Endocrine Disrupting Chemicals(Sostanze con Attività Endocrine;

Interferenti –”distruttori”- Endocrini)

Alberto Mantovani, Dipartimento di Sanità Alimentare ed AnimaleIstituto Superiore di Sanitàhttp://progetti.iss.it/inte/

Interferenti Endocrini (IE)

un eterogeneo gruppo di sostanze caratterizzate dalpotenziale di interferire con il funzionamento del sistema endocrino attraverso svariati meccanismi e bersagli (recettoriali, metabolici, ecc.)

l’omeostasi degli steroidi e della tiroide sono i principali bersagli degli effetti degli IE;La salute riproduttiva e l’infanzia sono le fasibiologiche più suscettibili

UN ELENCO NON ESAUSTIVO

Contaminanti clorurati persistenti (POPs):(http://www.chem.unep.ch/pops/)

Aspetto critico: bioaccumuloPoliclorobifenili (PCB)Effetti complessi sulla omeostasi degli steroidi e della tiroideDiossine e PCB “diossina: simili”:Agonisti del recettore arilico: modulazione endocrina ed immunitariaDDT e derivati: agonisti estrogeni – ER alfa e/o antagonisti androgeni

Pesticidi, biocidi, antiparassitari:Aspetto critico: elevata attivitàInsetticidi clorurati (es. Lindano)Omeostasi degli steroidi (estrogeni e/o antiandrogeni)Triazoli, Imidazoli (fungicidi)Inibitori della sintesi degli steroidiVinclozolin, Procimidone (fungicidi) Linuron (erbicida) AntiandrogeniTriazine (erbicidi) asse neuroendocrino-ipofisarioEtilene tiourea (maneb, mancozeb..), benzimidazoliTireostatici

Sostanze industriali & “prodotti di consumo”:Aspetto critico: elevata diffusione

Nonil-fenoli e ottil-fenoli (sottoprodotti di detergenti)Agonisti estrogeni – ER alfaBisfenolo A (odontoiatria, plastiche..) Agonista estrogeno - ER alfaFtalati (PVC, deodoranti, colle: es., dietilesil-)Soprattutto antiandrogeni (sintesi degli steroidi)Polibromo difenileteri (ritardanti di fiamma)Tireostatici (soprattutto)Organostannici (conservanti)Inibitori dell’aromatasi

Ed inoltre:- Metalli: Cadmio (agonista estrogeno –ER alfa);

Arsenico (diabetogeno)-Anabolizzanti zootecnici (vietati nella UE)- Zearalenone (agonista estrogeno –ER alfa); - fitoestrogeni (isoflavoni, lignani, ecc.)presenti soprattutto in alcuni alimenti, come la soia, soprattutto agonisti del recettore estrogeno β(Xenoestrogeni: tendenzialmente ER alfa)

Forti dosi in integratori o latti artificiali a base di soiaMangimi – Residui ??

Perche’ ci preoccupano ?

HAZARD IDENTIFICATION: quali effetti ?

I dati (soprattutto sperimentali) indicano il rischio di effetti ritardati sullo sviluppo(esposizione prenatale o perinatale con effetti osservabili alla pubertà o nell’età adulta)

- insufficienza degli approcci tossicologici (ed epidemiologici) disponibili per una valutazione adeguata.

ESEMPI (nostri studi sperimentali)

Esposizione prenatale ai pesticidi

Lindano: composto persistente con effetti endocrinicomplessi

Parametro critico: qualità ed integrità dei gameti maschilialla maturità sessuale

Tiofanato metile: fungicida “poco tossico” ma metabolizzatoa benzimidazoli

allo svezzamento alterazioni “sottili” a carico di tiroide e corticosurreni (significato funzionale a lungo termine ?)

In assenza di effetti su crescita e sviluppoMaranghi et al. e Traina et al. (2003) Reprod Toxicol

17:617-23 e 25-35

ESEMPI DA STUDI SPERIMENTALI

Ridotta differenziazione dei dotti terminali della ghiandola mammaria

in ratti femmine esposte in utero a PCB 126 (PCB “diossina-simile”) o TCDD (la “diossina

di Seveso”)alla maturità sessuale(alterazione potenzialmente correlabile anche

ad un’aumentata suscettibilità a tumori)Lewis et al. (2001) Toxicol Sci. 62: 46-53;

Muto et al. (2002) Toxicology. 177: 197-205.

Correlazioni Esposizione: Patologie

Disgenesi testicolare: infertilità maschile + aumentato rischio di ipospadia e criptorchidismo + aumentato rischio di seminomi(esposizione precoce ad estrogeni/antiandrogeni)Motivata da dati sperimentali e trend geografici, ma..?(Sharpe RM Int J Androl. 2003 Feb;26 :2-15)

Correlazioni Esposizione: Patologie

Riduzione della qualità del seme maschile(POP, ftalati, metalli..)

Endometriosi (Diossine, PCB “diossina simili”, ftalati)Abortività precoce, anche per esposizione maschile (IE

clorurati, pesticidi, metalli) Infanzia: ritardi dello sviluppo neurologico, crescita,

tiroide (PCB, Diossine)Telarca, Ginecomastia, Pubertà precoce (ftalati,

anabolizzanti zootecnici)Diabete (arsenico, PCB, diossine)

Nuovi Bersagli, nuovi effetti

- PR: bersaglio per molti POPs più sensibile di ER alfa (Villa et al., Toxicol Appl Pharmacol. 2004 201:137-48)

- GR: bersaglio per As (diabetogeno) (Bodwellet al., Chem Res Toxicol. 2004 17:1064-76.

- Pregnano-X-R: bersaglio per ftalati (Hurst & Waxman, Toxicol Appl Pharmacol. 2004 199:266-74.

Nuovi Bersagli, nuovi effetti

Maggiore attenzione per:- gli effetti sui surreni (ad es., il fungicida

Tiofanato metile: Maranghi et al., ReprodToxicol. 2003 17:617-23)

- la modulazione immunitaria (ad es., per il bisfenolo A: Sawai et al., Environ HealthPerspect. 2003 111:1883-7)

- Il diabete (ad es., per diossine e PCB diossina-simili: Fierens et al., Biomarkers. 2003 8:529-34)

VALUTAZIONE DELL’ESPOSIZIONE

IE persistenti, liposolubili e bioaccumulano: i POPsDDT e suoi metaboliti, Diossine, PCB, Insetticidi clorurati..

- Esposizione multipla attraverso le catene alimentari, il latte materno, accumulo nell’organismo..

Ritardanti di fiamma bromurati: IE relativamente deboli (tiroide, PXR), ma altamente diffusi e si comportano come POPs(Siddiqi et al., 2003)

VALUTAZIONE DELL’ESPOSIZIONE

Sostanze che persistono nei sedimenti [molluschi, organismi bentonici]

Organostannici: Biocidi, immunotossici/inibitori aromatasiMonitoraggio biologico: Imposex nei gasteropodi(Sicilia: Chiavarini et al., 2003)Valutati dall’EFSA nel 2004 (http://www.efsa.eu.int)- Alchilfenoliprodotti di degradazione di detergenti, agonistiestrogenici, presenza nei prodotti ittici dell’Adriatico(Ferrara et al., 2005)Monitoraggio biologico: Aumento della vitellogenina nei teleostei

(Spagna: Lavado et al., 2004)

PCB negli alimenti di origine animale - AMBIENTE

Aree con improprio smaltimento dei rifiutiindustriali (Caffaro – BS): suolo/foraggi/latte

(Donato et al. 2006 Chemosphere)

Uso di fanghi di depurazione per concimareBovini/ovini al pascolo: vita

prolungata/accumulo; ingestione di suolo (oltre 100 kg/anno un bovino !)

Contaminazione alimenti di origine animale- MANGIMI

Contaminazione di materie grasse per mangimi (polli Belgio)

Acquacoltura (salmonidi, spigola): oli di pesce/mangime/bioaccumulo

CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO

Chi è più esposto ?IE sono ETEROGENEI = usi e vie di esposizione multiple con possibile esposizione combinata a IE diversi attraverso l’ambiente e gli alimenti

- effetti additivi o sinergici (stessi bersagli e/o meccanismi di azione) ??

- come valutarli ?UNICO esempio sinora: valutazione additiva della

contaminazione di diossine+PCB diossina-simili(in base alla comune affinità con il recettore Arilico, AhR)

SUSCETTIBILITA’ GENETICA ?

- Polimorfismi degli enzimi della sintesi degli steroidi (es., aromatasi e osteoporosi, Masi etal., J Clin Endocr. Metab., 2002)

Con gli IE ?- Cancro mammario e livelli di PCB: incidenza

rischio di ricorrenza, associazione con suscettibilità genetica (polimorfismo CYPA1, produzione di metaboliti PCB-OH ?)

LA SUSCETTIBILITA’ DELL’INFANZIA

Vulnerabilità generale:maggiore consumo di alimenti/acqua, ritmo respiratorio, contatto col suolo, immaturità dei sistemi metabolici, minore cognizione dei rischi

Suscettibilità specificaMaturazione di organi e sistemi:nervoso, immunitario, endocrino, riproduttivo(Pryor et al., 2000, Environ. Health Perspect. 108, 491-503)

ALIMENTAZIONE E STILI DI VITA

Un argomento complesso, ancora da chiarire..- Es. fitoestrogeni nella dieta ? (protettivi ??)(Han et al. 2002 Biosci Biotechnol Biochem 66:1479-87)- Fumo: fonte di cadmio e diossine, aumenta stress ossidativo..

- Carenza subclinica di iodio (ancora frequente in animali e essere umani) e IE con effetti sulla tiroide ??

Il Rapporto Rischio-BeneficioPCB e allattamento al seno

Escrezione maggiore nelle primipare,con l’età, con brevi allattamenti precedenti, con

consumo di pesce

Allattamento: prima fase dell’accumulo corporeo, MAprotettivo nei confronti di effetti

neurocomportamentali (Boersma et al., 2000)(altri effetti ??)

Scoraggiarlo solo in specifiche situazione di alta contaminazione !

ESEMPIO: EFSA 2005(http://www.iss.it/binary/saan/cont/contam.1126615304.pdf)Consumo di pesce, sia allevato sia pescato: possibili rischi (PCB, Diossine e Metilmercurio) e benefici nutrizionali.Un documento complesso: - Necessità di piani di gestione del rischio per aree

specifiche (Baltico)- Continuare a monitorare il problema- Non rinunciare ad abitudini alimentari (ed ai

benefici nutrizionali associati)- Ricerca di ingredienti “più puliti” per i mangimi

in acquacoltura

LE PRIORITA’ PER LA RICERCA

Interazioni studi sperimentali/clinici per sviluppare biomarcatori di esposizione, effetto e suscettibilitàEffetti di miscele, compreso lo sviluppo disensori per evidenziare attività biologiche in matrici biologiche ed ambientaliStudi di coorte “madre-bambino” con follow-up a lungo termine utilizzando indicatori di esposizione e di effettoInterazioni fra stili di vita e contaminanti

LE PRIORITA’PER L’INTERVENTO

Integrare le filiere di dati su fattori di rischioambientali (es. residui negli alimenti) e quellesu patologie potenzialmente correlate (es. ipospadia/criptorchidismo; seminoma; cancromammario)Armonizzare la qualità dei dati ed i metodi per ottenerli, raccoglierli ed analizzarliFavorire l’interazione fra programmi dimonitoraggio e progetti di ricerca, potenziandole basi di conoscenze per la prevenzione