FORME FARMACEUTICHE A RILASCIO MODIFICATO ORALE

In relazione al rilascio del farmaco dalla forma farmaceutica possibile definire due tipologie di sistemi:

Forme farmaceutiche convenzionali

Forme farmaceutiche per le quali il profilo di rilascio (e quindi di assorbimento) del principio attivo dipende esclusivamente dalle caratteristiche chimico-fisico del principio attivo e non dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione.

Forme farmaceutiche non convenzionali (forme a rilascio modificato)

Forme farmaceutiche per le quali il profilo di rilascio (e quindi di assorbimento) del principio attivo dipende sia dalle caratteristiche chimico-fisico del principio attivo che dalle caratteristiche tecnologiche della formulazione. Il fattore determinante il profilo di assorbimento la velocit di liberazione del principio attivo dalla forma farmaceutica.

Nelle forme farmaceutiche non convenzionali, il rilascio del farmaco pu essere modificato in termini di :

Velocit

Il rilascio del farmaco pu essere accelerato (Forme a rilascio rapido), come nel caso di farmaci poco solubili, o rallentato (Forme a rilascio prolungato), quando si vuole ridurre la frequenza delle somministrazioni.

Tempo

Il rilascio pu iniziare dopo un certo tempo dalla somministrazione (come nelle forme a rilascio ritardato), come nel caso di compresse gastroresistenti o pu essere pulsante (in relazione alle esigenze terapeutiche es. insulina)

Luogo

La cessione dellattivo avviene in particolari distretti dellorganismo (Drug targeting). Questo tipo di controllo si ottiene utilizzando materiali le cui propriet chimico-fisiche variano in relazione a stimoli ambientali (pH, flora microbica) o tramite materiali bioadesivi.

Naturalmente questa classificazione puramente indicativa, poich pi controlli possono avvenire contemporaneamente, inoltre, in alcuni casi, la selezione di un controllo implica implicitamente anche altri tipi di controllo. Ad esempio, una forma gastroresistente rilascia il farmaco quando giunge nellintestino, quindi abbiamo sia un controllo del sito (intestino) che del tempo (il rilascio avviene circa un paio dore dopo la somministrazione).

Rilascio rapido

Lo sviluppo di sistemi a rilascio modificato dettato da diverse motivazioni:

Migliorare la biodisponibilit dei principi attivi.

Migliore utilizzazione del farmaco a seguito dell'impiego di una dose minore di rispetto alla terapia convenzionale per ottenere lo stesso effetto clinico.

Aumentare la compliance dei pazienti, tramite:

Riduzione del numero di somministrazione.

Migliori risultati terapeutici.

Riduzione degli effetti collaterali.

Riduzione del costo della terapia.

Economicit del processo di sviluppo di un sistema a rilascio modificato per un farmaco gi esistente (valorizzazione di vecchie molecole) rispetto alla scoperta di un nuovo attivo.

Naturalmente i sistemi a rilascio modificato presentano anche dei limiti:

Possibile ed indesiderata cessione totale del farmaco per imperfezione del sistema di rilascio.

Destino del sistema esaurito o dei suoi componenti (plastiche, stabilizzanti, eccipienti, ecc.).

Costi, tempi e probabilit di successo per la registrazione del prodotto. E sempre necessario valutare bene la reale convenienza rispetto ad una forma di dosaggio convenzionale quando si decide di sviluppare una forma a rilascio modificato.

Le forme di rilascio solide non convenzionali destinate a somministrazione orale possono essere classificate in

Forme a dosaggio singolo

Sono costituite da una unit singola contenete ununica dose di uno o pi attivi. Es compresse rivestite (con membrana che controlla il rilascio) o compresse a matrice.

Forme a dosaggio multiplo (multiparticolati)

Sono costituite da una molteplicit di piccole unit discrete, che possono essere tutte uguali o costituite da gruppi diversi. Linsieme di tutte le unit singole garantisce lopportuno controllo del rilascio del/dei farmaci. Es i granuli o pellets rivestiti o con struttura matriciale, oppure i sistemi microparticellari.

Anche se possibile ottenere gli stessi profili di rilascio, le forme di dosaggio multiplo presentano numerosi vantaggi se paragonate a quelle a dosaggio singolo:

Le unit discrete contenute nelle forme di dosaggio multiplo si disperdono uniformemente nel tratto gastrointestinale, massimizzando lassorbimento e minimizzando le fluttuazione plasmatiche normalmente osservate con le forme a dosaggio singolo.

Si ha una riduzione degli effetti irritanti o anestetici dei principi attivi a livello del tratto gastro-intestinale. Poich le singole unit si disperdono uniformemente nel tratto gastrointestinale, non si crea il gradiente di concentrazione tipico delle forme a dosaggio singolo, caratterizzate da una elevata concentrazione di attivo nei pressi della forma di dosaggio stesso.

Le fluttuazioni dei livelli plasmatici degli attivi dovuta alla variabilit dello svuotamento gastrico notevolmente ridotta. Particelle con diametro inferiore ai 2mm attraversano il piloro come se fossero liquide, anche quando lo stomaco pieno.

Riduzione rischio cessione immediata dallattivo. La probabilit che ci siano problemi di rilascio dovuti allimperfezione della forma farmaceutiche molto ridotta se consideriamo linsieme delle unit dei multiparticolati rispetto alle forme a dosaggio singolo

Attivi incompatibili possono essere somministrati utilizzando contemporaneamente la stessa forma farmaceutica se caricati su microparticelle diverse.

Si possono modulare i profili di rilascio utilizzando microparticelle con diversi profili di rilascio.

Naturalmente sempre necessario tenere docchio il rapporto costo/beneficio. Le forme a dosaggio singolo sono infatti pi economiche, pi semplici da preparare e pi collaudate.

Altro aspetto da considerare la forma di dosaggio finale. I multiparticolati possono avere problemi se utilizzati per la preparazione di compresse (rottura membrana o matrice)

MECCANISMI DI RILASCIO DEI FARMACI

Il controllo del rilascio del farmaco da un forma di dosaggio non convenzionale pu avvenire tramite diversi meccanismi:

Diffusione

Il farmaco rilasciato per penetrazione del liquido, dissoluzione, e diffusione attraverso la forma farmaceutica (macro o micropori riempiti di liquido).

Dissoluzione o degradazione della matrice polimerica

Rilascio controllato dalla velocit di dissoluzione e/o degradazione chimica del polimero (bioerosione o biodegradazione).

Gradiente di pressione

Rilascio attivato dalla differenza di pressione attraverso una barriera (pressione osmotica o di rigonfiamento).

Combinazione di pi meccanismi

Spesso il rilascio del farmaco non avviene con un unico meccanismo ma tramite combinazioni di pi meccanismi, come ad esempio diffusione ed erosione.

Per i solidi orali le pi comuni forme farmaceutice utilizzate per il rilascio non convenzionale sono:

SISTEMI RESERVOIR

Sono costituiti da un nucleo centrale nel quale il medicamento dissolto (nucleo liquido) o disperso (nucleo liquido o solido) omogeneamente in una matrice circondata da una membrana che controlla il rilascio del principio attivo. In pratica sono costituiti da:

Compresse rivestite (Dosaggio singolo)

Pellets o granuli rivestiti (Multiparticolati)

Microcapsule (Multiparticolati)

FORME FARMACEUTICHE PER IL RILASCIO CONTROLLATO

Le caratteristiche di rilascio sono dipendenti dal tipo di membrana applicata:

Polimero con solubilit pH dipendente.

In questo caso si ottiene un controllo temporale e del sito di rilascio , come ad esempio nelle forme di dosaggio gastroresistenti.

Polimero insolubile in acqua.

In questo caso si controlla la velocit di rilascio del farmaco, che diffonder attraverso la membrana (controllo diffusivo). Si ottengono delle forme a rilascio prolungato.

Il processo diffusivo pu avvenire attraverso la membrana (farmaci solubili nel polimero, raro) o le sue microporosit.

Per i sistemi reservoir con controllo di tipo diffusionale la velocit di rilascio attraverso la membrana regolata dalla legge di Fick ed in particolare dipender da:

Coefficiente di partizione e diffusione del farmaco attraverso la membrana;

Area superficiale disponibile;

Spessore della membrana;

Gradiente di concentrazione attraverso la membrana;

Tali sistemi danno all'equilibrio (principio attivo presente in soluzione satura e max gradiente disponibile) un rilascio costante del medicamento, seguono cio una cinetica di ordine zero.Sebbene i sistemi reservoir diano rilasci costanti allo stato d'equilibrio, inizialmente possono mostrare velocit di rilascio maggiori (bursteffect) o minori dello stato di equilibrio (lag time, molto frequente nei sistemi reservoir in quanto in relazione allinstaurarsi del gradiente di concentrazione), dipendentemente dalla storia del dispositivo.

Lagtime

Rilascio costante

SISTEMI MATRICIALI

Il principio attivo omogeneamente disperso allinterno di una matrice costituta principalmente dal polimero deputato al controllo del rilascio. In pratica sono costituiti da:

Compresse semplici (Dosaggio singolo)

Pellets o granuli (Multiparticolati)

Microsfere (multiparticolati)

Anche in questo caso le caratteristiche di rilascio saranno dipendenti dal polimero che andra costituire la matrice:

Polimero con solubilit pH dipendente.

In questo caso si ottiene un controllo temporale e del sito di rilascio, come ad esempio nelle forme di dosaggio gastroresistenti.

Polimero insolubile in acqua non erodibili (matrici inerti e degradabili).In questo caso si controlla la velocit di rilascio del farmaco che diffonder attraverso le porositdella matrice (controllo diffusivo). Si ottengono delle forme a rilascio prolungato.

Man mano che il principio attivo viene rimosso per dissoluzione dalla superficie del monolita, esso lascia degli spazi vuoti attraverso i quali il solvente si insinua via via sempre pi all'interno della matrice dissolvendo gradualmente anche il farmaco situato pi all'interno del monolita. Terminata la liberazione del farmaco, pu rimanere l'indistruttibile scheletro polimerico del dispositivo (matrici inerti) oppure pu essere degradato (matrici degradabili).

Polimero insolubile in acqua erodibile (matrici erodibili).I sistemi erodibili sono in pratica dei sistemi degradabili in cui per la degradazione non inizia dopo molto tempo (giorni, mesi.......) ma subito; In questo caso il farmaco viene rilasciato sia per diffusione e contemporaneamente per erosione. Infatti, man mano che la compressa viene erosa per dissoluzione/degradazione in acqua, il principio attivo intrappolato si libera dallo scheletro polimerico.

Polimero idrofilo rigonfiabile (matrici swellable).In questi sistemi man mano che lacqua penetra viene assorbita dal polimero e si costituisce un strato gelificato, pi viscoso verso linterno e pi fluido verso lesterno. Il farmaco si scioglie nello strato gelificato e viene rilasciato sia per diffusione attraverso tale strato che per erosione dello strato stesso (man mano che si idrata si trasforma in una soluzione via via meno viscosa fino a che il polimero si scioglie completamente e diffonde nellambiente circostante).

Sono simili alle matrici erodibili, con la differenza che il rilascio diffusivo non dipende dalla porosit della matrice solida ma dalle caratteristiche dello strato gelificato.

Altra differenza riguarda la variazione delle dimensioni nel tempo. Man mano che la matrice swellable si idrata, aumenta di dimensioni per poi diminuire fino a scomparire del tutto.

fronte di swelling

Nucleo solido

Strato gelificato

Strato gelificato

Inizialmente si osserva il rigonfiamento della matrice fino ad una dimensione massima, dopodich le dimensioni si riducono man mano che la massa gelificata erode.

Dalle matrici swellabili il rilascio pu essere di tipo:

Diffusivo

Prevalente per attivi molto solubili e/o polimeri con bassa capacitviscosizzante.

Erosivo

Prevalente per attivi poco solubili e/o polimeri con elevata capacitviscosizzanti.

Il tipo di rilascio pu essere determinato a posteriori utilizzando analizzando le curve di rilascio con appropriati modelli matematici. Il pi semplice di tipo power law:

nktQ = Dove Q la quantit di farmaco rilasciato, t il tempo, k una costante caratteristica del sistema ed n un indice del meccanismo di rilascio:n1 rilascio erosivo0.5

In questo esempio sono riportati i dati di rilascio da compresse a matrice swellabile a base di HPMC e aspirina, variando il medium di rilascio (miscele acqua-etanolo). Poich lacido acetil salicilico poco solubile in acqua ma molto in etanolo, si osserva una variazione del meccanismo di rilascio da prevalentemente erosivo a prevalentemente diffusivo.

SISTEMI A PRESSIONE

In genere si tratta di pompe osmotiche. Esse sono costituite essenzialmente da un nucleo contenente l'agente attivo mescolato con un elettrolita quale NaCl e circondato da una membrana semipermeabile che presenta un piccolo foro. Quando la pompa posta in ambiente acquoso, la differenza di pressione osmotica tra la soluzione satura di NaCl contenuta all'interno del sistema e l'esterno, richiama acqua nel sistema stesso.

Poich la membrana non elastica, la soluzione satura di NaCl ed il principio attivo nel frattempo dissoltosi vengono pompati fuori attraverso il foro ad una determinata velocit. Dunque il rilascio del farmaco costante finch la soluzione di NaCl satura, ma diminuisce esponenzialmente non appena questa diventa insatura.

Acqua e farmaco

ALTRE STRATEGIE PER LA MODIFICA DEL RILASCIO

Sistemi polimero-farmaco

In tali sistemi, l'agente attivo legato con legame covalente o ionico ad un polimero preformato. Ci richiede l'utilizzo di polimeri aventi gruppi funzionali capaci di reagire con il medicamento.

In alternativa, possibile inserire il principio attivo direttamente nella struttura della catena polimerica mediante una reazione di polimerizzazione controllata tra farmaco e monomero. La successiva reazione di degradazione e scissione della catena polimerica (per esempio idrolisi) libera gradatamente il medicamento.

Profarmaci (derivati bioreversibili)

Sono derivati biologicamente inattivi del farmaco da somministrare, che una volta nellorganismo, vengono convertiti nella specie attiva con meccanismo e velocit noti.

I profarmaci sono utili nel rilascio modificato se presentano migliori caratteristiche chimico-fisicherispetto allattivo, sfruttate per aumentare lutilit terapeutica e ridurre gli effetti collaterali.

Dispersioni e soluzioni solide

Sono matrici solide al cui interno lattivo disperso in maniera monomolecolare come se fosse disciolto in un liquido. In pratica lattivo dovrebbe essere solubile sia nella matrice liquida (fusa) che in quella solida. Sono definiti soluzioni solide se il solvente cristallino, e dispersioni solide se il solvente amorfo.

In campo farmaceutico si usano solo le dispersioni solide dove la matrice costituita da un polimero, solitamente bassofondente.

Si preparano sciogliendo il polimero e dissolvendo il farmaco nel materiale fuso, solitamente tramite processo di hot-melt extrusion o melt granulation (si preparano dei pellets a matrice).

La principale utilit legata al miglioramento della solubilitdi farmaci poco solubili.

Le dispersioni solide non alterano la solubilit del farmaco ma ne alterano la velocit di dissoluzione.

Ciclodestrine

Le ciclodestrine (cyds) sono oligosaccaridi ciclici costituiti da unit di D(+)glucosio che assumono la forma di tronco di cono. La principale caratteristica costituita da una superficie esterna idrofila mentre quella interna rimane pi idrofoba. Conseguentemente, attivi poco solubili possono essere posizionati allinterno della ciclodestrina e mascherare le loro proprietchimico-fisiche (in particolare la solubilit quella della ciclodestrina).

Linterazione farmaco-ciclodestrina di natura debole ed si genera un equilibrio reversibile, solitamente spostato verso la ciclodestrina. Tuttavia, in vivo, man mano che il farmaco viene assorbito lequilibrio si sposta a sinistra rilasciano nuovo farmaco.

Come per le dispersioni solide, lattivo rilasciato come molecola singola, pronto quindi allassorbimento senza passare per la dissoluzione.

Le ciclodetrine sono utile per migliorare le caratteristiche chimo-fisiche dellattivo(soprattutto solubilit e stabilit)

SISTEMI A RILASCIO PROLUNGATOLobiettivo dei sistemi a rilasci prolungato quello di controllare la velocit (rallentare) di rilascio in maniera tale da garantire un assorbimento costante nel tempo con livelli ematici costanti allinterno dellindice terapeutico (concentrazione minima tossica-concentrazione minima efficace).

Il profilo della curva sotto rappresenta landamento dei livelli ematici per forme a dosaggio convenzionale e prolungato. Il profilo di tale curva in relazione con la velocit di cessione del p.a. dalla forma farmaceutica.

Limitazioni della terapia convenzionale: il livello ematico a seguito di somministrazioni ad intervalli di tempo non ravvicinati si presenta come una sequenza di picchi e valli; frequenti dosi devono essere somministrate se il t 1/2 del farmaco breve; la collaborazione del paziente fondamentale.

A:Terapia convenzionale (picompresse al girono, 3 in questo esempio)B: Dose singolaC:Dose singola in forma controllata

Teoricamente si potrebbero preparare forme con rilasci molto prolungati, tuttavia sempre da valutare le specifiche caratteristiche di assorbimento del farmaco, in relazione alla permanenza della forma farmaceutica allinterno delle varie regioni del tratto gastro-intestinale.

Per questo tipo di valutazione molto utile la scintigrafia, che permette di determinare e visualizzare la distribuzione nell'organismo di un isotopo radioattivo (la cui radioattivit innocua per l'organismo umano, in genere si utilizza tecnezio) in grado di fissarsi su determinati organi o tessuti o contenuto in certi sistemi di rilascio. Le radiazioni emesse dall'isotopo ( fotoni di luce visibile, scintille, da cui il nome di scintigrafia emesse quando lisotopo colpito da radiazioni gamma) fanno apparire una serie di punti brillanti sullo schermo di un rivelatore a scintillazione posto sulla superficie del corpo; tali punti, registrati su un grafico (scintigramma), disegnano la "mappa" dell'organo o della regione corporea che ha fissato l'isotopo o il sistema che lo contiene.

Nel caso del rilascio prolungato, i sistemi pi utilizzati sono:

Sistemi reservoir con membrana insolubile in acqua

In genere la membrana costituta da Eudragit RS, RL o NE, oppure da Etilcellulosa

Sistemi a matrice

Soprattutto quelli a matrici swellabili a base di HPMC (si utilizzano i tipi ad elevato potere viscosizzante tipo la serie K). Altri polimeri utilizzati sono la sodiocarbossimetilcellulosa (NaCMC), gli alginati, carragenani, poliossietileniglicoli ad alto peso molecolare (PEO), gomme.

Possono essere utilizzate le matrici inerti a base di Eudragit (RS, RL) o erodibili a base di polilattidi e poliglicolidi

Sistemi a pompa osmotica

Nei sistemi ha rilascio prolungato viene controllato la velocit di rilascio del farmaco. La variazione della velocit (dM/dt) man mano che il rilascio avviene viene definita cinetica di rilascio.

In generale, si osservano diversi tipi di cinetica che possono essere descritti da vari modelli:

Cinetica di ordine 0

Le velocit di rilascio del farmaco costantedMt/dt=KCinetica di ordine 1

La velocit di rilascio proporzionale alla quantit di farmaco che deve essere ancora rilasciata.

dMt/dt=K(Mo-Mt)Dove (Mo-Mt) la quantit di farmaco ancora contenuto al tempo t

Esistono molti modelli matematici in grado di descrivere le curve di rilascio, come la power law o il modello di Higuci

SISTEMI A RILASCIO RITARDATO

Nei sistemi ha rilascio ritardato il farmaco viene rilasciato dopo un certo tempo che la forma farmaceutica in contatto con i fluidi biologici. Tali sistemi vengono messi a punto sfruttando:

Materiali che modificano le loro caratteristiche in specifiche zone del tratto gastrointestinale (rilascio sito specifico).

Generando sistemi che rilasciano il farmaco dopo un certo tempo (cronorilascio).

Naturalmente la scintigrafia costituisce un metodo di elezione per la verifica in vivo di questi sistemi cos come il test di dissoluzione fondamentale in vitro.

Rilascio sito specifico

Il razionale dietro il rilascio sito specifico quello di rendere il farmaco disponibile allassorbimento nelle zone in cui questo pu avvenire, prevenendone il rilascio e quindi eventuale degradazione nelle altre. Altro motivazione quella di proteggere alcune parti del tratto gastro-intestinale dallazione irritativa del farmaco stesso.

Il pi semplice sistema per il rilascio sito-specifico si basano su sistemi reservoir caratterizzati da membrana polimerica con solubilit pH dipendente. In questo caso si sfruttano i diversi valori di pH caratteristici dei vari tratti del sistema gastro-intestinale.

In questi casi molto importante considerare che la presenza di cibo influenza il pH dei vari tratti (specie nello stomaco dove viene innalzato fino a pH di almeno 4-5) cos come lassorbimento dei farmaci (in genere lo riduce).

Polimeri utilizzati per il rivestimento gastroresistente sono la cellulosa aceto-ftalato (CAP), la cellulosa aceto-trimelliatato (CAT), lidrossi-propil-metil-cellulosa ftalato (HPMCP), il polivinil-aceto-ftalato (PVAP) e gli Eudragit S ed L. Sfruttando il diverso pKa dei vari polimeri si pu tentare un rilascio diretto ad alcuni distretti specifici.

Altri approcci pi complessi sfruttano ad esempio la microflora specifica in alcune porzioni del sistema gastro-intestinale.

La presenza di microflora specifica pu essere sfruttata grazie alle specifiche reazioni che catalizza. Questo approccio stato utilizzato soprattutto per il rilascio diretto al colon tramite luso di profarmaci o matrici costituite da materiali sensibili agli enzimi della microflora colonica.

Ad esempio il Dipentum (Pharmacia) contiene Olsalazina che costituita da due molecole di acido 5- aminosalicilico (5-ASA) unite da un legame d'azoto. Lolsalazina di per s un composto relativamente inerte. L'assorbimento intestinale del prodotto molto limitato. A livello del colon i batteri produttori di azo-reduttasi la scindono in due molecole di 5-ASA.

Lolslazina quindi un profarmaco del acido 5- aminosalicilico (5-ASA)

Azoriduttasi batteriche

2

Oslalazina Acido 5-aminosalicilico

Cronorilascio

Il razionale dietro al cronorilascio deriva dalla cronobiologia, ossia la scienza che studia la ritmicit nei fenomeni biologici. In campo farmacologico potrebbe essere sfruttata per il trattamento e la prevenzione di patologie la cui insorgenza o il cui rischio incentrato in alcune ore specifiche. Ad esempio il rischio di attacchi dispnoici molto pi frequente tra le 2 e le 5 del mattino.

inoltre da considerare che leffetto di molto farmaci condizionata dai nostri ritmi biologici.

Nonostante la cronoterapia rappresenta un aspetto molto importante e sempre pi studiato, lo sviluppo di sistemi farmaceutici con queste caratteristiche molto complesso, richiedendo notevoli competenze ed un pizzico di fantasia (necessaria per mescolare in maniera funzionale le tecnologie gi esistenti).

Vediamo alcuni esempi di sistemi possibili per il cronorilascio

Pulsincap

E costituito da una capsula con corpo rivestito da una membrana insolubile e testa di normale gelatina. Lattivo contenuto allinterno del corpo della capsula, la cui parte terminale chiusa da tappo di materiale swellabile(idrogel).

Quando in contatto con i liquidi biologici, la testa di gelatina dissolve, lacqua entra in contatto con lidrogelrigonfiandolo, fino a che la pressione che esercita sulle pareti del corpo della capsula tale da determinare la rimozione dello strato stesso di hyrogel.

TES (Time-controlled-explosion-system)

E costituito da granuli rivestiti tramite layering con strati differenti, in particolare dallinterno verso lesterno si hanno:

Nucleo inerte di saccarosio;

Strato contenente lattivo;

Strato contenente un polimero idrofilo in grado di rigonfiare; in questo caso idrossi-propil-cellulosa.

Strato pi esterno costituito da un polimero insolubile, in questo caso etil-cellulosa (EC).

Lacqua permea lo strato di EC e viene assorbita dalla L HPC che rigonfia, aumentando la pressione sullo strato sovrastante. Man mano che pi acqua viene assorbita, il materiale rigonfia sempre pi fino a quando la pressione tale da spaccare lo strato di EC. A questo punto inizia il rilascio vero e proprio del farmaco.

Nei sistemi TES il tempo di rilascio viene aggiustato regolando lo spessore dello strato di etil-cellulosa.

Spessore EC

Time-clock system

E costituito da compresse rivestite da un spesso strato di cere, tensioattivi e polimeri idrofili. Lo strato di rivestimento insolubile ma degrada lentamente. Quando tutto il rivestimento eliminato inizia il rilascio del farmaco

Confronto dei profili ematici di salbutamolo ottenuti con una compressa convenzionale ed una time-clock

CronotropicTM system

E costituito da compresse rivestite da un spesso strato polimero idrofilo swellabile, come le HPMC. In pratica una sorta di ibrido tra sistema reservoir e sistema a matrice. E infatti un sistema reservoir dove il rivestimento rigonfia, gelifica e ritarda lingresso di acqua. Lo spessore ed il tipo di rivestimento regolano il ritardo con cui il farmaco rilasciato(lag-time)

Quando lacqua giunge al nucleo centrale il rilascio potr essere immediato o prolungato a seconda delle caratteristiche dei materiali del core.

Influenza del quantitativo di rivestimento a base di HPMC K15M sui profili di rilascio di compresse a base di indometacina.

SISTEMI A RILASCIO RAPIDO

Nei sistemi ha rilascio rapido si cerca di portare il farmaco in soluzione pi velocemente, in maniera tale da aumentare la sua biodisponibilit immediata.

Poich la solubilit del farmaco ed il suo assorbimento sono in funzione della struttura chimica, che non pu essere modificata pena lalterazione o perdita delle sue caratteristiche farmacologiche, lunico parametro che pu essere aggiustato la velocit di solubilizzazione.

La velocit con la quale un solido si scioglie in un solvente data, in termini quantitativi, dalla equazione di Noyes-Whitney:

( )dM D S Cs Cdt h

= M= massa di soluto sciolta al tempo tdM/dt= velocit di dissoluzione del solidoD= coefficiente di diffusione del soluto nella soluzioneS= superficie di solido esposta al solvente h= spessore dello strato di diffusioneCs= solubilit del solido alla temperatura di esperimentoC= concentrazione della soluzione al tempo t

Dallequazione di Noyes-Whitney emerge che gli unici parametri che possono essere modificati sono:

La superficie del solido esposta (S)

Maggiore la superficie esposta, maggiore la velocit di dissoluzione.

La solubilit apparente del solido (Cs)

Maggiore solubilit apparente, maggiore la velocit di dissoluzione.

La superficie esposta pu essere aumentata caricando particelle di attivo pi piccole (macinazione e micronizzazione), o riuscendo a disperdere lattivo a livello monomolecolareo quasi, tramite:

Complessazione con ciclodestrine

Dispersioni solide

La solubilit apparente pu essere aumentata mescola intimamente lattivo con tensioattivi, o mascherandolo allinterno di strutture pi solubili, tramite:

Salificazione

Polimorfi

Profarmaci

Variazione della solubilit della tetraciclina in relazione al processo di salificazione.

Variazione del profilo di rialsciodellacido bifenilacetico (BPAA) in relazione alla complessazione con ciclodetsrine (CyD).

Specialit medicinali contenenti ciclodestrine

Lo sviluppo di sistemi a rilascio rapido ha il suo razionale nel miglioramento delle performance di attivi poco solubili.

Si stima che pi del 40% dei nuovi attivi in fase di studio ha problemi di solubilit e conseguentemente potrebbero avere problemi di biodiponibilit. In questa ottica, lo sviluppo di nuove tecnologie in grado di velocizzare la solubilizzazione dei farmaci diverrsempre pi importante e decisivo in campo farmaceutico.

SISTEMI A RILASCIO COMBINATI

Con il termine sistemi a rilascio combinati intendiamo dei sistemi a rilascio controllato che impiegano contemporaneamente pi tecnologie di rilascio allo scopo di ottenere profili picomplessi. Si possono preparare sistemi che rilasciano una parte del farmaco immediatamente, una in un certo sito, oppure una parte viene rilasciata in maniera prolungata o dopo un certo tempo e cos via.

Vediamo alcuni esempi

Port (programmable oral release technologies )La forma di dosaggio consiste in una capsula di gelatina dura rivestita con un polimero semipermeabile per controllare la velocit di rilascio. Internamente alla capsula c' la sorgente di energia osmotica la quale normalmente contiene l'agente farmacologico da rilasciare. La capsula sigillata con un tappo lipidico insolubile in acqua. Una forma di rilascio immediato pu essere aggiunta (sopra al tappo) per completare le possibilit di dosaggio.

Si ha quindi un rilascio a due stadi, il primo immediato, il secondo di tipo tempo-dipendente.

THEO-DURE una formulazione a base di teofillina a rilascio programmato, destinata al trattamento dell'asma bronchiale, bronchite cronica e enfisema polmonare.L'azione programmata di rilascio della teofillina dovuta ad un sistema di rilascio a due stadi, realizzato con una matrice idrofila di cellulosa acetoftalato in cui sono dispersi numerosi piccoli nuclei.

La matrice idrofila (gastroresistente) assicura un rilascio della teofillina nelle prime ore dopo la somministrazione; i nuclei, costituiti da una microcapsula inerte che fornisce il supporto ad alcuni strati dei teofillina separati da una particolare membrana, che lascia passare liberamente l'acqua ma rallenta la cessione delle molecole di teofillina, assicurano un rilascio continuo e costante, la cui cinetica di pseudo ordine zero permette di mantenere stabili (nell'intervallo terapeutico ottimale) per circa 24 h i livelli ematici di teofillina.