Malattia di Parkinson

• Rigidit à

• Bradicinesia (difficolt ànell’ iniziare e proseguire i movimenti)

• Tremore distale a riposo

• Esordio asimmetrico

Sintomi cognitivi: Rallentamento ideo-motorio, deficit dell’esplorazione visuo-spaziale, talora demenza

Sintomi vegetativi: Ipotensione ortostatica, seborrea, stipsi anomalie della sudorazione e della salivazione.

Sintomi psichici: Depressione, apatia.

Disturbi del sonno

Sintomi non-motori

• Sistema Nigro-striatale: striato• Sistema Mesolimbico: Setto, Tubercolo olfattorio, Amigdala centrale• Sistema Mesocorticale: Corteccia Prefrontale, Cingolata ed Entorinale

InibitaAttivato Inibito Attivata

Facilitazione movimento Difficoltà di movimento

Farmaci antiparkinson

· Precursori della dopamina· Agonisti dei recettori della dopamina· Inibitori delle COMT o delle MAO-B· Antagonisti del glutammato

. Anticolinergici

3 METOSSITIRAMINA

L-DOPA

DDC

DOPAMINA

L-DOPA

TIROSINA

TH

DA

DDC

BEE

DACOMT

DAT

DAR

MAO-B

DOPAC

agonisti DA

COMT

3-O-METIL-DOPA

selegilinarasagilina DOPAMINA

L-DOPA

Effetti collaterali motori della L-DOPA

Fluttuazioni Motorie:

1) acinesia al risveglio2) effetto di fine dose3) Fenomeno On-Off

Discinesie:

Movimenti involontari di tipo distonico coreico atetosico che coinvolgono arti e viso

Complicanze associate alla terapia con L-DOPA

� Fluttuazioni motorie‘wearing-off’ deterioramento risposta di fine dose‘on-off’, deterioramento risposta ‘on’, no risposta ‘on’

� Movimenti involontaridiscinesia da picco dose o bifasica distonia da picco dose

� Complicanze neuropsichiatrichepsicosi, allucinazioni, stato confusionale,depressione

� Complicanze non motoriefunzioni autonomiche

� Progressione degenerazione neuroni dopaminergici

� Stimolazione pulsatile dei recettori dopaminergici

Terapia delle discinesie

Aggiustamento dose di L-DOPAAmantadinaClozapinaDBS

PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI DEI FARMACI ANTIPARKINSONIANI

FARMACO EFFETTI COLLATERALI

L-DOPA Intolleranza gastrica

Ipotensione ortostatica

Discinesie

Sintomi psicotici

Edemi declivi

Sintomi cardiologici

DOPAMINO-AGONISTI Nausea e vomito

Ipotensione ortostatica

Sintomi psicotici

FARMACO EFFETTI COLLATERALI

ANTICOLINERGICI Secchezza delle fauci

Ritenzione urinaria

Sintomi visivi

Stipsi

Tachicardia

Sintomi psicotici

Confusione mentale ed amnesia

DEPRENIL (selegilina) Irrequietezza

Ipotensione e astenia

Intolleranza gastrica

AMANTADINA Intolleranza gastrica

Livedo reticularis

Modelli sperimentali di Morbo di Parkinson

3-PPP Effects on reserpine-induced hypomotility

TreatmentRat locomotor activity(counts/90 min)

N

a) Reserpine + saline

b) Reserpine + 3-PPP

c) Reserpine + apomorphine

62 ± 7NS 3

32 ± 11 4

624 ± 51*** 4

Modello sperimentale di malattia di Parkinson: catalessia indotta da aloperidolo

Valutazione della resistenza muscolare alla flessione ed all’estensione dell’arto e della rigidità muscolare

• Meccamiogramma: registra la resistenza muscolare ad una flessione ed estensione della zampa posteriore

• Elettromiogramma: registra la rigiditàmuscolare

Differenze fra modelli di lesione dei neuroni dopaminergici e la malattia di

Parkinson

•Lesione in tempi veloci

•Remissione parziale dei sintomi

•Modello di attività motoria non cognitiva

O2- OH H2O2

Stress Ossidativo

Effetti dei radicali liberi su lipidi, proteine e sull’

metabolismo degli acidi nucleici

Target Effetti

Lipidi Perossidazione di acidi grassi e colesterolo, alterazione della permeabilità e della fluiditàdelle membrane

Proteine Ossidazione dei gruppi SH, stimolazione delleFosfolipasi, inibizione dell’ ATPase Na/K, dell’adenilil ciclasi, e dell’ATPase al Ca

DNA Rottura della catena, attivazione di poli (ADP-ribosio) polimerasi

Alla presenza di scavengers naturali quali la superossido dismutasi che catalizza la trasformazione del superossido in acqua ossigenata e ossigeno atossico secondo la reazione:

O2-. + O2

-. + 2H+ H2O2 + O2

La catalasi, che catalizza la seguente reazione:

2 H2O2 2 O2 + O2

Demolisce cioè l’acqua ossigenata utilizzandone due molecole, di cui una funge da substrato riducente e l’altra da accettore di elettroni; la perossidasiche catalizza una reazione assai simile alla precedente ove un substrato ridotto fornisce gli equivalenti riducenti per la formazione dell’ H2O

H2O2 + R(OH)2 RO2 + 2 H2O

Tra le perossidasi riveste un ruolo molto importante la glutatione perossidasi, che è in grado di eliminare sia l’acqua ossigenata che numerosi idroperossidi, utilizzando il glutationeridotto (GSH):

2 GSH + H2O2 GS-SG + 2 H2O

ROOH +2GSH ROH +GS-SG + H2O

(ROOH è un idroperossido quale ad es. l’acido linoleico idroperossido, il progesterone idroperossido).

Il glutatione ossidato GS-SG è poi ripristinato a GSH ad opera di un altro enzima, la glutatione reduttasiNAPDH dipendente

GS-SG + NADPH + H+ 2 GSH + NADP+

Modello del Turning

Stepping test

� Il tempo di inizio� Il numero dei passi� La lunghezza media dei passi� Il tempo di percorrenza della rampa

SteppingStepping testtest

0

5

10

15

20

L-DOPA SCH 58261

2° 3° 4°

45 60

ST1535

60 min

**

*

**

6-OHDA

VEICOLO

TESTPRE-LESIONE

sett

Zampa destra(controlaterale alla lesione)

Zampa sinistra(omolaterale alla lesione)

STEPPING TEST: TEMPO D'INIZIO

Tem

po d

i ini

zio

(s)

Adjusting step

� Il numero dei passi, avanti e indietro, delle zampe anteriori destra e sinistra

AdjustingAdjusting stepstep

0

5

10

15

20

L-DOPA SCH 58261

2° sett 3° sett 4° sett45 60

ST1535

60 min

****

*

**

**

6-OHDA

VEICOLO

TESTPRE-LESIONE

sett

ADJUSTING STEPS: AVANTIZampa destra(controlaterale alla lesione)

Zampa sinistra(omolaterale alla lesione)

adju

stin

g st

eps

Test delle vibrisse

Test delle vibrisseTest delle vibrisse

0

20

40

60

80

100

120 L-DOPA SCH 58261 ST 1535

45 60 604° sett

min

**

***

2° sett 3° sett

6-OHDA

VEICOLO

TESTPRE-LESIONE

Zampa sinistra(omolaterale alla lesione)

Zampa destra(controlaterale alla lesione)

sett

Per

cent

uale

di r

ispo

ste

TEST DELLE VIBRISSE

Modello dell’MPTP

MPP+

INIBIZIONE DELLA CATENA RESPIRATORIA MITOCONDRIALE

TRASPORTO e- OSSIDAZIONE NADH

DIMINUZIONE CONCENTRAZIONE DIATP

MORTE CELLULARE

Fattori che influenzano la tossicità da MPTP

•Metabolismo MPTP

•Disponibilità MPP+

•Accumulo dell’MPP+

•Concentrazione nei mitocondri

Confronto fra animali da esperimento trattati con MPTP e pazienti umani affetti da morbo di Parkinson

Contenuto neostriatale di dopamina

Contenuto neostriatale di acido omovanillico

Uptake neostriatale della dopamina

Binding dei ligandi per i trasportatori della dopamina nel neostriato

Attività della tirosina idrossilasineostriatale

Numero di cellule nella pars compactadellla substantia nigra

Recettori dopaminergici neostriatali

Deficit comportamentale

Risposta alla L-DOPA

PAZIENTI PARKINSONIANI MPTP

Ridotto

Ridotto

Ridotto

Ridotto

Ridotto Ridotto

Ridotto

Ridotto

Ridotto

Ridotto

Invariato Invariato

Marcato Marcato

Aumento dell’attività Aumento dell’attività

Ridotto Ridotto

METAMFETAMINA

Tossicità neuroni dopaminergici e serotoninergici(diminuzione attività TH, distruzione terminazioni DA striato, rigonfiamento assoni striatali)

Assenza di alterazioni comportamentali (degenerazione non superiore al 70%)

MECCANISMO DELLA NEUROTOSSICITAMECCANISMO DELLA NEUROTOSSICITA’’

•Liberazione massiva di dopamina

•Trasformazione non enzimatica della dopamina in 6-OHDA (aumento della temperatura corporea?)

•Accumulo nei terminali dopaminergici

•La dopamina è indispensabile per la tossicità della metamfetamina

PARAMETRI CHE INFLUENZANO LA PARAMETRI CHE INFLUENZANO LA NEUROTOSSICITANEUROTOSSICITA’’

•Durata, dose, via di somministrazione del trattamento ed età dei soggetti

•I neuroni striatali sono i più sensibili alla metamfetamina (differenze nell’uptake?)

•Neuroni Ach, GABA, NE non sono danneggiati

NEUROTOSSICITA’ INDOTTA DAL FERRO

RCH2 – NH2 + O2 + H2O RCHO + NH3 + H2O2

MAO-B

H2O2 + Fe2+ HO + OH- + Fe3+ Fenton reaction

H2O2 + O2 HO + OH + O2

Haber-Weiss reaction

Fe3+

Reazione a cascata che coinvolge la monoamino ossidasi (MAO)B portando alla formazione di radicali ossidrili dal perossido d’idrogeno. Queste specie reattive possono avere potenzialmente effetti dannosi nell’ SNC ed essere coinvolte nell’eziologia del Morbo di Parkinson.

H2O

O2 O2- H2O2

MAODA DOPAC

SOD

Fe2+

DA

DA SO4

Quinones

Cysteine

5-S-Cys-DA Neuromelanin

polymerization

OH

Glutathioneperoxidase,GSH,Vit-Ecatalase

Fe2+Fentonreaction

Site-specificOxidative stressProgressive nigrallesion

Fe2+

Fe3+

**

** Transition metal ions

Fe2+, Cu++, Mn2+, Ti3+, Al3+

CORPI DI LEWY

Aggregati di:

Alfa-sinucleina modificata (misfolded)

mantenimento omeostasi sinaptica

Ubiquitina (degradazione proteosomiale)

Modelli Genetici

Topi geneticamente modificati con un alterata espressione delle proteine presenti nei corpi di Lewy o presenti nel sistema ubiquitina-

proteosoma:

α-sinucleina, parkina o ubiquitina

Valutazione della coordinazione e della performance motoria: Test del Rotarod

Valutazione della coordinatione motoriae della bradicinesia: Pole Test

Test della griglia capovolta

Valutazione della forza muscolare e della performance motoria

Beam-walking Test:Valutazione della performance motoria e del coordinamento

È possibile quantificare:•il numero di errori per passo• il numero di passi• il tempo di attraversamento della trave