerazione o o la disfunzione del PPNla disfunzione del PPN potrebbe potrebbe contribuire alla fisiopatologia deicontribuire alla fisiopatologia dei disturbi locomotori e disturbi locomotori e posturali della MPposturali della MP

E’ suggerito un rapporto tra perdita dei neuroni E’ suggerito un rapporto tra perdita dei neuroni colinergici del PPNc e severità dei sintomi nella MPcolinergici del PPNc e severità dei sintomi nella MP

Studi neuropatologici hanno mostrato che circa il 50% Studi neuropatologici hanno mostrato che circa il 50% dei neuroni colinergici del PPNc degenerano nella MPdei neuroni colinergici del PPNc degenerano nella MP

E’ stato ipotizzato un ruolo del PPN nella E’ stato ipotizzato un ruolo del PPN nella degenerazionedegenerazione della SNc, mediato dall’effetto della SNc, mediato dall’effetto eccitotossico di afferenze glutamatergicheeccitotossico di afferenze glutamatergiche

Il modello di MP predice che l’inibizione GABAergica Il modello di MP predice che l’inibizione GABAergica del talamo e del PPN dal GPi (e forse dalla SNr) è del talamo e del PPN dal GPi (e forse dalla SNr) è aumentataaumentata

Studi sperimentali di lesione del PPN causano uno Studi sperimentali di lesione del PPN causano uno stato parkinsoniano: stato parkinsoniano: la chirurgia del PPN ha valore la chirurgia del PPN ha valore terapeutico?terapeutico?

MALATTIA DI PARKINSONMALATTIA DI PARKINSONDATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLODATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO

Il modello classico suggerisce che Il modello classico suggerisce che l’iperattività del STNl’iperattività del STN sia sia causata causata dalla ipoattività del GPedalla ipoattività del GPe

Studi biochimici di ibridizzazione Studi biochimici di ibridizzazione in situin situ suggeriscono che suggeriscono che l’attività metabolica del GPe, includendo sia l’attività l’attività metabolica del GPe, includendo sia l’attività GABAergica (misurata dall’espressione GAD mRNA) sia GABAergica (misurata dall’espressione GAD mRNA) sia l’attività mitocondriale cellulare (misurata dall’espressione CO-l’attività mitocondriale cellulare (misurata dall’espressione CO-I mRNA) I mRNA) non risulta diminuitanon risulta diminuita nel parkinsonismo sperimentale nel parkinsonismo sperimentale

Studi elettrofisiologiciStudi elettrofisiologici hanno mostrato nelle scimmie hanno mostrato nelle scimmie parkinsoniane parkinsoniane una ridotta frequenza di scarica del GPeuna ridotta frequenza di scarica del GPe, ma , ma con pattern di attività alterato con pattern di attività alterato con attività burstingcon attività bursting, indicativa , indicativa di un influsso eccitatorio maggiore del normaledi un influsso eccitatorio maggiore del normale

Studi metaboliciStudi metabolici hanno riportato hanno riportato un aumento dell’ un aumento dell’ uptakeuptake di 2- di 2-DGDG (che è correlato con l’attività sinaptica afferente) nel GPe (che è correlato con l’attività sinaptica afferente) nel GPe di scimmie intossicate con MPTP, che potrebbe derivare dalla di scimmie intossicate con MPTP, che potrebbe derivare dalla sommazione dell’attività aumentata sia delle fibre inibitorie sommazione dell’attività aumentata sia delle fibre inibitorie striatali sia delle fibre eccitatorie subtalamiche striatali sia delle fibre eccitatorie subtalamiche

MALATTIA DI PARKINSONMALATTIA DI PARKINSONDATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO DATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO

Le discrepanze tra le previsioni del modello ed i risultati Le discrepanze tra le previsioni del modello ed i risultati sperimentali potrebbero essere spiegate dall’esistenza di sperimentali potrebbero essere spiegate dall’esistenza di connessioni reciproche tra GPe e STNconnessioni reciproche tra GPe e STN: infatti : infatti il GPe riceve una il GPe riceve una doppia innervazionedoppia innervazione costituita da costituita da afferenze dal STNafferenze dal STN che sono che sono altamente ramificate disposte in una densa rete attorno ad un altamente ramificate disposte in una densa rete attorno ad un alto numero di dendriti e soma ed alto numero di dendriti e soma ed afferenze striataliafferenze striatali che che stabiliscono sinapsi con il segmento prossimale degli assoni. stabiliscono sinapsi con il segmento prossimale degli assoni. Questa organizzazione anatomica suggerisce che nello stato Questa organizzazione anatomica suggerisce che nello stato parkinsoniano parkinsoniano il STNil STN possa esercitare possa esercitare un effetto eccitatorio un effetto eccitatorio uniforme e diffuso sul GPeuniforme e diffuso sul GPe, che aumenterebbe la sua attività , che aumenterebbe la sua attività metabolica cellulare, metabolica cellulare, lo striatolo striato invece invece unun effetto inibitorio più effetto inibitorio più potente su singoli neuroni del GPepotente su singoli neuroni del GPe, influenzandone , influenzandone l’eccitabilità di membrana e causando una riduzione della loro l’eccitabilità di membrana e causando una riduzione della loro frequenza di scarica frequenza di scarica

MALATTIA DI PARKINSONMALATTIA DI PARKINSONDATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLODATI SPERIMENTALI CONTRO IL MODELLO

Ulteriori evidenze sperimentali (Hassani et al.1996; Blanchet Ulteriori evidenze sperimentali (Hassani et al.1996; Blanchet et al. 1994) suggeriscono che et al. 1994) suggeriscono che l’iperattività del STNl’iperattività del STN potrebbe potrebbe dipendere dipendere dall’influenza di strutture differenti dal GPedall’influenza di strutture differenti dal GPe

Il STN riceve Il STN riceve afferenze eccitatorieafferenze eccitatorie dalla dalla corteccia sensori-corteccia sensori-motoriamotoria, dal , dal complesso CM/Pf del talamocomplesso CM/Pf del talamo, dal , dal PPNPPN

Neuroni DAergici della SNc proiettano al STN, che co-localizza Neuroni DAergici della SNc proiettano al STN, che co-localizza recettori D1 e D2: è anche ipotizzabile che l’attività del STN recettori D1 e D2: è anche ipotizzabile che l’attività del STN sia sia influenzata dalla perdita di un effetto modulatorio diretto influenzata dalla perdita di un effetto modulatorio diretto della dopaminadella dopamina

Nella fisiopatologia dello stato parkinsoniano Nella fisiopatologia dello stato parkinsoniano il ruolo della via il ruolo della via indiretta indiretta appare così ridimensionato, appare così ridimensionato, il ruolo della via diretta il ruolo della via diretta invece è meno studiato (la ipoattività prevista dal modello invece è meno studiato (la ipoattività prevista dal modello non è stata confermata da misure elettrofisiologiche o non è stata confermata da misure elettrofisiologiche o metaboliche)metaboliche)

Rivalutazione della anatomia funzionale Rivalutazione della anatomia funzionale dei gangli della basedei gangli della base

Nello schema Nello schema lo striato ed il lo striato ed il STNSTN sono ritenuti entrambi sono ritenuti entrambi strutture afferentistrutture afferenti che che trasmettono input corticali agli trasmettono input corticali agli stessi targets: GPe e GPi/SNr stessi targets: GPe e GPi/SNr e e le strutture efferentile strutture efferenti (GPi/SNr) ricevono input (GPi/SNr) ricevono input antagonistici da entrambe le antagonistici da entrambe le strutture afferenti ed un strutture afferenti ed un potente input inibitorio dal potente input inibitorio dal GPeGPe

Tutte le strutture nello Tutte le strutture nello schema sono modulate dalle schema sono modulate dalle proiezioni DAergiche della SNc proiezioni DAergiche della SNc

MALATTIA DI PARKINSONMALATTIA DI PARKINSONDATI CLINICI CONTRO IL MODELLODATI CLINICI CONTRO IL MODELLO

Il modello non fornisce una interpretazione convicente dei Il modello non fornisce una interpretazione convicente dei meccanismi fisiopatologicimeccanismi fisiopatologici che sottendono che sottendono la varietà di segni la varietà di segni motorimotori tipici della Malattia di Parkinson tipici della Malattia di Parkinson (acinesia/bradicinesia, (acinesia/bradicinesia, rigidità)rigidità), semplicemente come risultato di un incremento della , semplicemente come risultato di un incremento della attività dei neuroni efferenti dei gangli della base. attività dei neuroni efferenti dei gangli della base. Ancora più Ancora più complessa è la interpretazione del tremorecomplessa è la interpretazione del tremore: perché il tremore : perché il tremore non compare in tutti i pazienti ? Perché terapie mediche e non compare in tutti i pazienti ? Perché terapie mediche e chirurgiche influenzano differenzialmente il tremore e gli altri chirurgiche influenzano differenzialmente il tremore e gli altri segni motori? Come la deficienza di dopamina induce un’attività segni motori? Come la deficienza di dopamina induce un’attività oscillatoria nei gangli della base?oscillatoria nei gangli della base?

Il beneficio clinico della chirurgia non è omogeneoIl beneficio clinico della chirurgia non è omogeneo (migliorano (migliorano alcuni segni motori, ma alcune caratteristiche possono alcuni segni motori, ma alcune caratteristiche possono peggiorare)peggiorare)

Il beneficio clinico della chirurgia dipende dalla topografia della Il beneficio clinico della chirurgia dipende dalla topografia della lesionelesione (lesioni rostrali del GPi hanno effetto discinetico, lesioni (lesioni rostrali del GPi hanno effetto discinetico, lesioni caudali effetto anti-tremore)caudali effetto anti-tremore)

Il paradosso della chirurgia nella Malattia di Parkinson è Il paradosso della chirurgia nella Malattia di Parkinson è rappresentato dall’osservazione che rappresentato dall’osservazione che la talamotomia (o la la talamotomia (o la pallidotomia) non peggiorano il movimento?pallidotomia) non peggiorano il movimento?

Problemi con il modello classico di funzione Problemi con il modello classico di funzione dei gangli della base nello stato discineticodei gangli della base nello stato discinetico

Il modello predice che le discinesie risultino Il modello predice che le discinesie risultino da una riduzione della da una riduzione della scarica neuronale del GPi/SNrscarica neuronale del GPi/SNr, secondaria , secondaria ad un’aumentata attività ad un’aumentata attività del GPedel GPe e e ad un’eccessiva inibizione del STNad un’eccessiva inibizione del STN

L’analisi del rapporto della frequenza di scarica GPe/GPi evidenzia L’analisi del rapporto della frequenza di scarica GPe/GPi evidenzia che che nello stato parkinsonianonello stato parkinsoniano il rapporto è il rapporto è inferiore al normale inferiore al normale (<0.75)(<0.75), , nella corea-ballismo da lesione del STNnella corea-ballismo da lesione del STN è è ulteriormente ulteriormente ridotto (0.4-0.6)ridotto (0.4-0.6), , nelle discinesia L-dopa indottanelle discinesia L-dopa indotta è è superiore al superiore al normale (>1.5)normale (>1.5)

Tuttavia, alcuni studi sperimentali e clinici suggeriscono che Tuttavia, alcuni studi sperimentali e clinici suggeriscono che le le discinesiediscinesie non sono attribuibilinon sono attribuibili esclusivamenteesclusivamente ad un’attività ad un’attività aumentata del GPe o ad un’attività ridotta del GPi/SNr: aumentata del GPe o ad un’attività ridotta del GPi/SNr: l’argomento l’argomento più forte contro l’ipotesipiù forte contro l’ipotesi dell’ipoattività del GPidell’ipoattività del GPi come meccanismo come meccanismo fisiopatologico primario della discinesia è il risultato che fisiopatologico primario della discinesia è il risultato che la la pallidotomia,pallidotomia, che per definizione è la riduzione estrema della che per definizione è la riduzione estrema della scarica neuronale del GPe, scarica neuronale del GPe, abolisce abolisce anzichéanziché indurre le discinesie indurre le discinesie

Reinterpretazione del meccanismo delle Reinterpretazione del meccanismo delle discinesiediscinesie

Nasce il nuovo concetto che lo stato discinetico sia Nasce il nuovo concetto che lo stato discinetico sia causato causato da patterns di scarica alterati, piuttosto che da patterns di scarica alterati, piuttosto che semplicemente da una riduzione nella frequenza di semplicemente da una riduzione nella frequenza di scaricascarica dei neuroni efferenti dei gangli della base dei neuroni efferenti dei gangli della base

Il pattern di scarica neuronaleIl pattern di scarica neuronale include, oltre alla include, oltre alla frequenza di scarica, un numero di fattori aggiuntivi frequenza di scarica, un numero di fattori aggiuntivi costituiti costituiti dal grado e dalla durata dell’attività dal grado e dalla durata dell’attività burstingbursting, , dalla durata delle pause interpotenzialidalla durata delle pause interpotenziali, , dal dal grado di sincronizzazione neuronale spazio-temporalegrado di sincronizzazione neuronale spazio-temporale

Il beneficio clinico associato alla pallidotomia deriva Il beneficio clinico associato alla pallidotomia deriva dall’ interruzione di un pattern di scarica alterato, dall’ interruzione di un pattern di scarica alterato, piuttosto che dalla variazione nella frequenza di piuttosto che dalla variazione nella frequenza di scarica di per sé nel GPi scarica di per sé nel GPi

MINKMINK JW JW Arch Neurol Arch Neurol 2003;60:1365-682003;60:1365-68

COREA/BALLISMOCOREA/BALLISMO Descritti come movimenti involontari distali o Descritti come movimenti involontari distali o

prossimali rapidi, a scatto, che fluiscono da un prossimali rapidi, a scatto, che fluiscono da un segmento corporeo all’altro in modo caotico segmento corporeo all’altro in modo caotico (random)(random)

Una riduzione dell’attività tonica del GPi non può Una riduzione dell’attività tonica del GPi non può costituire il solo meccanismo fisiopatologicocostituire il solo meccanismo fisiopatologico

IPOTESI:IPOTESI: un’attività un’attività fasicafasica anomala anomala burstingbursting del del GPiGPi potrebbe disinibire ed inibire alternativamente potrebbe disinibire ed inibire alternativamente il circuito motorio talamocorticale il circuito motorio talamocorticale intermittentementeintermittentemente oo una riduzione una riduzione parziale parziale dell’attività tonica del GPi potrebbe depolarizzare dell’attività tonica del GPi potrebbe depolarizzare sottosoglia il talamo, così che minime fluttuazioni sottosoglia il talamo, così che minime fluttuazioni random in afferenze diverse indurrebbero i random in afferenze diverse indurrebbero i neuroni talamici a scariche neuroni talamici a scariche burst burst random random (pattern (pattern temporale random)temporale random)

DISTONIADISTONIA Descritta come spasmi muscolari involontari che Descritta come spasmi muscolari involontari che

causano posture anomale di differenti segmenti del causano posture anomale di differenti segmenti del corpo, caratterizzati da una cocontrazione anomala corpo, caratterizzati da una cocontrazione anomala di muscoli agonisti ed antagonisti. Durante il di muscoli agonisti ed antagonisti. Durante il movimento volontario le contrazioni involontarie movimento volontario le contrazioni involontarie coinvolgono anche muscoli normalmente non attivi coinvolgono anche muscoli normalmente non attivi nel compito motorio nel compito motorio (“overflow” o diffusione)(“overflow” o diffusione)

IPOTESI: IPOTESI: soppressione soppressione incompletaincompleta di patterns di patterns motori interferenti, per motori interferenti, per un’insufficiente inibizione un’insufficiente inibizione perifericaperiferica dei generatori di patterns motori dei generatori di patterns motori desiderati (da attività anomala della desiderati (da attività anomala della via indirettavia indiretta striato-pallidale) striato-pallidale) ed ed espansione del “centro” espansione del “centro” facilitatoriofacilitatorio (da attività aumentata della (da attività aumentata della via direttavia diretta striato-pallidale), con contrazione “overflow” dei striato-pallidale), con contrazione “overflow” dei muscoli adiacentimuscoli adiacenti

TICSTICS Descritti come movimenti involontari ripetitivi, Descritti come movimenti involontari ripetitivi,

stereotipati (che tendono a mutare nel tipo e nella stereotipati (che tendono a mutare nel tipo e nella sede anatomica solo dopo lunghi periodi di tempo) sede anatomica solo dopo lunghi periodi di tempo) (diversamente dai movimenti coreici che variano (diversamente dai movimenti coreici che variano nella sede da un movimento all’altro)nella sede da un movimento all’altro)

IPOTESI: IPOTESI: l’attività anomala di l’attività anomala di una popolazione una popolazione focale di neuroni striatalifocale di neuroni striatali causerebbe, a differenti causerebbe, a differenti tempi, tempi, foci multipli di inibizione nel GPi:foci multipli di inibizione nel GPi: così i così i movimenti volontari potrebbero essere facilitati movimenti volontari potrebbero essere facilitati normalmente, ma associati anche ad una normalmente, ma associati anche ad una facilitazione indesiderata di altri patterns motori facilitazione indesiderata di altri patterns motori risultanti nei tics risultanti nei tics

I foci di facilitazione resterebbero gli stessiI foci di facilitazione resterebbero gli stessi per per periodi temporali lunghi periodi temporali lunghi (settimane/anni)(settimane/anni) (pattern (pattern stereotipato)stereotipato) (nella corea invece i foci (nella corea invece i foci cambierebbero su una scala di tempo dell’ordine di cambierebbero su una scala di tempo dell’ordine di centinaia di millisecondi)centinaia di millisecondi)

MODELLO RIVEDUTO DI FUNZIONE DEI MODELLO RIVEDUTO DI FUNZIONE DEI GANGLI DELLA BASEGANGLI DELLA BASE

I gangli della base “motori” non solo sono disposti in circuiti I gangli della base “motori” non solo sono disposti in circuiti paralleli, ma anche ciascuna area corticale (area 4, area 6, paralleli, ma anche ciascuna area corticale (area 4, area 6, SMA e DLPFC) è SMA e DLPFC) è organizzata somatotopicamenteorganizzata somatotopicamente: questa : questa segregazione anatomica ha un significato fisiologico segregazione anatomica ha un significato fisiologico (alterazioni specifiche nei patterns di scarica di questi (alterazioni specifiche nei patterns di scarica di questi differenti subcircuitidifferenti subcircuiti motori potrebbero sottendere la varietà motori potrebbero sottendere la varietà di manifestazioni motorie della Malattia di Parkinson)di manifestazioni motorie della Malattia di Parkinson)

I circuiti motori dei gangli della base devono essere ritenuti I circuiti motori dei gangli della base devono essere ritenuti una rete complessauna rete complessa formata da formata da loopsloops motori parallelimotori paralleli cortico- cortico-gangli della base-corticaligangli della base-corticali che inviano segnali che inviano segnali feedforward feedforward positivipositivi per la preparazione ed esecuzione del movimento e per la preparazione ed esecuzione del movimento e da circuiti internida circuiti interni che svolgono principalmente una funzione che svolgono principalmente una funzione stabilizzatrice stabilizzatrice feedbackfeedback

Subcircuiti differenziali per i segni motori della Subcircuiti differenziali per i segni motori della Malattia di Parkinson identificati con studi di Malattia di Parkinson identificati con studi di

neuroimmagini funzionalineuroimmagini funzionali

L’acinesiaL’acinesia definita sia come definita sia come difficoltà ad iniziare i movimenti difficoltà ad iniziare i movimenti (soprattutto i movimenti generati internamente ed i movimenti (soprattutto i movimenti generati internamente ed i movimenti sequenziali) sequenziali) sia comesia come povertà di movimento povertà di movimento è caratteizzata da una è caratteizzata da una ipoattivazione della SMA, secondaria ad un’insufficiente facilitazione ipoattivazione della SMA, secondaria ad un’insufficiente facilitazione talamo-corticale, talora associata ad una concomitante iperattivazione talamo-corticale, talora associata ad una concomitante iperattivazione della corteccia motoria e premotoria laterale come meccanismo della corteccia motoria e premotoria laterale come meccanismo compensatoriocompensatorio

La bradicinesia La bradicinesia definitadefinita come come rallentamento del movimento secondario rallentamento del movimento secondario a una riduzione dello a una riduzione dello scalingscaling dell’ampiezza e della velocità dell’arto dell’ampiezza e della velocità dell’arto è è caratterizzata da una ipoattivazione della corteccia sensorimotoria caratterizzata da una ipoattivazione della corteccia sensorimotoria controlaterale, corteccia premotoria dorsale bilaterale, cervelletto controlaterale, corteccia premotoria dorsale bilaterale, cervelletto ipsilaterale, con iperattivazione di corteccia pre-SMA e cortecce ipsilaterale, con iperattivazione di corteccia pre-SMA e cortecce parietale e premotoria ventraleparietale e premotoria ventrale

Il tremore a riposo e posturale Il tremore a riposo e posturale non è correlato a pattern specifici di non è correlato a pattern specifici di deficienza di dopamina (nei modelli di tremore sono implicati circuiti deficienza di dopamina (nei modelli di tremore sono implicati circuiti cerebellari o del tronco ed un recente studio clinico PET ha riscontrato cerebellari o del tronco ed un recente studio clinico PET ha riscontrato una riduzione dei recettori 5HT1 del nucleo del rafe che correlava con i una riduzione dei recettori 5HT1 del nucleo del rafe che correlava con i punteggi per il tremore)punteggi per il tremore)

LOOPSLOOPS CORTICO-GANGLI DELLA BASE- CORTICO-GANGLI DELLA BASE-CORTICALICORTICALI

Le proiezioni glutamatergiche cortico-striataliLe proiezioni glutamatergiche cortico-striatali attivano i attivano i neuroni medio spinosi nella via diretta ed indiretta e così neuroni medio spinosi nella via diretta ed indiretta e così inducono inibizione ed eccitazione dei nuclei efferenti inducono inibizione ed eccitazione dei nuclei efferenti GPi/SNr, con rispettiva facilitazione o inibizione del GPi/SNr, con rispettiva facilitazione o inibizione del movimento (nelle scimmie è stato dimostrato il ruolo movimento (nelle scimmie è stato dimostrato il ruolo preminente della via diretta nella performance di preminente della via diretta nella performance di movimenti manuali ed oculomotori complessi)movimenti manuali ed oculomotori complessi)

Le proiezioni cortico-subtalamicheLe proiezioni cortico-subtalamiche sono neuroni sono neuroni monosinaptici a conduzione rapida che sono attivati con le monosinaptici a conduzione rapida che sono attivati con le proiezioni cortico-spinali durante il movimentoproiezioni cortico-spinali durante il movimento

CIRCUITI INTERNI DEI GANGLI DELLA CIRCUITI INTERNI DEI GANGLI DELLA BASEBASE

Sono Sono looploop chiusi apparentemente disposti a chiusi apparentemente disposti a modulare l’eccitabilità degli stessi gangli della modulare l’eccitabilità degli stessi gangli della base. Sono stati identificati 4 circuiti: base. Sono stati identificati 4 circuiti: 1) CM/Pf-1) CM/Pf-striato-GPi-Cm/Pfstriato-GPi-Cm/Pf che è un che è un looploop a feedback a feedback positivo positivo 2) CM/Pf-STN-GPi-Cm/Pf2) CM/Pf-STN-GPi-Cm/Pf che è un che è un looploop a feedback negativo a feedback negativo 3) STN-GPe-STN3) STN-GPe-STN che è un che è un circuito eccitatorio-inibitorio con funzioni circuito eccitatorio-inibitorio con funzioni autostabilizzanti autostabilizzanti 4) GPe-STN-GPi4) GPe-STN-GPi considerato considerato un un looploop aperto interconnesso, con cui il STN aperto interconnesso, con cui il STN esercita effetti dualistici sul GPi: un effetto esercita effetti dualistici sul GPi: un effetto eccitatorio monosinaptico ed un effetto eccitatorio monosinaptico ed un effetto inibitorio polisinaptico mediato dal GPe che inibitorio polisinaptico mediato dal GPe che proietta al GPiproietta al GPi

UNA VISIONE MODERNA DEI GANGLI DELLA BASEUNA VISIONE MODERNA DEI GANGLI DELLA BASE

I gangli della base non possono più essere considerati come un I gangli della base non possono più essere considerati come un semplice sistema unidirezionalesemplice sistema unidirezionale che trasferisce le informazioni che trasferisce le informazioni basate unicamente sul codice della frequenza di scarica neuronale, basate unicamente sul codice della frequenza di scarica neuronale, ma attualmente devonoma attualmente devono essere ritenutiessere ritenuti come una serie di sistemi di come una serie di sistemi di proiezione paralleli e somatotopicamente segregati ma altamente proiezione paralleli e somatotopicamente segregati ma altamente collateralizzaticollateralizzati, con caratteristiche operative che simulano , con caratteristiche operative che simulano unun sistema dinamico non linearesistema dinamico non lineare

E’ ipotizzato che E’ ipotizzato che il sistema DAergico tonico ed i circuiti interni dei il sistema DAergico tonico ed i circuiti interni dei gangli della basegangli della base siano deputati a mantenere siano deputati a mantenere la stabilità della rete la stabilità della rete di controllo motorio. di controllo motorio. Una deplezione di dopamina destabilizza Una deplezione di dopamina destabilizza questa retequesta rete e porta ad un aumento della sincronizzazione neuronale e porta ad un aumento della sincronizzazione neuronale e della attività oscillatoria in molti subcircuiti dei gangli della basee della attività oscillatoria in molti subcircuiti dei gangli della base

Le lesioni chirurgiche del STN o GPi riportano un certo livello di Le lesioni chirurgiche del STN o GPi riportano un certo livello di equilibrio,equilibrio, eliminando le principali fonti di instabilità nella rete. eliminando le principali fonti di instabilità nella rete. L’interruzione di tali circuiti non è associata a deficit motori L’interruzione di tali circuiti non è associata a deficit motori conclamaticonclamati, per l’ organizzazione diffusa e non seriale del sistema , per l’ organizzazione diffusa e non seriale del sistema motorio-gangli della base, ma può causare motorio-gangli della base, ma può causare deficit motori sotto deficit motori sotto speciali circostanzespeciali circostanze

EVOLUZIONE DELLA MP IN SEI STADI NEUROPATOLOGICI EVOLUZIONE DELLA MP IN SEI STADI NEUROPATOLOGICI (BRAAK H, et al. 2004)(BRAAK H, et al. 2004)