Il paratormone e la Il paratormone e la regolazione della calcemiaregolazione della calcemia

Azioni fisiologicheAzioni fisiologiche

Le azioni fisiologiche normali del PTH concernono la regolazione della

omeostasi del calcio e del fosforo

Azioni fisiologiche del Azioni fisiologiche del paratormoneparatormone

• Sul rene:• Aumenta il riassorbimento di calcio• Diminuisce il riassorbimento di fosfato =>

eliminazione di fosfato

• Sull’osso:• Aumenta il riassorbimento osseo => aumento

calcemia

• Sull’intestino:• Aumenta la formazione della forma attiva (1,25 di-

idro-colecalciferolo) della Vitamina D da parte del rene => aumento assorbimento intestinale di calcio

Effetti del PTH: intestino, ossa, Effetti del PTH: intestino, ossa, renerene

Siero

Ca P

intestino osso

Vit D (+) PTH (+)

Urina

PTH (-) PTH (+)

Effetti del PTH e della Effetti del PTH e della Vitamina D Vitamina D

PTH Vitamina D

Intestino Aumenta la formazione di Vit D attivata a livello renale →

↑assorbimento di calcio e fosfato intestinale

↑assorbimento di calcio e fosfato intestinale

Rene ↓ escrezione di Calcio

↑ escrezione di Fosfato

↓ escrezione di Calcio e fosfato

Ossa ↑ riassorbimento di calcio e fosfato

↑ riassorbimento di calcio e fosfato

Effetto sui livelli nel siero

↑ Calcio

↓ Fosfato

↑ Calcio e Fosfato

Sistemi-bersaglio del PTH Sistemi-bersaglio del PTH

Il PTH stimola l’attività osteoclastica, e quindi• Aumenta il riassorbimento di calcio dall’osso;• Aumenta i livelli plasmatici di calcio;

Il PTH stimola il riassorbimento di ioni calcio nel tubulo renale distale, e quindi• Riduce la quantità di calcio perso con le urine• Aumenta i livelli di calcio plasmatici.

Il PTH inibisce il riassorbimento di fosfati nel tubulo prossimale renale e quindi• Aumenta la clearance urinaria di fosfati• Elimina l’eccesso di fosfati sierici generati dall’attività del PTH sull’osso e

sull’intestino tenue.

Il PTH stimola la produzione di 1,25-diidrossivitamina D3 (calcitriolo, forma attiva della vitamina D) nel rene che, a sua volta:

• Stimola l’assorbimento di calcio nell’intestino tenue• Aumenta i livelli plasmatici di calcio.

Calcemia normaleCalcemia normale

• Calcio nel plasma: 8.5 -10.2 mg/100 ml (2.1 – 2.5 mM)

• Calcio nel siero: 4.0 – 6.0 mg/100 ml (1-1.5 mM)

Turbe della calcemiaTurbe della calcemia

• Ipocalcemia: contrattilità muscolare e trasmissione nervosa facilitata => crampi, tetanie, parestesie, laringospasmo

• Ipercalcemia: nausea, vomito, adinamia, astenia, poliuria, costipazione, rischio nefrocalcinosi o calcolosi renale

• Ipercalcemia acuta => coma, sonnolenza, insufficienza renale, arresto cardiaco o bradiaritmie (sindromi paraneoplastiche)

Controllo della calcemiaControllo della calcemia

• PTH è governato dal calcio libero ionizzato• 55% del calcio plasmatico è legato alle proteine, ed il

45% restante governa il PTH• PTH è secreto pochi secondi dopo un calo del calcio

ionizzato• Una riduzione di 2-3 mg% del calcio ionizzato stimola

una risposta al 400% del PTH• PTH è anche influenzato dal livello di fosforo e dalla

calcitonina

Ca totale Ca++ libero

Regola PTH

Effetti di PTH sulla struttura Effetti di PTH sulla struttura osseaossea

• La somministrazione a scopo terapeutico di piccole dose di PTH porta a

• Aumento della componente trabecolare• Miglioramento della componente trabecolare

• Gli studi nell’uomo con PTH dimostrano• Aumento dello spessore corticale• Nessun aumento della porosità corticale

I recettori per PTHI recettori per PTH

• PTH-1 (rene, osso)

• PTH-2 (significato non chiaro)

• PTH-3 (rene, keratinociti, placenta)

• PTH-4 (osteociti; riconosce i frammenti di PTH)

Fisiologia del PTH - 1Fisiologia del PTH - 1

• Prodotto dalle quattro ghiandole paratiroidi situate posteriormente alla tiroide

• La secrezione di PTH è regolata da un sistema di autocontrollo (feed-back negativo)

Fisiologia del PTH -2Fisiologia del PTH -2

• A livello dell’osso:– Induce il riassorbimento del calcio (osso =>

sangue)

• A livello del rene: – Stimola il riassorbimento del calcio (urina =>

sangue) – Stimola la sintesi di 1,25 Vit D

• 1,25 vit D stimola l’assorbimento gastrointestinale del calcio (intestino => sangue)

Gli effetti duali di PTH sull’ossoGli effetti duali di PTH sull’osso

• Somministrazione intermittente => effetto anabolico

• Alti livelli continui => riduzione dell’osso trabecolare

Fisiologia del PTH -3 Fisiologia del PTH -3 Effetti sull’osso dopo un aumento Effetti sull’osso dopo un aumento improvviso di PTHimprovviso di PTH

• In pochi minuti– Rilascio di calcio dall’ osso

• In alcune ore – Aumentato numero di cellule ossee (osteoblasti e

osteoclasti)– Aumentato rimodellamento osseo

• Se l’aumento è continuo e stabile– Aumentato riassorbimento osseo (rischio osteomalacia)

• Se l’aumento è intermittente – Stimolazione alla formazione dell’osso

Fisiologia del PTH – 4Fisiologia del PTH – 4Metabolismo del PTHMetabolismo del PTH

• La proteolisi del PTH si verifica nel fegato e nel rene

• La demolizione del PTH è un processo di grande capacità

Peptidi circolanti derivati dal PTHPeptidi circolanti derivati dal PTH

Frammenti “Mid-PTH”

1 84

??

??

3784

3484

8445

45 8153 84

Frammenti “C-PTH”

8415 (84)

7 (84)

38

Meccanismi del PTH nell’ osso – 1Meccanismi del PTH nell’ osso – 1

• Gli osteoblasti hanno recettori per il PTH • Gli osteoclasti NON hanno recettori per il

PTH • L’effetto del PTH sugli osteoblasti è DIRETTO• L’effetto del PTH sugli osteoclasti è

INDIRETTO – La stimolazione degli osteoclasti mediata dal PTH

è probabilmente mediata da citokine rilasciate dagli osteoblasti.

Meccanismi del PTH nell’ osso – 2Meccanismi del PTH nell’ osso – 2

• I fattori che stimolano le colonie dei Macrofagi (M-CSF) e i fattori che attivano il recettore del ligando ReNF-kN (RANKL) sono gli unici fattori prodotti dall’ osso in condizioni ed entità fisiologiche

• M-CSF provoca la proliferazione di precursori precoci degli osteoclasti

• RANKL sono prodotti dagli osteoblasti e si legano agli osteoclasti per– Promuovere la differenziazione degli osteoclasti – Aumentare l’attività degli osteoclasti maturi– Inibire la apoptosi degli osteoclasti

• La osteoprotegerina (OPG) è un recettore che inibisce RANKL nella stimolazione degli osteoclasti

Meccanismi del PTH nell’ osso – 3Meccanismi del PTH nell’ osso – 3

PTH aumento

continuo Massa ossea ↓RANKL↑ e OPG↓

Attività osteoclasti↑

PTH aumento

intermittente Massa ossea ↑RANKL↓ e OPG↑

Attività osteoclasti ↓

Attività osteoblasti↑ ↑

Attività osteoblasti↑

Il paratormone come farmaco Il paratormone come farmaco anti-osteoporosianti-osteoporosi

• Aumenta il volume dell’osso trabecolare e lo spessore corticale

• Ripristina la connettività trabecolare

• MA….

• ….il comparto corticale risponde in modo differente => risposta differenziata fra vertebre ed ossa lunghe

Effetti dell’ uso terapeutico del PTH Effetti dell’ uso terapeutico del PTH nella osteoporosi post-menopausanella osteoporosi post-menopausa

• Aumento BMD • Distretti trabecolari > Distretti misti >> Distretti corticali• + 6-13% al rachide, • + 4-6% all’anca, • può ridursi al radio

• Aumento dei markers biochimici di turnover osseo (anche 100-400%)

• Riduzione del numero di fratture vertebrali• Riduzione (+ o -) delle fratture periferiche• Ipercalcemia e ipercalciuria

Effetti del PTH sul rischio di Effetti del PTH sul rischio di fratture: meta-analisifratture: meta-analisi

Tipo di frattura RRR IC (0-95%) RR p

 

Vertebrale - 68% 0.28 – 0.47 0.36 < 0.01

Non vertebrale - 38% 0.48 – 0.82 0.62 < 0.01

Vestergaard et al.

Effetti del PTH sulla BMD: meta-Effetti del PTH sulla BMD: meta-analisianalisi

Sede di misurazione aumento % IC (0-95%) p

Rachide 6.6 5.2-8.1 < 0.01

Anca 1.0 -0.1 – 2.1 = 0.08

PTH e farmaci PTH e farmaci antiriassorbimento -1antiriassorbimento -1

Antiriassorbimento PTH

BMD aumentato molto aumentato

Turnover osseo ridotto aumentato

Rischio di fratture molto ridotto molto ridotto

PTH e farmaci PTH e farmaci antiriassorbimento -2antiriassorbimento -2

• La combinazione è possibile, o gli effetti si antagonizzano?

• Il PTH stimola l’osso, I bisfosfonati lo “congelano”….

• …la risposta con PATH