Rivista trimestrale di politica sociosanitaria

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Ricerca e innovazione

Medicina e filosofia

Il percorso attuativo della certificabilità

La nuova caratterizzazione delle cure domiciliari integrate

Presentazione

Come attrezzarsi per la ricerca

Il ruolo dei grandi ospedali

La ricerca in un ospedale universitario

L’importanza della ricerca clinica nell’ospedale multispecialistico

La valutazione della sicurezza delle cure da parte dei cittadini

Ricerca collaborativa tra pubblico e privato per la co-creazione dei nuovi farmaci

Sperimentazione clinica e Comitati etici alla luce del nuovo scenario europeo

La ricerca in medicina

La medicina, l’innovazione, il futuro possibile

Contributi originali

Monografia

754 Ricerca e innovazione N. 207 - 2015

AbstractL’evoluzione scientifica, economica e sociale sta modificando in modo profondo le priorità della ricerca del farmaco, sempre più rivolte ad un elevato numero di malattie senza trattamento adeguato, che interessano popolazioni di pazienti spesso assai limitate. La necessità di accedere alle conoscenza necessarie per i processi di scoperta del farmaco hanno determi-nato un progressivo spostamento da un modello integrato verticale ad un modello collaborativo tra impresa del farmaco, accademia e charities. Per promuovere tale collaborazione sono stati sviluppati programmi quali il Discovery Partnership with Academia, che in Italia è stato adattato per ottimizzare sensibilità e specificità per le scoperte dell’accademia che possano essere tradotte in nuovi farmaci. I primi risultati di tale modello – che per l’Italia rappresenta un’opportunità unica per recu-perare un ruolo primario nella scoperta dei nuovi farmaci – sono alquanto positivi e giustificano la sua estensione allargata alla ricerca e sviluppo del farmaco in Italia.

Giuseppe Recchia, Andrea Rizzi, Daniela Steri, Roberta Bodini, Gianmarco BensoGlaxoSmithKline, Verona

Ricerca collaborativa tra pubblico e privato per la co-creazione dei nuovi farmaci

Nonostante il progresso scientifico degli ultimi decenni abbia fornito una quantità di informazioni senza prece-denti sulle basi molecolari delle malattie e permesso di identificare un numero di bersagli biologici per i nuovi farmaci fino a pochi anni fa impensabile, la grande parte delle malattie oggi conosciute (oltre 10.000, delle quali 7.000 classificate come rare) non dispone ancora di trat-tamento adeguato1.La ricerca e lo sviluppo (R&S) di nuovi farmaci, orientata negli scorsi decenni soprattutto al trattamento di malattie ad ampia diffusione, è oggi prevalentemente indirizzata ad innovare la terapia delle malattie senza o con ina-deguato trattamento. Tali nuovi orientamenti della R&S derivano da una serie di fattori di natura scientifica, eco-nomica e sociale quali:• il progresso scientifico, che attraverso l’approfondi-

mento dei percorsi molecolari coinvolti nella malattia permette di identificare bersagli terapeutici per tali malattie;

• l’evoluzione tecnologica, che ha consentito lo sviluppo delle prime applicazioni di terapia cellulare e genica in fase di immissione nella pratica medica, offrendo nuove opportunità terapeutiche per la cura delle ma-lattie e non più soltanto interventi sintomatici o pato-genetici;

• i crescenti costi sanitari, che a fronte di economie in fase di lento recupero dalla situazione di crisi degli ultimi anni, pongono interrogativi sulla sostenibilità economica dei sistemi sanitari e alimentano il dibattito sulla relazione tra valore terapeutico dei nuovi farmaci ed il loro costo;

• il nuovo ruolo del paziente, che da “passeggero” sta diventando “co-pilota” , assumendo un ruolo diretto e non mediato nelle decisioni di natura sanitari ed inter-venendo in modo sempre più determinante nell’orien-tare le priorità della ricerca.

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produrre la documentazione necessaria per la domanda di immissione in commercio del nuovo farmaco. Attraver-so le diverse fasi della sperimentazione clinica, vengono verificate le proprietà terapeutiche di tollerabilità ed ef-ficacia e viene prodotta la documentazione necessaria all’ottenimento di una autorizzazione alla immissione in commercio del prodotto medicinale.

Nuovi modelli di ricerca collaborativa L’ecosistema della R&S dei farmaci è in una fase di pro-fonda evoluzione e di adattamento ai diversi cambiamenti intervenuti a livello scientifico, sanitario e sociale. Tali cam-biamenti hanno profondamente modificato il rapporto tra accademia (intesa nel senso più ampio del termine ad inte-ressare l’insieme della ricerca no-profit) ed impresa del far-maco, soprattutto per quanto riguarda le fasi della ricerca di nuovi target biologici e la scoperta dei nuovi composti.Tradizionalmente l’accademia ha avuto un ruolo fonda-mentale nella ricerca di base, mentre l’impresa realizza-va la maggior parte delle attività di scoperta e sviluppo, secondo un modello organizzativo verticale, nel quale tutte le attività di scoperta e sviluppo venivano realizzate e /o coordinate dai centri di ricerca farmaceutici. La riduzione della produttività della ricerca, l’aumento dei costi di sviluppo, la progressiva scadenza dei brevetti e la conseguente disponibilità di farmaci a costi mino-ri, l’emersione di nuovi attori quali charities e fondazioni stanno modificando la tradizionale strategia di R&S del farmaco.Negli ultimi anni, partnership e altre forme di collabo-razione di ricerca tra imprese farmaceutiche, governi, accademia, charities e fondazioni sono diventati un ap-proccio sempre più comune per stimolare l’efficienza del-la ricerca, della scoperta e dello sviluppo del farmaco. La partnership permette ai settori pubblico e privato di condividere benefici e taluni rischi e di scambiare risorse a livello intellettuale, finanziario, tecnologiche ed umane in modo concordato. Di particolare significato è l’evolu-zione del ruolo che interessa fondazioni e charities nei confronti della ricerca e sviluppo di farmaci, attraverso il trasferimento di risorse dal finanziamento generico della ricerca di base al finanziamento mirato alla ricerca tra-slazionale ed allo sviluppo di terapie, anche attraverso la assunzione diretta dei diritti sui composti in sviluppo. Al-cune fondazioni, come Telethon in Italia, hanno scelto di adottare questa nuova strategia con l’intento di sviluppare e gestire attivamente un portafoglio di progetti e di agire come co-creatori, direttamente impegnati con organizza-zioni pubbliche ed imprese private.

Ricerca, scoperta e sviluppo del farmacoLa R&S dei nuovi farmaci può essere distinta nelle fasi di ricerca, scoperta e sviluppo, ciascuna delle quali caratte-rizzate da uno specifico obiettivo3.La fase della ricerca oggi consiste essenzialmente nella comprensione delle basi biologiche delle malattie umane ed ha quale obiettivo la identificazione di un bersaglio o target molecolare trattabili per la scoperta di farmaci. Questa fase include studi di tessuti post mortem, del geno-ma umano, modelli sperimentali di malattie umane, cono-scenza dei percorsi chiave coinvolti nella espressione del-la malattia e dell’effetto dei composti sui sistemi biologici. Tali studi e conoscenze sono alla base delle ipotesi per spiegare sia l’eziologia che la patogenesi delle malattie umane. Questi studi permettono poi informare e orientare le strategie per scoprire e sviluppare nuovi farmaci

La fase della scoperta ha quale obiettivo la generazione ed ottimizzazione del “composto guida” (lead compound), da candidare allo sviluppo. La biologia strutturale sta fornen-do un contributo sempre più importante al processo di ge-nerazione del composto guida, attraverso la espressione, purificazione e cristallizzazione delle proteine target. Que-sta attività aiuta a descrivere le caratteristiche molecolari necessarie per il riconoscimento di un ligando, consenten-do lo screening in silico di milioni di composti virtuali. Ciò pertanto facilita l’identificazione di legami con molecole (hits) in grado di modulare la funzione di bersagli moleco-lari. Una volta che questa fase è completa, questi hits sono trasformati in serie di composti ad alto contenuto e poi in drug-like leads. Questi sono poi ulteriormente ottimizzati a composti candidati e sottoposti ad una batteria di test per verificare se essi possano risultare sicuri ed efficaci nei suc-cessivi studi sull’uomo. Si tratta di un processo complesso e iterativo, nel quale è importante la comprensione della relazione tra la struttura tridimensionale di una molecola e la sua attività biologica, come pure la comprensione dei principi farmacocinetici e farmacodinamici. In aggiunta alle small molecole di natura chimica, sono oggi disponibili in terapia diversi farmaci biotecnologici, che comprendono sia proteine ricombinanti che anticor-pi monoclonali . Tra le tecnologie emergenti per i nuovi farmaci, in particolare per il trattamento di malattie ge-netiche, vi sono oggi la terapia cellulare e la terapia ge-nica, insieme comprese nelle ATMP – Advanced Therapy Medicinal Products.

La fase dello sviluppo viene condotta dapprima a livello pre-clinico e successivamente nell’uomo con l’obiettivo di

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re la loro eccellenza scientifica e la loro intuizione sulla scoperta di nuovi farmaci con le risorse e le competenze dell’impresa.Il programma DPAc è gestito da un gruppo di ricercatori con esperienza specifica nel settore della ricerca e della scoperta del farmaco. L’area d’interesse è la Early Drug Discovery ed in particolare le attività di Target Feasibility, Assay Development, Lead Identification e Lead Optimiza-tion per la selezione di un composto candidato.Al fine di proporre in modo efficace un progetto al pro-gramma di ricerca collaborativa a DPAc, è necessario va-lutare la presenza delle seguenti condizioni:a. ipotesi terapeutica è stata sviluppata una ipotesi coerente e sostenibile in

merito al fatto che la modulazione del target determini un effetto atteso di potenziale beneficio terapeutico;

b. definizione del target è stato identificato un target farmacologico ed è stata

entro certi limiti approfondita la farmacologia della in-terazione tra composto e target;

c. stato del progetto ed expertise abilitante è disponibile la descrizione dello stato attuale del pro-

Accanto alle modalità di interazione diretta con la pro-pria organizzazione di R&S, diverse imprese farmaceuti-che hanno sviluppato negli ultimi 5 anni modelli di ricer-ca collaborativa – quali GSK Discovery Partnerships with Academia e Discovery Fast Track Challenge (figura 1), Pfizer Centre for Therapeutic Innovation, MSD Innovation Hub ed altri - sia con enti profit che non-profit per identifi-care nuove opportunità di scoperta dei farmaci4.

Discovery Partnerships with AcademiaTra i diversi modelli collaborativi tra impresa del farmaco ed accademia emersi negli ultimi anni, uno dei primi e maggiormente noti è il DPAC - Discovery Partnerships with Academia, avviato da GSK nel 2010, che ha maturato una significativa esperienza in Italia5.Il programma ha l’obiettivo di integrare – secondo un mo-dello di partnership – le competenze dei ricercatori ac-cademici e della ricerca dell’impresa farmaceutica, con il fine di tradurre la ricerca innovativa delle università in farmaci innovativi per il paziente. Rappresenta pertanto un nuovo approccio che permette ai ricercatori di uni-

Figura 1 – Modello di ricerca collaborativa per la scoperta dei nuovi farmaci

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rimento tecnologico dell’università alle diverse attività della iniziativa;

d. informazione a tutti i ricercatori potenzialmente interes-sati da parte dell’università, attraverso un messaggio che descrive l’iniziativa ed indica le date dell’incontro;

e. incontro del personale di GSK con tutti i ricercatori po-tenzialmente interessati, per illustrare le modalità ope-rative con le quali verranno realizzate la candidatura dei progetti e la loro selezione;

f. candidatura dei progetti da parte dei ricercatori inte-ressati attraverso il Project Insight Template non confi-denziale inviato alla università e successivamente da questa ai ricercatori DPAc;

g. selezione dei progetti da parte dei ricercatori DPAc;h. incontro individuale con i ricercatori dei progetti sele-

zionati da parte dei ricercatori DPAc.I progetti di interesse, che corrispondono ai criteri ed alle condizioni precedentemente descritte, vengono successi-vamente approfonditi con i ricercatori che li hanno pro-posti fino ad arrivare all’eventuale sottoscrizione di un formale accordo contrattuale di partnership con l’ente del ricercatore.

Discovery Fast Track ChallengePoiché il numero di incontri con singole università è di ne-cessità limitato, nel 2013 è stato avviato il Discovery Fast Track Challenge, un programma con il quale i ricercatori in Europa, Canada e Stati Uniti sono invitati a presentare proposte di Early Drug Discovery , fornendo dettagli su bersagli biologici o percorsi molecolari ed il razionale attraverso il quale questa ricerca potrebbe orientare al successivo sviluppo di un farmaco6.La selezione per ciascuna edizione può interessare fino a 10-15 progetti, selezionati sulla base della forza delle ipotesi, dell’originalità, della possibilità di rispondere ad un bisogno medico non soddisfatto.I ricercatori interessati dalle proposte selezionate potran-no in tal modo collaborare con i ricercatori di DPAc e di Molecular Discovery Research per testare le loro ipotesi sui target e/o percorsi molecolari di malattia che hanno candidato, sfruttando la vasta libreria di composti azien-dale. Se attraverso questa attività viene identificato un composto che mostra attività sul target e che possa rap-presentare il punto di partenza per lo sviluppo di un nuo-vo farmaco, al ricercatore ed all’ente interessati potrebbe essere offerta la proposta di un formale progetto DPAc con l’opportunità di lavorare insieme per lo sviluppo di un potenziale farmaco nuovo.

getto, il ricercatore principale possiede esperienze e conoscenze essenziali per approfondire la caratteriz-zazione del target che non sono immediatamente di-sponibili altrove;

d. trattabilità è stato definito un percorso in grado di condurre alla

identificazione di un composto farmacologico, la co-noscenza del target permette di ipotizzare la genera-zione di una molecola ad attività farmacologica;

e. necessità del supporto dell’impresa il ricercatore ha identificato le attività e le risorse da

richiedere all’impresa farmaceutica per consentire la progressione del progetto fino alla sia immissione nel-la pratica medica.

Il modello è basato su un percorso che porta alla selezio-ne del composto candidato e prevede una serie di tappe, ciascuna delle quali rappresenta una milestone per il su-peramento della quale vengono anticipate al ricercatore la collaborazione e le risorse (economiche, conoscenze, tecnologie) necessarie. Il superamento di ciascuna mile-stone è condizione necessaria per il progresso del proget-to. Nel caso in cui l’Azienda terminasse la collaborazio-ne, l’ente accademico riceve i diritti sulla ricerca condotta in collaborazione.La identificazione dei progetti da candidare al program-ma DPAc avviene attraverso 2 attività principali: incontri con i ricercatori delle università e Discovery Fast Track Challenge.

Incontri DPAc con le università ed enti di ricercaGli incontri DPAc con i ricercatori dell’accademia rappre-sentano la modalità primaria attraverso la quale vengono identificati potenziali target e/o composti che possano rappresentare la partenza per un processo di scoperta – fino alla selezione del composto candidato – e sviluppo di un nuovo farmaco.Allo scopo di aumentare la sensibilità e la specificità del processo di identificazione, è stato sviluppato un modello operativo, articolato in una serie di passaggi in grado di consentire al programma DPAc di realizzare nel modo più efficace i propri obiettivi nel contesto italiano. a. incontro con il Rettore per illustrare le caratteristiche

del progetto ed ottenere adesione e pieno supporto alla iniziativa;

b. programmazione con un delegato del Rettore delle at-tività necessarie, che vengono da questi coordinate e realizzate;

c. partecipazione del responsabile dell’Ufficio di trasfe-

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relative a 16 aree di malattia: neoplasie (15 proposte), neurodegenerazione (7 proposte), cardiovascolare (5 proposte), infezioni batteriche (3 proposte), malattie me-taboliche (2 proposte) ipotermia, dermatologia, malattie tropicali, endocrinologia, gastroenterologia, immunolo-gia, infiammazione, degenerazione muscolare, oculisti-ca, malattie rare (1 proposta ciascuno). Un progetto italiano, presentato dall’Università di Milano e relativo a nuovi target batterici, è stato selezionata tra i 15 progetti vincitori in tutto il mondo.

ConclusioniIl rapporto stretto e sinergico tra partner pubblici e privati è condizione oggi fondamentale per garantire la ricerca necessaria per scoprire la nuova generazione di farmaci in grado di fornire risposta ai pazienti interessati dalle migliaia di malattia ancora senza terapia adeguata.Si tratta di malattie che spesso interessano un numero assai limitato di pazienti, per le quali la conoscenza ne-cessaria per i processi di ricerca e di scoperta sono esclu-sivamente presenti in sede accademica, a stretto contatto con i pazienti7.L’Italia ha avuto un ruolo minore nella scoperta di nuovi farmaci nel modello tradizionale verticale basato su centri di scoperta farmaceutica. Al contrario, a causa della pre-senza di importanti università, fondazioni e charities, lo sviluppo del nuovo modello collaborativo di scoperta del farmaco potrebbe offrire nuove opportunità per il nostro Paese. Tale combinazione di idee interne ed esterne può essere in grado di migliorare l’innovazione e fornire nuo-ve opportunità per soddisfare le crescenti esigenze dei pazienti.Se si riuscirà in questo intento, garantendo un regime di ricerca biomedica collaborativa tra mondo accademico, fondazioni, charities ed imprese che possa creare un pun-to di riferimento avanzato nella ricerca internazionale sul-le terapie avanzate, l’Italia potrebbe acquisire un ruolo nuovo nel processo di rinnovamento globale nel processo di scoperta e sviluppo di farmaci, recentemente avviato dalla nuova legislazione approvata negli USA8. A van-taggio della salute dei pazienti e dello sviluppo del Paese.

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Risultati preliminariIl programma di ricerca collaborativa GSK descritto in figura 1 è stato avviato in Italia nel 2010 e condotto at-traverso una serie di progetti e collaborazioni che hanno interessato sia accademia che charities.Nel 2010, GSK ha istituito un’alleanza strategica per la ricerca e lo sviluppo di nuovi trattamenti per le malattie genetiche rare, attraverso terapia genica basata su cellu-le staminali ematopoietiche prelevate dal midollo osseo del paziente (ex vivo) frutto della ricerca condotta pres-so l’Istituto San Raffaele Telethon per la terapia genica (HSR-TIGET), una joint venture tra la Fondazione Telethon e Fondazione San Raffaele istituito dal 1995.In base ai termini dell’accordo, GSK ha acquisito una licenza esclusiva per lo sviluppo e commercializzare una terapia genica sperimentale per l’ADA-SCID, una pato-logia ultra-rara che appartiene al gruppo delle immuno-deficienze severe combinate. Nel maggio 2015 è stata presentata all’agenzia europea per i medicinali (EMA) la richiesta di autorizzazione all’immissione in commercio, prima in assoluto per una terapia genica basata su cellule staminali ematopoietiche. Sono inoltre in fase di co-svi-luppo clinico con Fondazione Telethon e Fondazione San Raffaele due ulteriori applicazioni di terapia genica ex vivo con cellule staminali, che utilizza una nuova tecno-logia di trasferimento genico, indicate per il trattamento della leucodistrofia metacromatica e per la sindrome di Wiskott-Aldrich. Altre patologie interessate dall’accordo includono beta-talassemia (per la quale è già stato avvia-to lo sviluppo clinico), mucopolisaccaroidosi tipo I, leuco-distrofia globoide e malattia granulomatosa cronica.L’Italia partecipa dal 2013 al programma DPAc ed ha maturato nel periodo 2014 e 2015 la maggior parte del-la propria esperienza. Dal 2015 applicato lo specifico modello sviluppato per l’Italia e descritto in precedenza.Nel 2015 sono stati tenuti in Italia 6 incontri DPAc, nel corso di 3 specifiche campagne, che hanno interessato le Università di Siena, Roma Tor Vergata, Roma La Sapien-za, Verona, Padova. In questi incontri sono stati comples-sivamente raccolte 74 proposte attraverso Project Insight Template, delle quali 36 sono state selezionate per gli incontri individuali con i ricercatori.Un programma formale è stato sottoscritto per un progetto di scoperta di nuovi antibiotici presso l’Università di Mi-lano nel 2014.L’Italia ha partecipato alle edizioni 2014 e 2015 del Di-scovery Fast Track Challenge. Nella edizione 2014, sono stati 42 i ricercatori affiliati a 19 università italiane che attraverso il sito web dedicato hanno presentato proposte

759N. 207 - 2015 Ricerca e innovazione

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