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Viene scelta una paziente che comunemente potrebbe presentarsi in un ambulatorio medico. Età avanzata, sesso femminile, classica ipertesa in cura con una combinazione di farmaci e una pericolosa storia di alcolismo pregresso (e forse presente) che rende poco affidabile l’assunzione di terapie prolungate. Come spesso accade negli ipertesi, ha lamentato una fibrillazione atriale (FA) negli anni passati risolta con una cardioversione elettrica. L’ecocardiogramma evidenzia una funzione di pompa espressa dalla frazione di eiezione (FE) appena ai limiti inferiori (normalità ≥50%), con rigurgito della valvola mitralica di grado medio ma con evidente e marcato ingrandimento delle dimensioni dell’atrio sinistro (generalmente <40 mm). Va sottolineato che l’ingrandimento dell’atrio sinistro secondario a uno stato ipertensivo spesso predispone fortemente alla comparsa di FA e alla sua persistenza.

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Ricordiamo che l’infarto non STEMI (ST elevation myocardial infarction) equivale a un infarto determinato da una placca che non ostruisce completamente il vaso coronarico (come nel caso dell’infarto STEMI). La paziente fu trattata con angioplastica coronarica e successivo impianto di uno stent non medicato BMS (bare metal stent). Fu suggerito in modo adeguato un trattamento con acido acetilsalicilico (ASA) 100 mg sine die e clopidogrel 75 mg per un mese, come di consuetudine dopo impianto di uno stent BMS.

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Nei pazienti con ischemia coronarica (ricordiamo che la paziente fu trattata per una stenosi dell’arteria circonflessa – CX – con uno stent BMS) è comune il riscontro di eventi aritmici anche maggiori. In questo caso si verifica una tachicardia ventricolare monomorfa sostenuta. La paziente viene dimessa con il consiglio, appropriato, di aggiungere amiodarone 200 mg una volta al dì. L’ecocardiogramma ripetuto di fatto è quasi sovrapponibile al primo eseguito, salvo un’assai modesta riduzione della FE, oggi pari al 43%. Una riduzione della FE tra il 49% e il 40% è definita lieve, dal 39% al 30% media e una FE <30% è definita come severa.

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La paziente lamenta episodi di angina con evidenza, al di fuori della crisi, di elettrocardiogramma normale. È quindi necessario eseguire un test provocativo per svelare il problema, e in questo caso viene eseguita una scintigrafia miocardica a riposo e dopo sforzo (SPECT) che evidenzia un’ischemia in sede inferolaterale (la paziente era stata già trattata sulla CX). Viene perciò eseguita una seconda coronarografia che di fatto evidenzia una recidiva di malattia sulla CX, per cui questa volta viene applicato uno stent medicato (drug eluting stent, DES).

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L’impianto di uno stent DES in una paziente anziana con possibile storia di alcolismo necessita assolutamente di una doppia antiaggregazione (dual antiplatelet therapy, DAPT), per almeno dodici mesi, con ASA 100 mg più clopidogrel 75 mg. Viene necessariamente prescritto anche un gastroprotettore (inibitore di pompa protonica, IPP), per ridurre il rischio di sanguinamento, per almeno 12 mesi.

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Ecco un breve riassunto cronologico degli eventi clinici che si susseguono nel giro di pochi mesi, caratterizzati dalla comparsa di scompenso preceduto da FA veloce che permane nonostante tre cardioversioni. La paziente necessita quindi, oltre alla DAPT, della prescrizione di un inibitore della vitamina K, ossia warfarin. Siamo dunque all’assunzione di 3 farmaci potenzialmente favorenti la diatesi emorragica. La diatesi emorragica si presenta sottoforma di ematuria con rilievo di INR fuori range, sotto forma di epistassi con crisi ipertensiva e INR sempre fuori range e da ultimo, nel gennaio 2011, sottoforma di ematomi ed ecchimosi sempre con range assolutamente fuori scala. Perciò nel gennaio 2011 viene presa una decisione assolutamente necessaria, vista la storia, ossia viene sospeso il warfarin.

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È un momento di discussione sulle varie possibilità terapeutiche passate, presenti e future.

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Il CHADS2 è uno dei punteggi attualmente più impiegati per valutare il rischio prospettico che un paziente in FA abbia di lamentare un ictus. Il punteggio identifica sette categorie di rischio associate a valori compresi tra 0 e 6, cui corrisponde una percentuale annua di rischio di ictus con un intervallo di confidenza (IC) come illustrato sopra.

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Vengono considerate otto condizioni, a ognuna delle quali viene assegnato un valore. Il punteggio finale assegna al paziente una categoria di rischio, come visto prima. Nel nostro caso la paziente è in cura per l’ipertensione arteriosa (1 punto), ha più di 75 anni (2 punti), ha avuto un infarto miocardico (1 punto) ed è di sesso femminile (1 punto). La somma totale in questo caso è pari a 5 punti. 5 punti pongono la paziente nella sesta categoria, che corrisponde a un rischio annuo di ictus del 12,5% con IC compreso tra l’8% e il 17%.

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È evidente che il rischio annuo di ictus in questa paziente fibrillante è molto alto, se non posta in terapia anticoagulante orale (TAO) o se la TAO viene sospesa.

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Momento di riflessione e dibattito.

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È noto da molti anni che l’impianto di uno stent DES obbliga alla doppia antiaggregazione (DAPT) per almeno un anno, dato che l’incidenza di trombosi tardiva intrastent nei pazienti non trattati in tale modo è elevata. Antonio Colombo, in questo noto studio osservazionale prospettico pubblicato nel 2007, ha valutato una coorte ben rappresentata di 3021 pazienti trattati per più lesioni coronariche (5389 impianti). Tutti i pazienti erano stati trattati con impianto di stent DES. Lo scopo dello studio era verificare il numero di trombosi intrastent nei pazienti che sospendevano la DAPT.

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È opportuno sottolineare che è vero che l’incidenza di trombosi intrastent può essereprecoce (nei primi sei mesi e in particolare nei primi 30 giorni), ma non si puòdimenticare che vi sono trombosi intrastent tardive. Notare inoltre che in questa coortel’1,9% dei pazienti (alcuni ben trattati) ebbe comunque una trombosi intrastent.

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Questo lavoro di Antonio Colombo e altri ancora ci hanno insegnato che la trombosi intrastent, sebbene possa essere precoce, può anche manifestarsi tardivamente, anche fino a 12 mesi dall’impianto dello stent DES. Perciò è assolutamente indispensabile comprendere che la sospensione di anche uno dei due farmaci può favorire la trombosi e che perciò è assolutamente da sconsigliare almeno nei primi 12 mesi.

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Questa dispositiva ci evidenzia che 58 pazienti che hanno interrotto la terapia antiaggregante doppia (DAPT) hanno presentato una trombosi intrastent. Di essi 42 nei primi sei mesi e 16 dopo il sesto mese, facendoci ben capire che la trombosi intrastent può essere tardiva, anche se si tratta di un fenomeno meno frequente. In questa slide in particolare vengono considerati i 16 casi di trombosi intrastent tardiva.

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Graficamente in questa slide si osserva come l’incidenza di trombosi intrastent si presenti di prevalenza molto precocemente (anche entro i primi 15 giorni) nei pazienti che interrompono la DAPT, ma anche in quelli che non la interrompono. Peraltro detta complicanza può anche manifestarsi come visto tardivamente.

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Lo studio ACTIVE W ha valutato l’uso di inibitori della vitamina K (TAO) in pazienti fibrillanti rispetto all’uso, negli stessi, di clopidogrel + ASA (va anche detto che veniva valutato l’uso di irbesartan) nella prevenzione di eventi vascolari.

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Dallo studio ACTIVE W emerge chiaramente la superiorità della terapia anticoagulante orale rispetto alla doppia antiaggregazione piastrinica nel numero di eventi ischemici osservato. In modo particolare nello studio in questione furono osservati 165 eventi nel gruppo dei pazienti in TAO con un rischio annuale del 3.93% di evento annuo, mentre vi furono 234 eventi nei pazienti in DAPT con un rischio di 5.6% di eventi per anno. In particolare un sotto gruppo di pazienti nello studio ACTIVE W presentava un elevato rischio di ictus se in DAPT, ossia quelli che prima della randomizzazione erano originariamente posti in TAO.

Le conclusioni dello studio ACTIVE W fanno chiaramente comprendere la pericolosità della sospensione di TAO in una paziente come quella nel nostro caso.

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Nella maggior parte dei casi il focus di origine della FA si trova in una regione prossima a una delle quattro vene polmonari che, come è noto, sboccano nell’atrio sinistro. L’ablazione può essere erogata con crioterapia o radiofrequenza, ma necessita dell’arrivo del catetere ablatore in atrio sinistro. L’ablazione sarà circonferenziale e interesserà una alla volta le quattro vene polmonari. È evidente che giungendo il catetere ablatore dalle cavità destre (atrio) dovrà per forza passare il setto interatriale, o spontaneamente in presenza di forame ovale pervio o attraverso una puntura transettale eseguita durante la procedura. È una tecnica non definitiva (discreto numero di recidive) e relativamente pericolosa (tamponamenti pericardici, trombosi di vena polmonare). Secondo le linee guida ESC del 2010 presenta una raccomandazione IIA (favorevole per utilità o efficacia) ma con evidenza B (dati raccolti da un unico trial randomizzato oppure da ampi studi non randomizzati). Perciò in una paziente come questa non parrebbe la prima scelta.

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Nella scelta dei pazienti da sottoporre ad ablazione, uno dei parametri più considerati sono le dimensioni dell’atrio sinistro. Un’ablazione è consigliabile per un diametro massimo dell’atrio sinistro ≥43 mm. Come abbiamo visto, la nostra paziente presentava un diametro massimo di 55 mm, ossia ampiamente superiore al diametro massimo consigliato. Questo fattore sconsiglierebbe ulteriormente di prendere in considerazione un’ablazione in un caso come questo. Inoltre, pur eseguendo un’ablazione, la TAO va continuata per almeno 12 settimane, con un notevole aumento del rischio emorragico, come visto in questa paziente.

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Sappiamo che la stragrande maggioranza (90%) dei pazienti che presentano un ictus ischemico a genesi cardioembolica (quelli più grossi) ha origine dall’auricola sinistra, che è anatomicamente un’appendice annessa all’atrio sinistro e non visibile con ecocardiogrammi transtoracici e quindi ampiamente sottovalutati in esami standard.

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Assai recentemente la tecnologia ha messo a disposizione del cardiologo i primi due sistemi occlusori dell’auricola sinistra, l’Amplatzer Cardiac Plug e il sistema Watchman LAA. In ambedue i sistemi l’idea principale è quella di occludere l’auricola sinistra (con due device diversi) in modo da impedire che nella stessa si formi un trombo e che esso muovendosi cagioni un ictus cardioembolico.

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Esempio di Amplatzer: come si vede il sistema occlusore metallico a tipo stent viene inserito nell’auricola sinistra attraverso un filo guida; vi è poi una seconda rete posta all’ingresso dell’auricola che sigilla il sistema.

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Il sistema viene inserito attraverso una vena e viene fatto entrare nell’atrio destro attraverso un filo giuda. Il setto interatriale (ove integro) viene bucato con una tecnica ben conosciuta agli elettrofisiologi che debbano eseguire un’ablazione sul versante sinistro del cuore. Qualora invece esista un forame ovale pervio (POF) il filo avanza attraverso di esso. È da notare che circa il 20% della popolazione adulta è portatrice di un POF, magari del tutto asintomatico. Una volta passato il POF il filo guida entra per così dire direttamente nell’auricola sinistra.

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Lo studio prospettico e randomizzato PROTECT AF ha valutato la chiusura percutaneadell’auricola sinistra vs l’uso di warfarin nella prevenzione dell’ictus in pazienti con FA.Tra il 2005 e il 2008 sono stati arruolati 800 pazienti in 59 centri tra America ed Europa,con un rapporto di 2:1 tra quelli destinati all’impianto del sistema occlusore (463) e icontrolli in terapia con warfarin (244). Endpoint dello studio erano ictus di ogni tipo(ischemico o emorragico), TIA con sintomi della durata superiore a 24 ore, mortecardiaca di ogni tipo ed embolizzazione sistemica. L’impianto del sistema occlusore hadimostrato una non inferiorità rispetto alla terapia con warfarin nei riguardi dell’ictus diogni tipo e di ogni forma di mortalità; la complicanza più frequente è stata la pericarditepost-procedurale. Il sistema occlusore si è dimostrato sicuro ed efficace nellaprevenzione dell’ictus nei pazienti con FA non valvolare.

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In questa diapositiva si può apprezzare la differenza strutturale rispetto al sistema Amplatzer Plug. Infatti si tratta di un palloncino metallico con barbe distali, che permettono l’ancoraggio alla parte più profonda dell’auricola, mentre non è prevista la presenza di una porta esterna di fissaggio. Nello studio in questione l’impianto del sistema Watchman ha richiesto l’assunzione di warfarin per 45 giorni dopo l’ancoraggio.

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Questa affermazione è la conclusione finale dello studio PROTECT AF. Si afferma infatti che il sistema occlusore rappresenta una valida alternativa a warfarin nei pazienti non valvolari per la prevenzione dell’ictus. Da notare che in questo caso l’uso di warfarin ha presentato una serie di problemi emorragici che hanno fortemente sconsigliato la prosecuzione della terapia prevista.

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Vi è inoltre un’evidente differenza nell’opportunità di una terapia con warfarin dopo l’impianto di un sistema occlusore. Infatti, come detto, il sistema Watchman richiede una TAO della durata di almeno 45 giorni, non prevedendo una porta di uscita sull’auricola, mentre il sistema Amplatzer Cardiac Plug non necessita, come visto, di terapia con warfarin, dato che il sistema risulta per così dire “sigillato”.

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Di fatto, questa paziente inizialmente in una triplice terapia potenzialmente emorragica (warfarin, ASA e clopidogrel) ha presentato una diatesi emorragica multipla. Una situazione simile è sempre più osservata, per esempio nei Pronto Soccorso. La prima cruciale decisione terapeutica è stata la sospensione di warfarin. La seconda decisione terapeutica è stata l’assoluta necessità di proseguire la doppia antiaggregazione per il tempo previsto (12 mesi). È stato necessario associare contemporaneamente un inibitore di pompa protonica (IPP) per almeno tutto il tempo della DAPT. Secondo le linee guida ESC 2011 vi è una raccomandazione in classe IA se il paziente ha una storia di ulcera peptica ed è da consigliare se presenta multipli fattori di rischio (infezione da H. pylori, età >65 anni o uso contemporaneo di steroidi o anticoagulanti). Date le risultanze dello studio ACTIVE W, si è dovuto procedere a una scelta tra uno dei due sistemi occlusori attualmente disponibili, in base anche all’esperienza dell’operatore incaricato della procedura. In questo caso si è preferito, in accordo con i risultati dello studio PROTECT AF, l’impianto di un sistema occlusore Watchman LAA con warfarin per altri 45 giorni dopo l’impianto.

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Un messaggio che emerge dalla gestione di questo caso abbastanza complicato è che vari specialisti intervengono nella gestione, o meglio nella poligestione, di pazienti con queste caratteristiche e non è quindi infrequente che ad esempio il cardiologo, il gastroenterologo, l’ematologo e il neurologo debbano dire la loro.

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Allorché un paziente è in triplice associazione (warfarin, ASA e clopidogrel) convienesempre associare per il periodo della terapia un IPP per ridurre il più possibile il rischioemorragico (bleeding) che, se presente, viene fortemente magnificato dal pluribloccocoagulativo.

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Il messaggio finale è considerare sempre il punteggio CHADS2 nella stratificazione del rischio di ictus in un paziente con FA. Mai sospendere la DAPT prima del tempo nel caso in cui un paziente come questo sia portatore di uno stent medicato (DES). Considerare in casi complessi e a forte rischio emorragico nuove opzioni terapeutiche, quali un’ablazione o una chiusura occlusiva dell’auricola sinistra.

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